Deze review presenteert fibrose als de gevalideerde basis voor het risico op hepatocellulair carcinoom gerelateerd aan metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD) en evalueert op bewijskracht gegradeerde metabole, microbiële en immuunmodulatoren voor stratificatie, vroege detectie en preventie.
Reviewartikel
Hepatocellulair carcinoom bij metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte voorbij fibrose: metabole, microbiële en immuunbepalende factoren
* These authors contributed equally
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD) is een steeds belangrijker wordende oorzaak van hepatocellulair carcinoom (HCC). Fibrose en cirrose blijven de best gevalideerde voorspellers van HCC, maar een aanzienlijk minderheid van de MASLD-gerelateerde tumoren wordt gediagnosticeerd zonder cirrose. Deze narratieve review evalueert wat 'voorbij fibrose' moet betekenen voor risicobeoordeling, in plaats van fibrose als overbodig te beschouwen. We scheiden eerst het aandeel HCC-gevallen dat niet-cirrotisch is van de veel lagere absolute incidentie van HCC in de niet-cirrotische MASLD-populatie. Vervolgens synthetiseren we bewijzen uit menselijke, dierlijke en in vitro studies voor lipotoxische en oxidatieve schade, insuline- en insulinelike groeifactor-signalering, darm-levercommunicatie en immuunremodellering. We maken onderscheid tussen plausibele mechanistische drijvers en klinische risicomodificatoren, biomarkers voor toekomstig risico, tests voor vroege detectie en ziekte-modificerende interventies. Huidig bewijs ondersteunt een op fibrose gerichte, gelaagde risicostratificatie met behulp van klinische factoren en niet-invasieve fibrosemetingen, terwijl genetische, proteomische, microbiële en immuunmarkers nog experimenteel zijn. Resmetirom en semaglutide verbeteren de MASH-histologie bij geselecteerde niet-cirrotische patiënten met F2–F3 fibrose; bewijs voor directe HCC-preventie door metabole geneesmiddelen of bariatrische chirurgie blijft observationeel of ontbreekt. Routineuze surveillance is niet gerechtvaardigd voor MASLD zonder gevorderde fibrose, maar geïndividualiseerde evaluatie bij F3-ziekte en prospectieve validatie van multivariabele risicomodellen zijn prioriteiten.
Inleiding
Metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD), voorheen geclassificeerd onder niet-alcoholische vette leverziekte, wordt gedefinieerd door hepatische steatose in aanwezigheid van cardiometabool risico en is toegenomen samen met obesitas en type 2 diabetes1,2. Het spectrum van de ziekte omvat steatose, metabole dysfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH), fibrose, cirrose en hepatocellulair carcinoom (HCC). Fibrose blijft de sterkste histologische voorspeller van levergerelateerde uitkomsten en de meest praktische basis voor de risicobeoordeling van HCC3.
Twee verschillende epidemiologische grootheden worden vaak met elkaar verward. Een aanzienlijke minderheid van de MASLD-gerelateerde HCC-gevallen ontstaat zonder cirrose, maar de absolute jaarlijkse incidentie van HCC onder alle personen met niet-cirrotische MASLD is laag. In een Zweedse biopsiecohort steeg de HCC-incidentie van 0,8 per 1.0 persoonsjaren bij eenvoudige steatose naar 1,2 bij niet-fibrotische steatohepatitis, 2,3 bij niet-cirrotische fibrose en 6,2 bij cirrose4. In een groot cohort van veteranen in de Verenigde Staten verhoogde cirrose de HCC-incidentie tot 10,6 per 1.0 persoonsjaren, vergeleken met een veel lager cijfer op populatieniveau voor MASLD in het algemeen5.
Dit onderscheid is klinisch van belang. De huidige richtlijnen ondersteunen geen routinematige HCC-surveillance voor alle patiënten met niet-cirrotische MASLD. De American Association for the Study of Liver Diseases raadt routinematige surveillance bij niet-cirrotische MASLD af, terwijl Europese richtlijnen geen surveillance aanbevelen bij stadium F3 of lager en een individuele overweging toestaan bij F3-ziekte2,6. Mechanistische plausibiliteit zou daarom moeten motiveren tot een betere risicostratificatie en prospectieve validatie, in plaats van een niet-onderbouwde uitbreiding van de surveillance naar de zeer grote MASLD-populatie met een lage incidentie.
Verschillende vormen van letsel kunnen het risico binnen een bepaald stadium van fibrose beïnvloeden. Overmaat aan lipiden, oxidatieve schade, insulineresistentie, hyperglykemie, signalen afkomstig uit de darmen en immuundysfunctie kunnen DNA-beschadiging, proliferatieve signalering en een verminderde tumorsurveillance bevorderen7,8. Het bewijs hiervoor is heterogeen: fibrose en metabole comorbiditeiten worden ondersteund door longitudinale humane studies, terwijl veel moleculaire routes gebaseerd zijn op cross-sectionele humane weefselanalyses, diermodellen of in vitro systemen. Daarom identificeren we het bewijsniveau voor elke voorgestelde route en vermijden we het om associaties te behandelen als bewijs voor causaliteit.
Deze review voegt een bewijskrachtig kader toe aan recente beschrijvende verslagen. Het behandelt fibrose als de gevalideerde integratieve marker van cumulatieve schade, en organiseert vervolgens aanvullende informatie in vier categorieën: plausibele causale drijvers, klinische risicomodificatoren, biomarkers voor toekomstig risico versus vroege tumordetectie, en actievere ziekte-modificerende of preventieve doelen.
Review en perspectief
Fibrose is centraal, maar niet voldoende
Fibrose omvat chronische hepatocytenbeschadiging, ontsteking, activatie van stellaire cellen, vasculaire remodellering en herstelpogingen. Gevorderde fibrose en cirrose veroorzaken hypoxie, abnormale stijfheid, inflammatoire signalering en herhaaldelijk celverlies en regeneratie; zij blijven daarom de duidelijkste klinische toestanden voor HCC-surveillance2,6. 'Voorbij fibrose' in deze review betekent niet 'zonder fibrose'. Het betekent het toevoegen van door bewijs ondersteunde modifiers aan het fibrosestadium.
Niet-cirrotisch MASLD-HCC laat zien dat maligne transformatie niet onvermijdelijk cirrose vereist. De proporties per casus mogen echter niet worden geïnterpreteerd als de opbrengst van screening. Systematische reviews rapporteren dat niet-cirrotische aandoeningen een aanzienlijk aandeel vormen van de MASLD-gerelateerde HCC-gevallen, terwijl de incidentie bij niet-geselecteerde patiënten met niet-cirrotische MASLD over het algemeen onder de geaccepteerde kosteneffectiviteitsdrempels voor surveillance blijft3,9,10.
