Deze retrospectieve studie combineert geblindeerde remeting van drie coronaire segmenten met een tijdgecorrigeerde analyse van bij opname beschikbare gegevens in een cohort met Kawasaki-ziekte waarin zuigelingen oververtegenwoordigd zijn. Het maakt een onderscheid tussen associaties vóór de behandeling en uitkomsten na de behandeling, kwantificeert bootstrap-optimisme en benadrukt dat het model enkel intern is gevalideerd en echocardiografie niet kan vervangen.
Onderzoeksartikel
Betrokkenheid van de coronaire arteriën vóór behandeling in een cohort met Kawasaki-ziekte verrijkt met zuigelingen: tijdgecorrigeerde analyse en interne modelvalidatie
In dit artikel
Samenvatting
Samenvatting
Betrokkenheid van de kransslagaderen (CAI) bij de ziekte van Kawasaki (KD) is tijdsafhankelijk, maar sommige gepubliceerde risicomodellen combineren bevindingen van vóór de behandeling met variabelen die pas na de therapie bekend worden. Deze retrospectieve single-center studie onderzocht factoren die beschikbaar waren bij opname en geassocieerd waren met CAI vóór toediening van intraveneuze immunoglobulinen (IVIG) in een cohort met een grote vertegenwoordiging van zuigelingen, en evalueerde intern een model dat was aangepast aan de timing. Kinderen die tussen januari 2022 en december 2025 werden behandeld in het Qingdao Women and Children's Hospital kwamen in aanmerking wanneer klinische gegevens van vóór de behandeling, laboratoriummetingen en bewaarde echocardiogrammen beschikbaar waren. Twee kindercardiologen, geblinderd voor klinische gegevens en de classificatie van de kransslagaders, maten de linker hoofdslagader (LMCA), de proximale linker anterior descenderende arterie (LAD) en de proximale rechter kransslagader (RCA) opnieuw. Dallaire Z-scores werden berekend, en CAI werd gedefinieerd als een maximale Z-score van vóór de behandeling van ten minste 2,0. Het volledige model omvatte leeftijd, de dag van de ziekte bij echocardiografie, C-reactief proteïne (CRP), bezinkingssnelheid (ESR), aantal bloedplaatjes en veranderingen aan de extremiteiten; de status van complete/incomplete KD en IVIG-resistentie werden uitgesloten van de kandidaat-predictoren om incorporatie- en temporele bias te verminderen. Van de 216 patiënten (mediaan leeftijd, 5,7 maanden) had 44 (20,4%) CAI vóór de behandeling. In het parsimone model werden CRP (adjusted odds ratio [aOR] per 10 mg/L, 1,151; 95% betrouwbaarheidsinterval [CI], 1,031–1,286), ESR (aOR per 10 mm/h, 1,158; 95% CI, 1,001–1,339) en de dag van de ziekte (aOR per dag, 1,130; 95% CI, 1,020–1,252) behouden. De schijnbare oppervlakte onder de receiver operating characteristic curve was 0,745 en nam af naar 0,710 na 1.000 bootstrap-resamples; de bootstrap-gecorrigeerde kalibratieshelling was 0,82. Bij de op de gegevens gebaseerde drempelwaarde was de positieve voorspellende waarde 37,8% en de negatieve voorspellende waarde 92,1%. Veranderingen aan de extremiteiten waren na correctie voor timing niet onafhankelijk geassocieerd. Het model vertoonde een matige, cohortspecifieke prestatie en mag niet worden gebruikt als op zichzelf staande test of als vervanging voor echocardiografie. Onafhankelijke validatie is vereist vóór klinische toepassing.
Inleiding
De ziekte van Kawasaki (KD) is een acute vasculitis bij kinderen met een onvolledig gedefinieerde oorzaak en een specifieke neiging om de kransslagaders te treffen1,2. De incidentie varieert aanzienlijk per regio en is het hoogst bij Oost-Aziatische populaties3. Ontsteking van de kransslagaders kan leiden tot voorbijgaande dilatatie of aneurysmavorming, en de resulterende vasculaire remodellering kan gevolgen hebben die verder reiken dan de acute febriele ziekte2,4. Omdat afwijkingen aan de kransslagaders klinisch asymptomatisch kunnen zijn, blijft transthoracale echocardiografie essentieel voor de initiële beoordeling en follow-up van kinderen met een vermoedelijke KD2.