Fibrose is daarom een sterke risico-versterker, maar geen volledig causaal model. Metabole stress kan DNA beschadigen, insulineresistentie kan groeisignalering in stand houden, dysbiose kan leiden tot extra inflammatoire input via de poortader en vetrijk weefsel kan de immuunbewaking verzwakken. Deze processen kunnen overlappen met vroege fibrogenese, maar hun incrementele klinische waarde moet worden aangetoond nadat er is gecorrigeerd voor fibrose en vastgestelde demografische risico's.
Epidemiologische schaal en de surveillancemarge
Gepubliceerde schattingen variëren afhankelijk van de noemer, de vaststelling van gevallen, de verwijzingssetting en de geografie. Meta-analytische schattingen wijzen erop dat ongeveer een kwart tot een derde van de MASLD-gerelateerde HCC-gevallen mogelijk geen cirrose vertoont, waarbij sommige cohorten hogere fracties rapporteren3,9. Deze proportie beschrijft de samenstelling van HCC-gevallen; het beschrijft niet de kans dat een individu met niet-cirrotische MASLD HCC zal ontwikkelen.
De beste op histologie gebaseerde gegevens tonen een monoton gradiënt over simpele steatose, niet-fibrotische MASH, niet-cirrotische fibrose en cirrose, maar robuuste gepoolde incidentieschattingen voor elk afzonderlijk F0-, F1-, F2- en F3-stadium zijn nog niet beschikbaar4. Hedendaagse cohorten tonen ook aan dat longitudinaal verhoogde Fibrosis-4-index (FIB-4) waarden groepen met een hoger risico zonder cirrose identificeren, hoewel de absolute percentages laag blijven1. Daarom rapporteren wij de beschikbare strata in plaats van niet-onderbouwde stadiumspecifieke percentages af te leiden.
Hogere leeftijd, mannelijk geslacht, diabetes type 2, obesitas en aanhoudende biochemische schade verhogen het risico op HCC, en diabetes kan de met fibrose geassocieerde gradiënt versterken4,5. Familiale aggregatie en genetische predispositie zorgen voor verdere heterogeniteit12. Deze modulatoren zijn klinisch relevant, maar hun absolute bijdrage is afhankelijk van de baseline-fibrose, afkomst, geografie, concurrerende mortaliteit en de vaststelling van MASLD.
Richtlijnen verschillen bijgevolg in de details en niet in de basis. Cirrose rechtvaardigt halfjaarlijkse surveillance, de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) adviseert tegen routinematige surveillance bij niet-cirrotische MASLD, de European Association for the Study of the Liver (EASL) staat individuele overweging toe bij F3, en een eerdere expertbeoordeling van de American Gastroenterological Association stond overweging toe wanneer twee niet-invasieve tests concordant wijzen op gevorderde fibrose2,6,13. Deze standpunten ondersteunen een evaluatie per geval bij gevorderde fibrose, en geen algemene screening van F0–F2 ziekte.
Hiërarchie van bewijs en organiserend kader
We gebruiken ‘menselijke longitudinale’ voor bewijs dat voorafgaat aan de ontwikkeling van HCC, ‘menselijke cross-sectionele’ voor bloed of weefsel dat wordt gemeten bij of na de diagnose, ‘dierlijk’ voor in vivo mechanistische modellen en ‘in vitro’ voor geïsoleerde cellen of organoïden. Een menselijke associatie is niet automatisch causaal, en een experimenteel causaal pad is niet automatisch een klinisch bruikbare biomarker of een drugtarget.
Het kader maakt onderscheid tussen vier vragen. Ten eerste: drijft een signaalroute plausibel de carcinogenese aan? Ten tweede: modificeert het toekomstige risico verder dan fibrose en routinematige klinische variabelen? Ten derde: voorspelt een test toekomstig HCC of detecteert het een reeds aanwezige vroege tumor? Ten vierde: verbetert een interventie de MASH-histologie, vermindert het de waargenomen HCC-incidentie, of voorkomt het direct HCC in een gerandomiseerd onderzoek? Door deze vragen gescheiden te houden, wordt de overinterpretatie die de eerdere versie beïnvloedde, verminderd. Een bewijsgegradeerd kader waarin deze mechanistische signaalroutes, risicomaatstaven en klinische toepassingen zijn geïntegreerd, is samengevat in Figuur 1.
Lipidenoverschot en metabole beschadiging
ER-stress na hepatocytschade
Wanneer de nutriëntentoevoer hoog blijft, hopen hepatocyten vrije vetzuren, cholesterol, ceramiden, diacylglycerolen en lipidperoxidatieproducten op. Verzadigde vetzuren en reactieve lipidensoorten activeren de PERK-, IRE1- en ATF6-componenten van de unfolded protein response. Aanhoudende signalering verstoort de proteostase, de calciumhuishouding en de mitochondriële functie en kan ontsteking, apoptose of stress-tolerante overlevingsprogramma's bevorderen. Deze route wordt hoofdzakelijk ondersteund door cel- en diermodellen; direct longitudinaal bewijs dat ER-stressmarkers koppelt aan menselijke MASLD-HCC is beperkt7,14.
ER-stress kan inflammatoire transcriptie activeren, de oxidatieve druk verhogen en cycli van hepatocytenverlies en -vervanging intensiveren. In een lever die rijk is aan cytokinen, lipidemediatoren en insuline-gerelateerde groeisignalen, kan herhaalde regeneratie selectiemogelijkheden bieden voor veranderde klonen. Humane studies tonen grotendeels compatibele weefselsignaturen aan, maar bieden geen causaal temporeel bewijs.
Oxidatieve DNA-schade en genoominstabiliteit
Mitochondriale vetzuuroxidatie is aanvankelijk adaptief, maar een aanhoudend substraatoverschot kan de elektronlekkage en de productie van reactieve zuurstofcomponenten verhogen. Samen met lipidperoxidatieproducten beschadigt oxidatieve stress het DNA, eiwitten en membranen, en kan het mutagenese en genomische instabiliteit bevorderen. Experimentele modellen ondersteunen deze keten; menselijke gegevens zijn primair associatief en kunnen de ernst van de ziekte weerspiegelen in plaats van een onafhankelijke oorzaak14,15.
Beschadigde hepatocyten laten ook danger-associated molecular patterns vrij die Kupffer-cellen en stellaire cellen activeren en immuunpopulaties rekruteren. De resulterende lus voegt cytokinen en oxidatieve stress toe, terwijl het compensatoire proliferatie stimuleert. Dit biedt een biologisch plausibele route naar carcinogenese vóór cirrose, maar het stelt niet vast of het fibrose-onafhankelijke menselijke risico groot genoeg is om surveillance te rechtvaardigen.