Zuigelingen, vooral die jonger zijn dan 6 maanden, kunnen minder van de klassieke mucocutane bevindingen vertonen en een hogere frequentie van coronaire afwijkingen hebben5. Dit creëert twee gerelateerde uitdagingen. Ten eerste kan een vertraagde herkenning ervoor zorgen dat het initiële echocardiogram op een latere dag van de ziekte plaatsvindt, wanneer coronaire verwijding waarschijnlijker zichtbaar is. Ten tweede kan de klinische classificatie als incomplete KD zelf ondersteunende echocardiografische bevindingen bevatten. Analyses die de timing van de echocardiografie negeren of de status van complete/incomplete KD direct in een model voor coronaire betrokkenheid invoeren, kunnen daarom worden beïnvloed door temporele confounding of incorporatiebias.
Talrijke studies hebben CRP, BSE, leeftijd, aantal bloedplaatjes, klinisch fenotype en basisechocardiografische metingen geëvalueerd als voorspellers van coronaire uitkomsten6,7. Deze studie evalueerde routinematig beschikbare variabelen vóór de behandeling in relatie tot coronaire betrokkenheid die reeds aanwezig was vóór IVIG, gebruikmakend van geblindeerde remeting van drie coronaire segmenten, correctie voor de ziektedag tijdens de echocardiografie, uitsluiting van variabelen na de behandeling en een bootstrap-gecorrigeerde modelevaluatie: het identificeren van associaties met coronaire betrokkenheid die al aanwezig was vóór IVIG met enkel informatie die bij opname beschikbaar was; het meten van de LMCA, LAD en RCA met een geblindeerd herbeoordelingsprotocol; expliciete correctie voor de ziektedag bij het echocardiogram vóór de behandeling; het uitsluiten van variabelen na de behandeling uit de modelontwikkeling; en het onderscheid maken tussen de schijnbare prestatie en de bootstrap-gecorrigeerde prestatie. Deze keuzes pakken veelvoorkomende bronnen van optimistische of klinisch ambigue gevolgtrekkingen in onderzoek naar voorspellingsmodellen aan8,9.
Het hoofddoel was daarom om factoren te identificeren die bij opname beschikbaar zijn en geassocieerd worden met CAI vóór de behandeling in een KD-cohort met een verrijking van zuigelingen, en om een beknopt, op timing aangepast model intern te evalueren. Een secundair doel was om IVIG-resistentie afzonderlijk te onderzoeken als een kenmerk van het daaropvolgende ziekteverloop, in plaats van als een voorspeller van een coronaire uitkomst die al vóór de behandeling was gemeten.
Protocol
De studie is goedgekeurd door de Ethische Toetsingscommissie van het Qingdao Women and Children's Hospital (goedkeuringsnummer QFELLY-YJ-2026-145). De vereiste voor individuele geïnformeerde toestemming is vervallen, omdat deze retrospectieve studie gebruikmaakte van bestaande gedeïdentificeerde klinische gegevens en geen aanvullende interventies omvatte. De studie is uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki.
Studieopzet en steekproefkader
Deze retrospectieve cohortstudie omvatte kinderen met KD die tussen 1 januari 2022 en 31 december 2025 werden behandeld in de afdeling zuigelingen van het Qingdao Women and Children's Hospital. De afdeling zuigelingen geeft de voorkeur aan de opname van zuigelingen en zeer jonge kinderen; bijgevolg werd verwacht dat het cohort aanzienlijk jonger zou zijn dan een ziekenhuispopulatie met KD van alle leeftijden. Daarom betrof dit een op zuigelingen gerichte afdelingscohort in plaats van een populatiegebaseerde steekproef.