Inflammasomen en chronische laaggradige ontsteking
Lipotoxische schade, mitochondriale schade en producten afkomstig uit de darm activeren aangeboren immuunroutes, waaronder de signaleringsroute van het NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3 (NLRP3) inflammasoom. Caspase-1 activatie en de afgifte van interleukine-1β kunnen hepatocytschade, inflammatoire rekrutering en weefselremodellering versterken. Deze downstream-gebeurtenissen worden sterk ondersteund door experimenteel bewijs, terwijl studies naar MASLD-HCC bij mensen grotendeels cross-sectioneel zijn16,17.
Vroege ontsteking kan beschadigde cellen verwijderen, maar aanhoudende ontsteking verrijkt de lever met cytokines, chemokines, reactieve zuurstofverbindingen, groeifactoren en signalen voor matrixremodellering. Onder deze omstandigheden kunnen klonen die oxidatieve stress tolereren en apoptose resistent zijn, een selectief voordeel verkrijgen.
Lipotoxische signalering met hepatische stellaire cellen
Lipotoxische hepatocyten communiceren met hepatische stellaire cellen via oplosbare mediatoren, extracellulaire vesikels, lipidemetabolieten en gevaarsignalen. Stellaire cellen zetten extracellulaire matrix af, waardoor de stijfheid, de sinusvormige architectuur en de zuurstof- en nutriëntgradiënten veranderen. Deze route verbindt metabole schade direct met fibrose en verklaart waarom fibrose een integratieve marker blijft voor cumulatieve carcinogene stress8.
Deze uitwisseling begint voordat er geavanceerde fibrose zichtbaar is. Vroege remodeling van de matrix kan mogelijk al beïnvloeden waar beschadigde hepatocyten overleven, waardoor fibrogenese en niet-fibrotische metabole beschadiging overlappende processen zijn in plaats van elkaar wederzijds uitsluitend.
Insulineresistentie en groeistimulatie
Hyperinsulinemie met IGF-signalering
Insulineresistentie en diabetes type 2 zijn consistente menselijke risicomodificatoren voor MASLD-HCC18. Compensatoire hyperinsulinemie kan de bioactiviteit van de insulin-like growth factor (IGF) verhogen en insulinereceptoren of IGF-receptoren activeren, waardoor phosphoinositide 3-kinase–proteïnekinase B (PI3K-AKT) en Rat sarcoma-extracellular signal-regulated kinase (RAS-ERK) programma's worden geactiveerd die overleving, proliferatie, angiogenese en resistentie tegen apoptose ondersteunen. De epidemiologische associatie is vastgesteld bij mensen; de specifieke causale keten stroomafwaarts is grotendeels gebaseerd op tumorweefsel en experimentele modellen19.
hepatische insulineresistentie is selectief: insuline kan er niet in slagen om de gluconeogenese te onderdrukken, terwijl lipogene en mitogene responsen aanhouden. De lever kan daardoor gelijktijdig worden blootgesteld aan zowel vetophoping als groeisignalen. Hyperinsulinemie moet worden beschouwd als zowel een marker van systemische metabole dysfunctie als een plausibele oncogene input, en niet als een gevalideerde stand-alone HCC-biomarker.
Input van IRS-1, PI3K, AKT en mTOR
Abnormale fosforylering van insulinerceptor-substraten kan de metabole insulinewerking verzwakken, terwijl mitogene signalering via PI3K, AKT en ERK behouden blijft. Deze signaalpaden reguleren glucosebenutting, lipidsynthese, overleving en proliferatie20,21. Menselijke tumoren vertonen gewoonlijk activering van deze paden, maar bewijs dat deze activering onafhankelijk HCC voorspelt bij niet-cirrotische MASLD blijft beperkt.
mTOR integreert input van groeifactoren, de aminozuuraanvoer en de cellulaire energietoestand. Overmatige mTORC1-activiteit verhoogt de eiwitsynthese, lipogenese en celoverleving. In lysosomen gelokaliseerde IRTKS-condensaten zijn experimenteel gekoppeld aan mTORC1-activatie, MASLD en HCC, waardoor nutriëntsensing binnen deze route wordt geplaatst; de therapeutische inzetbaarheid bevindt zich nog in de preklinische fase2.
AKR1B1 in glucose-gerelateerde metabole herstructurering
Hoge glucosewaarden, overmaat aan lipiden en insulineresistentie bevorderen glycolytische en lipogene programma's die groei en redoxbalans in stand houden. AKR1B1 is via analyses van menselijk materiaal, cellsystemen en muismodellen in verband gebracht met hyperglykemie-geïnduceerde metabole herprogrammering bij MASLD-geassocieerd HCC23. Dit bewijs op meerdere niveaus maakt AKR1B1 een plausibel doelwit, maar er zijn geen klinische gegevens over chemopreventie beschikbaar.
Deze route is klinisch relevant omdat diabetes type 2 het risico op HCC verhoogt, maar het enzym mag niet worden beschouwd als een gevalideerde voorspeller. Vertaling naar de kliniek vereist farmacologische specificiteit, veiligheidsgegevens en prospectief bewijs dat remming van de route de incidentie van kanker verandert.
AGE-RAGE-signalering bij diabetische leverschade
Hyperglycemie bevordert de niet-enzymatische glycatie van eiwitten en lipiden. Advanced glycation end products-receptor for advanced glycation end products (AGE-RAGE) kan NF-κB-gerelateerde inflammatoire en oxidatieve signalering activeren. Deze route is mechanistisch plausibel, maar menselijk bewijs specifiek voor MASLD-HCC is schaars; het moet daarom worden geclassificeerd als een kandidaat-driver in plaats van een gevalideerd therapeutisch doelwit.
In de hyperglykemische lever convergeren insuline- en IGF-signalering met oxidatieve stress, inflammatie en metabole herstructurering. Deze convergentie kan gedeeltelijk verklaren waarom diabetes het risico op HCC beïnvloedt zodra er voor fibrose is gecorrigeerd, terwijl het tegelijkertijd illustreert waarom een biomarker voor een enkel signaalpad waarschijnlijk onvoldoende is.
Portale signalen afkomstig uit de darm
Barrièrelekkage met hepatische immuunactivatie
De lever monsteren continu het portale bloed. Bij MASLD kunnen barrièredefecten ervoor zorgen dat bacteriële producten en microbiële metabolieten de Kupffercellen, stellaire cellen, endotheelcellen en hepatocyten bereiken. Humane microbiome- en metabolietstudies tonen associaties aan, terwijl dierlijke transfer- en perturbatiestudies sterkere causale ondersteuning bieden; medicatie, dieet, geografie en sequencingmethoden blijven belangrijke confounders16,17.
Barrière-dysfunctie kan volgen op de verstoring van tight junctions, veranderingen in het slijmvlies, dieetstress, een onbalans in galzuren en dysbiose. Wanneer microbiële producten een door lipiden beschadigde lever bereiken, kunnen ze de activering van het aangeboren immuunsysteem in stand houden en MASH, fibrogenese en tumor-permissieve remodellering bevorderen.