Alle potentieel in aanmerking komende dossiers tijdens de studieperiode werden gescreend. Inclusie vereiste een klinische diagnose van KD, een echocardiografisch onderzoek uitgevoerd vóór de eerste IVIG-infusie en volledige gegevens voor de pretreatment-variabelen die in de analyse zijn gebruikt. Veertien van de 230 gescreende patiënten misten ten minste één vereiste laboratorium- of echocardiografische meting en werden uitgesloten, waardoor 216 volledige casussen overbleven. Er werd geen imputatie uitgevoerd. Omdat alle in aanmerking komende casussen zijn opgenomen, is er geen prospectieve berekening van de steekproefomvang uitgevoerd; de complexiteit van het model werd beperkt gezien de 44 waargenomen CAI-gebeurtenissen.
Diagnostische definities en klinische gegevens
KD werd gediagnosticeerd aan de hand van de criteria van de American Heart Association (AHA) uit 2017, die gedurende de gehele studieperiode van kracht waren2. Complete KD werd gedefinieerd door de conventionele klinische criteria, terwijl incomplete KD werd geïdentificeerd met behulp van het AHA-diagnostisch algoritme bij kinderen met aanhoudende onverklaarde koorts en minder hoofdkenmerken, nadat alternatieve diagnoses waren overwogen. Omdat ondersteunende echocardiografische bevindingen kunnen bijdragen aan de diagnose van incomplete KD, werd de status compleet/incompleet behandeld als een beschrijvende eigenschap en a priori uitgesloten van het primaire multivariabele model.
De datum van het begin van de koorts werd uit het medisch dossier gehaald en aangemerkt als ziektedag 1. Demografische en klinische variabelen omvatten leeftijd, geslacht, lengte, gewicht, maximale temperatuur, totale duur van de koorts, hoest, diarree, braken, prikkelbaarheid, rode of gebarsten lippen, frambozentong, erytheem van het Bacillus Calmette-Guérin-litteken, polymorf exantheem, bilaterale non-exudatieve conjunctivale injectie, veranderingen aan de extremiteiten en cervicale lymfadenopathie. De ziektedag waarop het eerste echocardiogram vóór de behandeling werd uitgevoerd, werd direct vastgelegd en gebruikt als tijdsvariabele in de gecorrigeerde analyse.
De vroegste laboratoriumwaarden die na opname en vóór IVIG werden verkregen, werden gebruikt. De metingen betroffen het aantal witte bloedcellen (x 10⁹/L), neutrofielenpercentage, hemoglobineconcentratie (g/L), aantal bloedplaatjes (x 10⁹/L), CRP (mg/L) en BSE (mm/u). Het volledig bloedbeeld en het CRP werden bepaald door het klinisch laboratorium van het ziekenhuis met gebruik van het primaire platform voor pediatrische hematologie/CRP, inclusief reagentia, kalibratoren en controles van de fabrikant; CRP werd gemeten via latex-versterkte immunoturbidimetrie. De BSE werd gerapporteerd volgens de routineprocedure van het laboratorium op basis van de Westergren-methode. Omdat dit een retrospectieve cohortstudie over vier jaar betrof, varieerden de kavels van reagentia en controles in de loop van de tijd en werden deze niet als studievariabelen beschouwd. Gegevens werden geabstraheerd met behulp van een gestandaardiseerd formulier en vóór de analyse gecontroleerd aan de hand van het bronrecord. Details over de apparatuur en de reagentiasystemen worden gegeven in de Tabel met materialen.
Behandelingsgerelateerde variabelen
Tijdens de acute febriele fase kregen patiënten IVIG in een totale dosis van 2 g/kg en aspirine in een dosis van 30–50 mg/kg/dag volgens het institutionele behandelprotocol. Na het verdwijnen van de koorts werd de dosis aspirine verlaagd naar 3–5 mg/kg/dag.
De start van de eerste IVIG-infusie na ziektedag 10 werd geregistreerd als een beschrijvende variabele voor de timing van de behandeling. IVIG-resistentie werd gedefinieerd als aanhoudende of recidiverende koorts met een temperatuur van ten minste 38,0 °C, optredend ten minste 36 u na voltooiing van de initiële IVIG-infusie, in overeenstemming met de operationele definitie die werd gebruikt in de brongegevens en eerdere KD-studies10. Omdat deze status pas na de behandeling bekend wordt, was deze niet in aanmerking gekomen voor opname in enig model van CAI vóór de behandeling en werd deze uitsluitend geanalyseerd als een kenmerk van het daaropvolgende ziekteverloop.