Endotoxine-detectie door TLR4
Lipopolysaccharide (LPS), een component van het membraan van Gram-negatieve bacteriën, activeert Toll-like receptor 4 (TLR4) op Kupffer-cellen en andere hepatische cellen. Aanhoudende LPS-TLR4-signalering induceert cytokinen en chemokinen, rekruteert inflammatoire cellen, beschadigt hepatocyten en activeert stellaire cellen. De downstream-cascade is vastgesteld in experimentele systemen; metingen van circulerend LPS bij mensen zijn variabel16.
Aanhoudende LPS-TLR4-signalering kan HCC ondersteunen door ontsteking, overlevingssignalering en regeneratieve proliferatie in stand te houden. Omdat deze route al vóór cirrose actief kan zijn, is deze mechanistisch compatibel met niet-cirrotisch HCC, maar tot nu toe heeft geen enkele microbiota-gerichte interventie een gerandomiseerde preventie van HCC aangetoond.
FXR en TGR5 in galzuursignalering
Darmmicroben zetten primaire galzuren om in secundaire galzuren, en dysbiose kan de signalering via de farnesoïde X-receptor (FXR) en de Takeda G-eiwitgekoppelde receptor 5 (TGR5) beïnvloeden. Deze receptoren reguleren het lipide- en glucosemetabolisme, inflammatie en immuunresponsen. Menselijke studies tonen gewijzigde galzuurprofielen aan, terwijl mechanistische effecten op carcinogenese hoofdzakelijk worden ondersteund door dier- en celmodellen17.
Secundaire galzuren kunnen invloed hebben op senescentie, DNA-schaderesponsen en inflammatie. Het herstellen van de galzuurbalans is biologisch gezien aantrekkelijk, maar het klinische bewijs ondersteunt nog geen galzuurmarker of receptorgerichte therapie voor de preventie van HCC bij MASLD.
Microbiële vezelmetabolieten en immuunbalans
Darmbacteriën zetten voedingsvezels om in acetaat, propionaat en butyraat. Deze kortketenige vetzuren ondersteunen de integriteit van de epitheliale barrière en reguleren de immuuntonus. Een veranderde overvloed of distributie wordt gerapporteerd bij MASLD, maar de richting en causale relevantie voor HCC bij mensen blijven onzeker17.
Dieetinterventies, prebiotica, probiotica en andere microbiota-gerichte benaderingen kunnen worden getest op hun effecten op de barrièrefunctie, endotoxine-blootstelling en ontsteking. Deze blijven experimenteel voor de preventie van HCC en mogen niet worden gepresenteerd als een gevestigde preventieve therapie.
Immuunremodellering bij vetlever
Kupffercellen: van letsel tot suppressie
Kupffercellen detecteren hepatocytenletsel, microbiële producten, lipidemetabolieten en cytokinen. Vroege MASLD kan inflammatoire programma's induceren, terwijl progressie macrofagen rekruteert en leidt tot heterogene suppressieve of tumorbevorderende toestanden. Menselijk weefsel bevestigt deze heterogeniteit, maar lineage-specifieke causale rollen worden primair gedefinieerd in experimentele modellen24.
Inflammatoire macrofagen zorgen voor oxidatieve en regeneratieve druk; latere suppressieve toestanden kunnen antitumor T-cellen remmen. Macrofagenplasticiteit is daarom een geloofwaardige brug tussen metabole beschadiging en immuunontwijking, hoewel brede targeting van macrofagen ook de afweer en het herstel van de gastheer kan belemmeren.
Verlies van MAIT-cellen in lipidrijke lever
Mucosal-associated invariant T (MAIT)-cellen dragen bij aan de microbiële afweer van de lever en tumorbewaking. Translationeel onderzoek koppelt lipideperoxidatie, aangestuurd door meervoudig onverzadigde vetzuren, aan metabole uitputting en ferroptose van MAIT-cellen, ondersteund door menselijke monsters en mechanistische experimenten15. Of het behoud van MAIT-cellen menselijk HCC voorkomt, is nog onbekend.
Deze route verbindt de lipidensamenstelling met immuunfalen en biedt een toetsbare verklaring voor de tumorpermissiviteit vóór gevorderde fibrose. Het blijft een kandidaat-doelwit voor immunopreventie in plaats van een klinisch inzetbare interventie.
Ferroptose van dendritische cellen gekoppeld aan Tim-3
Dendritische cellen presenteren tumorantigenen en initiëren cytotoxische T-celresponsen. Menselijk HCC-weefsel, cellsystemen en muismodellen gerelateerd aan steatohepatitis koppelen T-cel immunoglobuline en mucine-domein bevattend-3 (Tim-3) aan ferroptose van dendritische cellen, verminderde antigeenpresentatie en een aangetaste CD8+ T-celimmuniteit25. Tim-3-blokkade wordt daarom preklinisch ondersteund, maar is geen gevestigde preventie.
Deze route kan ook de respons op immunotherapie beïnvloeden, aangezien een vette lever specifieke immuundefecten vertoont. Voor vertaling naar de praktijk is bewijs nodig dat het herstellen van de levensvatbaarheid van dendritische cellen de klinische resultaten verbetert zonder de hepatische ontsteking te verergeren.
Regulatoire T-cellen en inhibitie van CD8+ T-cellen
Regulatoire T-cellen behouden de tolerantie, maar kunnen de antitumorale immuniteit onderdrukken. Studies naar menselijk weefsel en experimentele studies suggereren dat de expansie van MASH- en MASLD-gerelateerd HCC de CD8+ cytotoxische T-cellen kan beperken via cytokine-gemedieerde en contact-afhankelijke mechanismen26. De bewijslast ondersteunt de biologische plausibiliteit, maar betreft geen gevalideerde circulerende risicomarker.
Het therapeutische evenwicht is moeilijk te bewaken: ongerichte uitputting kan leverschade verergeren, terwijl overmatige onderdrukking de tumorbewaking kan verzwakken. Elke interventie zou een patiëntenselectie op basis van biomarkers vereisen.
Suppressieve myeloïde cellen en respons op immunotherapie
Myeloïde-afgeleide suppressorcellen remmen de T-celactivatie, genereren reactieve zuurstofcomponenten, veranderen het aminozuurmetabolisme en ondersteunen tumorprogressie. Ze hopen zich op in de vette, ontstoken lever en interageren met macrofagen, regulatoire T-cellen en tumorcellen. Bewijs voor MASLD-gerelateerd HCC is hoofdzakelijk gebaseerd op weefselonderzoek en experimenten27.
Een suppressieve myeloïde niche kan bijdragen aan ongelijkmatige reacties op immunotherapie. Het blokkeren van de rekrutering of functie is experimenteel aantrekkelijk, maar het risico op verergering van leverontsteking en het gebrek aan preventiestudies houden de therapeutische gereedheid laag. De kandidaatmechanismen, ondersteunend bewijs, de mate van menselijke validatie en de therapeutische gereedheid zijn samengevat in Tabel 1.
| Kandidaatmechanisme | Primair bewijs | Menselijke validatie | Interpretatie | Therapeutische gereedheid |
| Lipotoxiciteit, ER-stress, oxidatieve DNA-beschadiging | Cel- en diermodellen; menselijke weefselkenmerken | Dwarsdoorsnede; beperkte longitudinale validatie | Aannemelijke drijfveer die overlap vertoont met fibrogenese | Preklinisch |
| Insuline/IGF-PI3K-AKT-mTOR-signalering | Humane metabole epidemiologie plus tumor- en experimentele biologie | Diabetes is gevalideerd als risicomodificator; pathway-activiteit is geen op zichzelf staande voorspeller | Risicomodificator en plausibele drijver | Cardiometabole behandeling is vastgesteld; HCC-preventie is niet bewezen |
| AKR1B1 en hyperglykemische herbedrading | Menselijke monsters, cellsystemen en muismodellen | Vroeg translationeel bewijs | Aannemelijk diabetes-gerelateerd driver-gen | Preklinisch |
| Doorbreking van de darmbarrière en LPS-TLR4 | Associaties tussen het menselijke microbioom en metabolieten; perturbatiestudies bij dieren | Beïnvloed door dieet, geneesmiddelen, geografie en methoden | Aannemelijke portale inflammatoire input | Geen gevalideerde HCC-preventieve interventie |
| Galzuren, FXR/TGR5 en microbiële metabolieten | Menselijke profilering plus dier-/celmodellen | Associatief en heterogeen | Kandidaat-modifier; causaliteit onzeker | Onderzoekend |
| Remodellering van macrofagen | Menselijk weefsel en diermodellen | Fenotypische heterogeniteit bevestigd; voorspellende waarde onduidelijk | Ontstekingsbevorderende en onderdrukkende rollen variëren per stadium | Preklinisch; veiligheidsrisico |
| Ferroptose van MAIT-cellen en dendritische cellen | Menselijke monsters met mechanistische cel-/muisstudies | Translationeel maar niet prospectief | Koppelt lipidestress aan immuunontwijking | Preklinisch |
| Regulatoire T-cellen en suppressieve myeloïde cellen | Menselijk weefsel en experimentele modellen | Geen gevalideerde circulerende beslisdrempel | Tumor-permissieve immuunremodellering | Preklinisch; contextafhankelijke toxiciteit |
Tabel 1: Kandidaatmechanismen, bewijsniveau, menselijke validatie en therapeutische gereedheid. Afkortingen: AKR1B1, aldo-keto reductase familie 1 lid B1; AKT, proteïnekinase B; ER, endoplasmatisch reticulum; FXR, farnesoïde X receptor; HCC, hepatocellulair carcinoom; IGF, insuline-achtige groeifactor; LPS, lipopolysaccharide; MAIT, mucosa-geassocieerde invariante T-cel; mTOR, mechanistic target of rapamycin; PI3K, fosfoïnositide 3-kinase; TGR5, Takeda G-proteïnegekoppelde receptor 5; TLR4, Toll-like receptor 4.
Risicovoorspelling, vroege detectie en preventie
Gevestigde klinische en op fibrose gerichte risicomaten
De risicobeoordeling dient te beginnen met het fibrosestadium en routinematig beschikbare klinische factoren. FIB-4 is goedkoop en wordt op grote schaal gebruikt voor de triage van het fibroserisico; herhaaldelijk hoge waarden kunnen ook een groep identificeren met een hogere toekomstige incidentie van HCC1. De enhanced liver fibrosis (ELF)-test, vibratiegestuurde transient elastografie en magnetische resonantie-elastografie verfijnen de beoordeling van gevorderde fibrose, maar ze meten primair cumulatieve leverschade in plaats van een tumorspecifiek pad2.
Leeftijd, geslacht, diabetes type 2, obesitas, leverenzymen, aantal bloedplaatjes en familiegeschiedenis kunnen worden toegevoegd aan de fibrosewaarde. De age-male-ALBI-platelets (aMAP)-score heeft een brede HCC-risicovalidatie bij chronische leverziekten, maar bevatte relatief weinig patiënten met een niet-virale aandoening28. Een Koreaans niet-cirrotisch NAFLD-model dat gebruikmaakt van leeftijd, geslacht, diabetes, obesitas, alanine aminotransferase en γ-glutamyltransferase vertoonde redelijke interne en externe prestaties, maar de geografische overdraagbaarheid en kosteneffectieve surveillancedrempels vereisen verdere validatie29.
Genetische en multi-omics benaderingen voor toekomstig risico
Varianten in patatin-like phospholipase domain-containing 3 (PNPLA3), transmembrane 6 superfamily member 2 (TM6SF2), glucokinase regulator (GCKR) en membrane-bound O-acyltransferase domain-containing 7 (MBOAT7) verhogen het risico op levervet of ziekte, terwijl HSD17B13-varianten beschermend kunnen zijn. Een polygene score die deze loci combineert, werd geassocieerd met HCC in cohorten met vette lever, waaronder sommige patiënten zonder ernstige fibrose, maar de sensitiviteit was beperkt en ancestry-specifieke kalibratie blijft noodzakelijk30. Genetica kan de levenslange vatbaarheid verfijnen; het detecteert echter geen bestaande tumor.
Proteomische, transcriptomische, metabolomische, lipidomische en microbioomhandtekeningen zijn actieve onderzoeksgebieden. Een prognostisch lever-secretoompanel heeft langetermijnrisicostratificatie bij gevorderde fibrose aangetoond, maar de etiologische heterogeniteit en beperkte MASLD-specifieke validatie beperken het onmiddellijke gebruik31. Groeidifferentiatiefactor 15, angiopoëtine-achtige proteïne 8, apolipoproteïneverhoudingen, galzuurprofielen en microbiële handtekeningen moeten als verkennend worden gepresenteerd, aangezien hun incrementele waarde bovenop fibrose en klinische variabelen nog niet is vastgesteld32,3,34.
Vroege HCC-detectie is een andere taak
Biomarkers voor toekomstig risico schatten wie over een periode van jaren HCC kan ontwikkelen; tests voor vroege detectie zoeken naar een reeds bestaande, meestal asymptomatische tumor. Bij patiënten die al voldoen aan de surveillanccriteria blijft echografie in combinatie met α-fetoproteïne de standaardaanpak6. Obesitas kan de visualisatie via echografie bemoeilijken, waardoor alternatieve beeldvorming noodzakelijk kan zijn wanneer de visualisatie ontoereikend is.