Echocardiografische herbeoordeling en coronaire metingen
Opgeslagen transthoracale echocardiogrammen van vóór de behandeling werden opnieuw beoordeeld voor alle geïncludeerde patiënten. Opgeslagen loops werden opgehaald uit het institutionele PACS (picture archiving and communication system) en opnieuw gemeten met elektronische schuifmaten. Standaard parasternale kort-as en gemodificeerde weergaven werden gebruikt om de LMCA, proximale LAD en proximale RCA te visualiseren, in overeenstemming met de principes voor pediatrische echocardiografische metingen11. Interne luminale diameters werden gemeten van binnenrand tot binnenrand aan het einde van de diastole, waarbij het frame met de duidelijkste vaatgrenzen werd gebruikt en de ostiale trechter, vertakkingspunten en zichtbaar taps toelopende distale segmenten werden vermeden.
De LMCA werd gemeten in het rechte segment tussen het ostium en de bifurcatie; de LAD werd gemeten direct distaal van de LMCA-bifurcatie en vóór de eerste grote zijtak; en de RCA werd gemeten ongeveer 3–5 mm distaal van de oorsprong. Wanneer drie technisch adequate hartcycli beschikbaar waren, werden de metingen gemiddeld. Lengte en gewicht, geregistreerd bij dezelfde opname, werden gebruikt om het lichaamsoppervlak te berekenen met de Haycock-vergelijking12. Segmentspecifieke Z-scores werden vervolgens berekend met de vergelijkingen van Dallaire en Dahdah13.
Twee ervaren pediatrische cardiologen hebben elk segment onafhankelijk opnieuw gemeten, terwijl zij blind waren voor de klinische manifestaties, laboratoriumresultaten, behandelrespons en de oorspronkelijke echocardiografische classificatie. Een absoluut verschil tussen waarnemers van meer dan 0,2 mm, of elke onenigheid die een categorie van de coronaire Z-score overschreed, leidde tot een gezamenlijke beoordeling van de opgeslagen loop en de consensusmeting. Wanneer geen van beide condities aanwezig was, werd het gemiddelde van de twee metingen gebruikt. De reproduceerbaarheid tussen waarnemers werd afzonderlijk gekwantificeerd voor de LMCA, LAD en RCA met behulp van intraclass-correlatiecoëfficiënten.
Definities van coronaire uitkomsten
De coronaire status werd toegewezen op basis van de maximale Z-score van de LMCA, LAD en RCA bij het eerste onderzoek vóór IVIG. De categorieën volgden het kader van de AHA2: geen betrokkenheid, Z-score <2,0; enkel dilatatie, Z-score 2,0 tot <2,5; klein aneurysma, Z-score 2,5 tot <5,0; medium aneurysma, Z-score 5,0 tot <10,0 met een absolute diameter <8 mm; en reusachtig aneurysma, Z-score ≥10,0 of absolute diameter ≥8 mm. De primaire binaire uitkomst, CAI vóór de behandeling, werd gedefinieerd als een maximale Z-score ≥2,0. CAI werd gebruikt als de binaire analytische uitkomst, terwijl dilatatie en kleine, medium en reusachtige aneurysma's afzonderlijk werden gecategoriseerd om het coronaire fenotype te beschrijven. Voor een sensitiviteitsanalyse werd de specifiekere drempelwaarde voor aneurysma's van een maximale Z-score ≥2,5 gebruikt.
Statistische analyse en modelontwikkeling
Continue variabelen werden beoordeeld op hun distributievorm en samengevat als het gemiddelde ± standaarddeviatie of de mediaan met het interkwartielbereik, afhankelijk van wat van toepassing was. Voor vergelijkingen tussen groepen werd de t-toets voor onafhankelijke steekproeven of de Mann-Whitney U-toets gebruikt voor continue variabelen, en de chi-kwadraattoets of de exacte toets van Fisher voor categorische variabelen. Alle toetsen waren tweezijdig, en p < 0.05 werd beschouwd als statistisch significant.