GALAD combineert geslacht, leeftijd, α-fetoproteïne, α-fetoproteïne-L3 en des-γ-carboxyprotrombine en heeft prestaties aangetoond bij vroege detectie in NASH-cohorten35. GALAD, screeningsalgoritmen voor vroege detectie van HCC en panelen van circulerend celvrij DNA blijven instrumenten voor vroege detectie die nog worden gevalideerd; deze mogen niet worden verward met scores voor risico op lange termijn of worden gebruikt om surveillance te rechtvaardigen in een populatie met een te lage baseline-incidentie.
Validatie-eisen voor gelaagde modellen
Een nuttig model moet kalibratie en discriminatie aantonen over geslacht, leeftijd, diabetes, obesitas, afkomst en geografie; waarde toevoegen bovenop fibrose; een beslissingsdrempel definiëren die gekoppeld is aan het voordeel van surveillance; en een prospectieve externe validatie ondergaan. Modellen die zijn ontwikkeld in case-control steekproeven zijn gevoelig voor spectrum-bias, terwijl microbiome- en multiomics-signalen gestandaardiseerde pre-analytica en assay-platforms vereisen.
De onmiddellijke klinische kans ligt daarom in conservatieve gelaagdheid: gebruik eerst fibrose en vastgestelde klinische variabelen, reserveer experimentele markers voor onderzoek, en maak in elke fase onderscheid tussen een score voor toekomstig risico en een assay voor vroege detectie. De belangrijkste risicomarkers en modellen, hun beoogde toepassingen, validatiestatus en belangrijkste beperkingen zijn samengevat in Tabel 2.
| Marker of model | Beoogd gebruik | Validatiestatus | Belangrijkste beperking |
| Histologisch fibrosestadium | Toekomstig HCC-risico | Best gevalideerde basis | Biopsie vereist; variabiliteit in bemonstering |
| FIB-4 en longitudinale FIB-4 | Fibrose-triage en verrijking van toekomstig risico | Breed gevalideerd voor fibrose; HCC-risicogradient gerapporteerd | Leeftijdsafhankelijkheid; lage positief voorspellende waarde |
| ELF, VCTE, MRE | Beoordeling van gevorderde fibrose en verrijking van toekomstig risico | Gevalideerd voor fibrose-stadiëring/uitkomsten | Niet tumorspecifiek; toegang en afkapwaarden variëren |
| Leeftijd, geslacht, T2D, obesitas, levertesten | Klinische modifiers voor toekomstig risico | Consistent cohortbewijs | Het absolute risico blijft afhankelijk van de fibrose |
| aMAP | Toekomstig risico op HCC | Grootschalige validatie van meerdere etiologieën | Beperkte MASLD-specifieke representatie |
| Klinisch model voor non-cirrotische NAFLD-HCC | Toekomstig risico op HCC | Ontwikkeling op nationaal niveau in Korea en validatie in het ziekenhuis | Internationale prospectieve validatie is vereist |
| PNPLA3/TM6SF2/GCKR/MBOAT7/HSD17B13 PRS | Erfelijke toekomstige vatbaarheid | Retrospectieve cohorten | Afstammingkalibratie en beperkte sensitiviteit |
| PLSec en andere proteomische/multiomische panels | Toekomstig HCC-risico | Vroege cohortvalidatie | Standaardisatie van de assay; beperkte MASLD-specifieke gegevens |
| GDF15, ANGPTL8, ApoB/A1, lipiden-/galzuur-/microbioomprofielen | Exploratieve verrijking van toekomstige risico's | Overwegend cross-sectioneel of met kleine cohorten | Incrementele waarde en drempelwaarden niet bewezen |
| Echografie plus AFP | Vroege detectie van HCC | Richtlijnstandaard bij patiënten die in aanmerking komen voor surveillance | Verminderde visualisatie bij obesitas |
| GALAD en andere bloedpanels | Vroegtijdige detectie van HCC | Veelbelovende case-control- en cohortgegevens | Geen vervanging voor een gevalideerde surveillancestrategie |
Tabel 2: Risicomerkers en modellen per beoogd gebruik, validatiestatus en beperkingen. Afkortingen: AFP, alpha-fetoproteïne; ANGPTL8, angiopoëtine-achtig eiwit 8; ApoB/A1, verhouding apolipoproteïne B/apolipoproteïne A1; aMAP, leeftijd-man-ALBI-bloedplaatjes; ELF, enhanced liver fibrosis; FIB-4, Fibrosis-4 index; GALAD, gender, age, AFP-L3, AFP, and des-gamma-carboxy prothrombin; GDF15, groeidifferentiatiefactor 15; HCC, hepatocellulair carcinoom; MASLD, metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte; MRE, magnetische resonantie-elastografie; NAFLD, niet-alcoholische vette leverziekte; PLSec, prognostische lever-secretoomhandtekening; PRS, polygene risicoscore; T2D, type 2 diabetes; VCTE, vibratiegecontroleerde transiënte elastografie; GCKR, glucokinase-regulator; HSD17B13, hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 13; MBOAT7, membrane-bound O-acyltransferase domain-containing 7; PNPLA3, patatin-like phospholipase domain-containing 3; TM6SF2, transmembrane 6 superfamily member 2.
Preventie bij MASLD met een verhoogd kankerrisico
Leefstijl en gewichtsreductie
Dieetkwaliteit, fysieke activiteit, aanhoudende gewichtsreductie, matiging van alcoholgebruik en optimaal beheer van diabetes, dyslipidemie en hypertensie blijven de eerstelijnszorg bij MASLD2. Deze interventies verbeteren het gewicht, de insulinegevoeligheid, steatose en cardiometabole uitkomsten en kunnen fibrose vertragen. Direct gerandomiseerd bewijs voor de preventie van HCC is niet beschikbaar.
Metabole bariatrische chirurgie kan leiden tot aanzienlijk gewichtsverlies en verbeteringen bij MASH. In observationele cohorten van patiënten met fibrotische MASH is chirurgie geassocieerd met minder ernstige nadelige leveruitkomsten, maar HCC-gebeurtenissen zijn zeldzaam en kankerpreventie kan niet worden geïsoleerd van andere componenten van het samengestelde resultaat36.
MASH-gerichte en incretine-gebaseerde therapieën
MASH is een klinisch behandelbaar inflammatoir stadium binnen MASLD, met name wanneer F2–F3 fibrose aanwezig is. Fase 3 gerandomiseerde studies toonden aan dat resmetirom, een schildklierhormonreceptor-β agonist, en semaglutide, een glucagon-achtig peptide-1 receptor agonist, vooraf gespecificeerde histologische eindpunten verbeteren bij niet-cirrotische MASH met F2–F3 fibrose37,38. Deze resultaten ondersteunen ziekte-modificerende behandeling bij patiënten die voldoen aan de indicatie, maar geen van beide studies demonstreerde preventie van HCC.
Tirzepatide verbeterde de resolutie van MASH en fibrosis-gerelateerde secundaire eindpunten in een gerandomiseerde fase 2-studie39. Het gebruik van sodium-glucose cotransporter-2-remmers is geassocieerd met een lagere incidentie van HCC in een grote retrospectieve cohort van patiënten met MASLD en diabetes type 2, maar residuele confounding blijft mogelijk40. Histologische effectiviteit, metabool voordeel en observationele HCC-associaties moeten daarom als afzonderlijke bewijsniveaus worden gerapporteerd.
Doelen voor experimentele chemopreventie
Het verminderen van lipidperoxidatie, het behouden van de functie van MAIT- of dendritische cellen, het remmen van AKR1B1 of het moduleren van mTORC1 zijn kandidaatbenaderingen die zijn afgeleid van mechanistische studies15,2,23,25. Geen van deze methoden is klaar voor routinematige chemopreventie van HCC. Brede interferentie met metabole of immuunpaden zou de afweer van de gastheer of het leverherstel kunnen belemmeren, en preventieve trials zouden verrijking van hoogrisicogroepen en een lange follow-up vereisen.
Er mag momenteel geen enkel farmacologisch middel worden voorgeschreven uitsluitend om MASLD-gerelateerd HCC te voorkomen, buiten een op bewijs gebaseerde indicatie of klinische studie. Onderzoek naar chemopreventie moet de doelpopulatie, concurrerende risico's, toxiciteitstolerantie en het kankerspecifieke eindpunt definiëren41.
Risico-afgestemde surveillance
Cirrose blijft de standaarddrempel voor surveillance. Voor F3-ziekte kan bij een geïndividualiseerde evaluatie rekening worden gehouden met leeftijd, geslacht, diabetes, obesitas, familiegeschiedenis, concordantie van niet-invasieve testen en het vermoeden van ondergediagnosticeerde fibrose. Voor F0–F2 MASLD ondersteunt het huidige bewijs geen routinematige surveillance, zelfs niet wanneer mechanistische risicofactoren aanwezig zijn2,6.
Prospectieve studies moeten onderzoeken of gelaagde modellen een subgroep identificeren waarvan de jaarlijkse HCC-incidentie en het surveillancevoordeel de geaccepteerde drempelwaarden overschrijden. Zij dienen rapportage te bevatten over kalibratie, kosteneffectiviteit, de nadelen van fout-positieve tests en de prestaties over verschillende geografische en demografische groepen.
Conclusies
Fibrose blijft de gevalideerde basis voor het risico op HCC gerelateerd aan MASLD. Niet-cirrotische tumoren tonen aan dat fibrose niet in elk geval een noodzakelijke laatste stap is, maar de lage absolute incidentie bij niet-geselecteerde niet-cirrotische MASLD beperkt de mechanistische plausibiliteit van een algemene aanbeveling voor surveillance.
Lipotoxische en oxidatieve schade, insuline- en IGF-signalering, darm-afgeleide ontsteking en immuunremodellering zijn plausibele bijdragers, elk met variërende bewijsniveaus. Longitudinaal bewijs bij mensen is het sterkst voor fibrose en klinische metabole modifiers; veel moleculaire paden blijven ondersteund door weefselstudies, diermodellen of in vitro experimenten. Biomarkers voor toekomstig risico moeten strikt gescheiden blijven van tests voor vroege tumordetectie.
De huidige praktijk dient gebruik te maken van een gelaagde beoordeling gericht op fibrose en een op bewijs gebaseerde MASH-behandeling, waarbij onbewezen claims over HCC-preventie vermeden moeten worden. Prioriteiten zijn de prospectieve validatie van multivariabele risicomodellen, gestandaardiseerde multi-omics assays en preventiestudies met kankerspecifieke eindpunten in duidelijk verrijkte populaties.
Figuur 1: Op bewijskracht gebaseerd kader voor MASLD-gerelateerd HCC voorbij fibrose. Het centrale pad toont de progressie van metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD) via metabole dysfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH), fibrose/cirrose en hepatocellulair carcinoom (HCC), waarbij wordt erkend dat HCC kan optreden zonder cirrose. (A) Metabole inflammatie en lipotoxiciteit omvatten stress van het endoplasmatisch reticulum (ER), reactieve zuurstofsoorten (ROS), DNA-beschadiging en NLRP3-inflammasoomsignalering. (B) Insulineresistentie en oncogene signalering omvatten de insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R), insulin receptor substrate-1 (IRS-1), phosphoinositide 3-kinase (PI3K), protein kinase B (AKT), mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1), aldo-keto reductase family 1 member B1 (AKR1B1), advanced glycation end product–receptor for advanced glycation end product (AGE-RAGE) en metabole herprogrammering. (C) Darmdysbiose en de darm-lever-as omvatten lipopolysacharide (LPS)–Toll-like receptor 4 (TLR4), farnesoid X receptor (FXR) en Takeda G protein-coupled receptor 5 (TGR5) signalering. (D) Immuunremodellering omvat Kupffer-celtoestanden, mucosal-associated invariant T (MAIT) en natural killer T (NKT) cellen, regulatoire T (Treg) cellen, CD8+ T cellen, ferroptose van dendritische cellen en myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). (E) Klinische vertaling maakt onderscheid tussen maatstaven voor toekomstig risico, tests voor vroege detectie en ziekte-modificerende interventies; directe HCC-preventie is nog niet bewezen voor huidige metabole therapieën. Afkortingen: AGE, advanced glycation end products; AKR1B1, aldo-keto reductase family 1 member B1; AKT, protein kinase B; AFP, alpha-fetoproteïne; CD8+, cluster of differentiation 8-positief; ELF, enhanced liver fibrosis; ER, endoplasmatisch reticulum; FIB-4, Fibrosis-4 index; FXR, farnesoid X receptor; GALAD, gender, age, AFP-L3, AFP, and des-gamma-carboxy prothrombin; HCC, hepatocellulair carcinoom; IGF-1R, insulin-like growth factor 1 receptor; IRS-1, insulin receptor substrate 1; LPS, lipopolysacharide; MAIT, mucosal-associated invariant T; MASLD, metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease; MASH, metabolic dysfunction-associated steatohepatitis; MDSCs, myeloid-derived suppressor cells; MRE, magnetic resonance elastography; mTORC1, mechanistic target of rapamycin complex 1; NKT, natural killer T; NLRP3, NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; PRS, polygenic risk score; RAGE, receptor for advanced glycation end products; ROS, reactieve zuurstofsoorten; TGR5, Takeda G protein-coupled receptor 5; TLR4, Toll-like receptor 4; Treg, regulatoire T cel; VCTE, vibration-controlled transient elastography. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Openbaarmakingen
De auteurs verklaren dat er geen belangenverstrengeling is. Tijdens de revisie hebben de auteurs Figurelabs (https://chat.figurelabs.ai/) gebruikt om te helpen bij het maken van Figuur 1. De auteurs hebben de wetenschappelijke claims en referenties onafhankelijk geverifieerd en dragen de volledige verantwoordelijkheid voor de definitieve inhoud.