De selectie van predictoren was niet uitsluitend gebaseerd op univariaire P-waarden. Het volledige op timing gecorrigeerde logistische regressiemodel omvatte leeftijd, de dag van ziekte bij het echocardiogram vóór de behandeling, CRP, ESR, aantal bloedplaatjes en veranderingen aan de extremiteiten, omdat deze variabelen vóór de behandeling beschikbaar waren en representatief waren voor demografische, temporele, inflammatoire, hematologische en klinisch-diagnostische domeinen. De status van complete/incomplete KD werd uitgesloten om incorporatiebias te verminderen. IVIG-resistentie en IVIG-toediening na dag 10 van de ziekte werden uitgesloten omdat dit variabelen waren na opname of na behandeling. Variantie-inflatiefactoren werden onderzocht om multicollineariteit te beoordelen. De complexiteit van het model werd geïnterpreteerd in het licht van hedendaagse principes voor steekproefomvang bij binaire predictiemodellen14.
Vervolgens werd een parsimonious model gedefinieerd zonder geautomatiseerde stapsgewijze selectie. Leeftijd, aantal bloedplaatjes en veranderingen aan de extremiteiten werden pas verwijderd nadat was bevestigd dat ze in het volledige model niet onafhankelijk geassocieerd waren en dat hun verwijdering de coëfficiënten voor CRP, ESR en ziektedag niet wezenlijk veranderde of de schijnbare discriminatie verminderde. Odds ratio's werden gerapporteerd per stijging van 10 mg/L in CRP, per stijging van 10 mm/h in ESR, per stijging van 50 x 10⁹/L in het aantal bloedplaatjes, per maand leeftijd en per extra ziektedag.
Modeldiscriminatie werd gekwantificeerd met de oppervlakte onder de receiver operating characteristic-curve (AUC) en het 95% betrouwbaarheidsinterval. AUC's werden vergeleken met de DeLong-methode. Kalibratie werd beschreven aan de hand van het kalibratie-intercept, de kalibratiehelling, de Brier-score en de Hosmer-Lemeshow-statistiek. Voor de interne validatie werden 1.000 bootstrap-steekproeven gebruikt om het optimisme in de AUC te schatten en om optimisme-gecorrigeerde discriminatie- en kalibratie-indices te verkrijgen; schijnbare en gecorrigeerde waarden werden afzonderlijk gerapporteerd9,15.
De waarschijnlijkheidsdrempel die de Youden-index in de ontwikkelingscohort maximaliseerde, werd uitsluitend gebruikt voor beschrijvende berekeningen van sensitiviteit, specificiteit, positieve en negatieve voorspellende waarden en likelihood ratio's. Wilson-betrouwbaarheidsintervallen werden berekend voor proporties. Omdat de drempelwaarde in dezelfde cohort werd geselecteerd en geëvalueerd, werd deze niet geïnterpreteerd als een klinische actiedrempel, en werden er geen categorieën voor een laag, gemiddeld of hoog risico vooraf vastgesteld.
Sensitiviteitsanalyses herdefinieerden de uitkomst als een maximale Z-score ≥2,5, beperkten de cohort tot diegenen met volledige KD en herhaalden het model bij kinderen jonger dan 12 maanden. Er werd geen apart multivariaat model gefit voor kinderen van ten minste 12 maanden oud vanwege het geringe aantal events. De rapportage werd geleid door de TRIPOD-verklaring8. Analyses werden uitgevoerd met Python 3.11.9 met NumPy 1.26.4, pandas 2.2.2, SciPy 1.13.1, statsmodels 0.14.2, scikit-learn 1.5.1, Pingouin 0.5.4, Matplotlib 3.9.1 en seaborn 0.13.2. De DeLong-vergelijking werd geïmplementeerd met NumPy. IBM SPSS Statistics 26.0 werd gebruikt voor beschrijvende analyses en datatabulatie.