Dankbetuigingen
Er is geen financiering ontvangen voor dit werk.
Referenties
- Rinella ME, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology. 2023;78(6):1966-1986.
- European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. J Hepatol. 2024;81(3):492-542.
- Huang DQ, El-Serag HB, Loomba R. Global epidemiology of NAFLD-related hepatocellular carcinoma: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(4):223-238.
- Simon TG, et al. Cancer risk in patients with biopsy-confirmed nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Hepatology. 2021;74(5):2410-2423.
- Kanwal F, et al. Risk of hepatocellular cancer in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2018;155(6):1828-1837.e2.
- Singal AG, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023;78(6):1922-1965.
- Li D, Zhang X. From mechanisms to management: early detection and improved treatment of MASLD and its related hepatocellular carcinoma. Hepatol Commun. 2025;9(12):e0846.
- Lekakis V, Papatheodoridis GV. Natural history of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Eur J Intern Med. 2024;122:3-10.
- Orci LA, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022;20(2):283-292.e10.
- Behari J, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma in nonalcoholic fatty liver disease without cirrhosis or advanced liver fibrosis. Hepatol Commun. 2023;7(7):e00183.
- Cholankeril G, et al. Longitudinal changes in fibrosis markers and the risk of hepatocellular carcinoma in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2023;78(3):493-500.
- Ebrahimi F, et al. Familial coaggregation of MASLD with hepatocellular carcinoma and adverse liver outcomes: nationwide multigenerational cohort study. J Hepatol. 2023;79(6):1374-1384.
- Loomba R, et al. AGA Clinical Practice Update on screening and surveillance for hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver disease: expert review. Gastroenterology. 2020;158(6):1822-1830.
- Saha S, et al. Proteomic analysis reveals USP7 as a novel regulator of palmitic acid-induced hepatocellular carcinoma cell death. Cell Death Dis. 2022;13(6):563.
- Deschler S, et al. Polyunsaturated fatty acid-induced metabolic exhaustion and ferroptosis impair the antitumour function of MAIT cells in MASLD. J Hepatol. 2025;83(6):1364-1378.
- Benedé-Ubieto R, Cubero FJ, Nevzorova YA. Breaking the barriers: the role of gut homeostasis in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Gut Microbes. 2024;16(1):2331460.
- Che Z, et al. Regulatory role and biomarker potential of gut microbiota metabolites in the progression of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease to hepatocellular carcinoma. Clin Transl Gastroenterol. 2025;16(12):e00914.
- Caturano A, et al. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, insulin resistance and hepatocellular carcinoma: a deadly triad. Eur J Clin Invest. 2026;56(1):e70132.
- Bisht S, Sharma U, Gupta S. Role of insulin-like growth factor/receptor signaling in hepatocellular carcinoma. Hepatol Forum. 2026;7(1):59-68.
- Pei J, Wang B, Wang D. Current studies on molecular mechanisms of insulin resistance. J Diabetes Res. 2022;2022:1863429.
- Jørgensen SH, et al. Multi-layered proteomics identifies insulin-induced upregulation of the EphA2 receptor via the ERK pathway which is dependent on low IGF1R level. Sci Rep. 2024;14(1):28856.
- Xie C, et al. Lysosome-localized IRTKS condensates promote mTORC1 activity leading to MASLD and HCC. Cell Rep. 2026;45(2):116893.
- Syamprasad NP, et al. AKR1B1 drives hyperglycemia-induced metabolic reprogramming in MASLD-associated hepatocellular carcinoma. JHEP Rep. 2024;6(2):100974.
- Huang G, Li D. The macrophage opera: from metabolic prolog to oncogenic crescendo in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Front Med (Lausanne). 2026;13:1751290.
- Li N, et al. Tim-3 facilitates dendritic cell ferroptosis and impairs antitumor immunity in steatohepatitis-related hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2026;85(2):331-344.
- Wang H, Tsung A, Mishra L, Huang H. Regulatory T cell: a double-edged sword from metabolic-dysfunction-associated steatohepatitis to hepatocellular carcinoma. EBioMedicine. 2024;101:105031.
- Jin J, et al. Immunotherapy resistance in MASLD-related hepatocellular carcinoma: special immune microenvironment and gut microbiota. Int J Biol Sci. 2025;21(13):5666-5690.
- Fan R, et al. aMAP risk score predicts hepatocellular carcinoma development in patients with chronic hepatitis. J Hepatol. 2020;73(6):1368-1378.
- Kim GA, et al. A risk prediction model for hepatocellular carcinoma in non-alcoholic fatty liver disease without cirrhosis. Liver Int. 2024;44(3):738-748.
- Bianco C, et al. Non-invasive stratification of hepatocellular carcinoma risk in non-alcoholic fatty liver using polygenic risk scores. J Hepatol. 2021;74(4):775-782.
- Fujiwara N, et al. A blood-based prognostic liver secretome signature and long-term hepatocellular carcinoma risk in advanced liver fibrosis. Med. 2021;2(7):836-850.e10.
- Myojin Y, Hikita H. Growth differentiation factor 15: from stress response to clinical utility in chronic liver diseases. J Gastroenterol. 2026;61(2):117-130.
- Abdelhameed F, et al. Circulating angiopoietin-like protein 8 and steatotic liver disease related to metabolic dysfunction: an updated systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2025;16:1574842.
- Park KJ. Associations between apolipoprotein B/A1 ratio, lipoprotein(a), and the risk of metabolic-associated fatty liver diseases in a Korean population. Lab Med. 2023;54(6):633-637.
- Best J, et al. GALAD score detects early hepatocellular carcinoma in an international cohort of patients with nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(3):728-735.e4.
- Aminian A, et al. Association of bariatric surgery with major adverse liver and cardiovascular outcomes in patients with biopsy-proven nonalcoholic steatohepatitis. JAMA. 2021;326(20):2031-2042.
- Harrison SA, et al. A phase 3, randomized, controlled trial of resmetirom in NASH with liver fibrosis. N Engl J Med. 2024;390(6):497-509.
- Sanyal AJ, et al. Phase 3 trial of semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. N Engl J Med. 2025;392(21):2089-2099.
- Loomba R, et al. Tirzepatide for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis with liver fibrosis. N Engl J Med. 2024;391(4):299-310.
- Soong RS, et al. SGLT2 inhibitors and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with MASLD and type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2025;51(6):101698.
- Schwenk S, Kaplan DE. Chemoprevention of hepatocellular carcinoma. Hepatol Commun. 2025;9(11):e0836.