Resultaten
Studiecohort en kenmerken van de voorbehandeling
Van de 230 gescreende kinderen werden er 14 uitgesloten omdat ten minste één laboratoriummeting of echocardiografische meting voorafgaand aan de behandeling niet beschikbaar was, waardoor er 216 patiënten overbleven voor analyse (Figuur 1). De mediane leeftijd was 5,7 maanden (interkwartielafstand [IQR], 3,6–8,9 maanden); 183 patiënten (84,7%) waren jonger dan 12 maanden en 207 (95,8%) waren jonger dan 24 maanden, wat bevestigt dat dit een cohort was met een oververtegenwoordiging van zuigelingen. In totaal waren 123 patiënten (56,9%) mannelijk. Betrokkenheid van de kransslagaders (CAI) vóór de behandeling, gedefinieerd als een maximale Z-score van de kransslagader van ten minste 2,0 vóór toediening van intraveneuze immunoglobulinen (IVIG), was aanwezig bij 44 patiënten (20,4%; 95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 15,5%–26,2%). CAI kwam voor bij 39 van de 183 kinderen jonger dan 12 maanden (21,3%) en bij 5 van de 33 kinderen van ten minste 12 jaar oud (15,2%; p = 0,490).
Vergeleken met patiënten zonder CAI, ondergingen patiënten met CAI het initiële echocardiogram vóór de behandeling later in het ziekteverloop (mediane ziektedag, 6,0 [IQR, 5,0–9,0] vs. 5,0 [IQR, 4,0–7,0]; p = 0,028), voldeden zij minder vaak aan de criteria voor volledige ziekte van Kawasaki (KD) (52,3% vs. 74,4%; p = 0,006) en vertoonden zij minder vaak veranderingen aan de extremiteiten (59,1% vs. 79,1%; p = 0,010). Leeftijd, geslacht, lengte, gewicht, maximale temperatuur, totale koortsduur en de overige geregistreerde klinische kenmerken verschilden niet significant tussen de groepen (Tabel 1).
Echocardiografische bevindingen en coronair fenotype
Een geblindeerde herbeoordeling van de opgeslagen echocardiogrammen van vóór de behandeling omvatte de linker hoofdkransslagader (LMCA), de proximale linker anterior descenderende arterie (LAD) en de proximale rechter kransslagader (RCA) bij alle 216 patiënten. De interbeoordelaarsbetrouwbaarheid was hoog voor elk segment: de intraclass-correlatiecoëfficiënten waren 0,93 (95% BI, 0,90–0,95) voor de LMCA, 0,90 (95% BI, 0,86–0,93) voor de LAD en 0,92 (95% BI, 0,89–0,94) voor de RCA. De opname van de LAD veranderde de CAI-classificatie op patiëntniveau niet, omdat geen enkele patiënt een geïsoleerde LAD Z-score ≥2,0 had wanneer zowel de LMCA- als de RCA Z-scores <2,0 waren.
Van de 44 patiënten met CAI vóór de behandeling was de mediane maximale coronaire Z-score 2,81 (IQR, 2,40–3,16). Vijftien patiënten (34,1%) hadden enkel dilatatie (Z-score 2,0 tot <2,5), 26 (59,1%) hadden een klein aneurysma (Z-score 2,5 tot <5,0), en 3 (6,8%) hadden een medium aneurysma (Z-score 5,0 tot <10,0). Er werd geen reusachtig aneurysma (Z-score ≥10,0) vastgesteld. De LMCA, LAD en RCA waren betrokken bij respectievelijk 28 (63,6%), 18 (40,9%) en 31 (70,5%) patiënten. Achttien patiënten (40,9%) hadden betrokkenheid van één segment, 19 (43,2%) hadden betrokkenheid van twee segmenten, en 7 (15,9%) hadden betrokkenheid van drie segmenten (Tabel 2 en Figuur 2).
Laboratoriumbevindingen vóór de behandeling
Patiënten met CAI hadden hogere CRP-concentraties vóór de behandeling (77,06 mg/L [IQR, 55,30–94,31] vs. 49,28 mg/L [IQR, 33,73–75,51]; p < 0,001), BSE-waarden (61,00 mm/h [IQR, 48,50–83,00] vs. 52,00 mm/h [IQR, 39,75–74,50]; p = 0,019) en bloedplaatjesaantallen (400,00 x 10⁹/L [IQR, 327,25–510,75] vs. 358,00 x 10⁹/L [IQR, 290,75–421,50]; p = 0,017). Het aantal witte bloedcellen (p = 0,422), het neutrofielenpercentage (p = 0,754) en de hemoglobineconcentratie (p = 0,162) vertoonden geen significant verschil (Tabel 1 en Figuur 3).
Tijdsgecorrigeerde multivariabele analyse
Om temporele confounding aan te pakken en incorporatiebias te vermijden, werd de status van complete/incomplete KD niet opgenomen in het voorspellingsmodel, aangezien coronaire bevindingen kunnen bijdragen aan de classificatie van incomplete KD. Het volledige tijdgecorrigeerde model omvatte leeftijd, ziektedag bij het echocardiogram vóór de behandeling, CRP, ESR, aantal bloedplaatjes en extremiteitsveranderingen. Multicollineariteit werd niet vastgesteld (alle variance inflation factors <1,8). In dit model bleven CRP (gecorrigeerde odds ratio [aOR] per 10 mg/L, 1,146; 95% CI, 1,021–1,286; p = 0,021) en ziektedag (aOR per dag, 1,124; 95% CI, 1,012–1,249; p = 0,029) onafhankelijk geassocieerd met CAI. De associatie van extremiteitsveranderingen werd afgezwakt van een ongecorrigeerde OR van 0,382 naar een aOR van 0,612 (95% CI, 0,274–1,367; p = 0,231), en de ESR vertoonde een grenslijn-significantie (aOR per 10 mm/h, 1,146; 95% CI, 0,990–1,327; p = 0,067). Leeftijd en aantal bloedplaatjes waren niet onafhankelijk geassocieerd met CAI (Tabel 3).
Het weglaten van leeftijd, aantal bloedplaatjes en veranderingen aan de extremiteiten veranderde de schattingen voor CRP, ESR of ziektedag niet wezenlijk en verminderde de schijnbare discriminatie niet wezenlijk (AUC, 0,745 voor het parsimone model versus 0,752 voor het volledige model; p = 0,611). Daarom behield het uiteindelijke parsimone opnamemodel CRP, ESR en ziektedag bij het echocardiogram vóór de behandeling. De kans op CAI nam toe met 15,1% voor elke stijging van 10 mg/L in CRP (aOR, 1,151; 95% CI, 1,031–1,286; p = 0,012), met 15,8% voor elke stijging van 10 mm/h in ESR (aOR, 1,158; 95% CI, 1,001–1,339; p = 0,048), en met 13,0% voor elke extra ziektedag (aOR, 1,130; 95% CI, 1,020–1,252; p = 0,020). Met 44 CAI-gebeurtenissen en drie behouden predictoren was de ratio gebeurtenissen-per-variabele 14,7.
Prestaties van het interne model en klinische interpreteerbaarheid
Het parsimone model had een schijnbare AUC van 0,745 (95% BI, 0,684–0,832). Na 1.000 bootstrap-resamples was het gemiddelde optimisme 0,035 en was de optimisme-gecorrigeerde AUC 0,710 (Figuur 4). CRP en ESR alleen hadden respectievelijk AUC's van 0,684 en 0,615; de geringe numerieke toename in de schijnbare AUC ten opzichte van CRP alleen was niet statistisch significant (p = 0,118). Schijnbare kalibratie in de ontwikkelingscohort leverde een kalibratieshelling op van 1,00, een intercept van 0,00, een Brier-score van 0,143 en een Hosmer-Lemeshow χ² van 7,449 (8 vrijheidsgraden; p = 0,489). Bootstrap-correctie reduceerde de kalibratieshelling tot 0,82, met een gecorrigeerde intercept van 0,04 en een gecorrigeerde Brier-score van 0,151, wat duidt op enige overfitting ondanks de afwezigheid van grove schijnbare miskalibratie (Figuur 5).
Bij de uit de data afgeleide Youden-waarschijnlijkheidsdrempel van 0,186 identificeerde het model 34 van de 44 patiënten met CAI en classificeerde het 116 van de 172 patiënten zonder CAI correct. De sensitiviteit was 77,3%, de specificiteit was 67,4%, de positieve voorspellende waarde (PPV) was 37,8% en de negatieve voorspellende waarde (NPV) was 92,1% (Tabel 4). Zevenenvijftig van de 90 als positief geclassificeerde patiënten hadden geen CAI; hiermee was het aandeel fout-positieven onder de test-positieve patiënten 62,2%. Er zijn geen categorische risicostratificaties gedefinieerd omdat de drempelwaarde in dezelfde cohort is afgeleid en geëvalueerd. Deze intern afgeleide drempelwaarde is geen drempelwaarde voor klinisch handelen, en het model mag niet worden gebruikt als op zichzelf staande bevestigende test of als vervanging voor echocardiografie voorafgaand aan de behandeling. Er was geen onafhankelijke validatiecohort beschikbaar; alle prestatieschattingen zijn intern voor deze single-center ontwikkelcohort.
Confounding- en sensitiviteitsanalyses
Veranderingen aan de extremiteiten waren aanwezig bij 162 patiënten en afwezig bij 54. Patiënten met veranderingen aan de extremiteiten ondergingen eerder een echocardiografie vóór de behandeling (mediane ziektedag, 5,0 vs. 6,0; p = 0,004), voldeden vaker aan de volledige KD-criteria (123/162 [75,9%] vs. 28/54 [51,9%]; p = 0,002), en ontvingen minder vaak IVIG na ziektedag 10 (9/162 [5,6%] vs. 11/54 [20,4%]; p = 0,003). Hun ongecorrigeerde CAI-prevalentie was dienovereenkomstig lager (26/162 [16,0%] vs. 18/54 [33,3%]; p = 0,011). Samen met het verlies van statistische significantie in het op timing gecorrigeerde model, geven deze bevindingen aan dat veranderingen aan de extremiteiten primair wezen op een eerdere herkenning van een typisch klinisch fenotype in plaats van een onafhankelijk biologisch beschermend effect.
Wanneer de uitkomst werd beperkt tot coronaire aneurysmata (maximale Z-score ≥2,5; 29 events), bleven CRP (aOR per 10 mg/L, 1,160; 95% BI, 1,023–1,316; p = 0,021) en ziekteduur (aOR per dag, 1,151; 95% BI, 1,026–1,292; p = 0,017) geassocieerd met de uitkomst, terwijl ESR dat niet was (aOR per 10 mm/h, 1,103; 95% BI, 0,936–1,300; p = 0,242). Het beperken van de analyse tot de 151 patiënten met complete KD, waardoor mogelijke incorporatiebias werd verminderd, leverde directioneel vergelijkbare maar minder precieze schattingen op; CRP bleef geassocieerd met CAI (aOR per 10 mg/L, 1,142; 95% BI, 1,002–1,301; p = 0,046), terwijl ESR en ziekteduur geen statistische significantie bereikten. Bij de 183 patiënten jonger dan 12 maanden waren de schattingen vergelijkbaar met die in de volledige cohort. Er werd geen apart model gefit voor kinderen van ten minste 12 maanden oud, omdat er in die subgroep slechts vijf CAI-events voorkwamen (Tabel 5).
IVIG-resistentie en het daaropvolgende ziekteverloop
IVIG-resistentie trad op bij 13 van de 44 patiënten met CAI vóór de behandeling (29,5%) en bij 21 van de 172 patiënten zonder CAI (12,2%), wat overeenkomt met een ongecorrigeerde OR van 3,02 (95% BI, 1,37–6,66; p = 0,009; Figuur 6). Omdat IVIG-resistentie pas wordt gedefinieerd na voltooiing van de initiële behandeling, werd dit uitsluitend geanalyseerd als een kenmerk van het daaropvolgende ziekteverloop en werd het niet beschouwd als een potentiële voorspeller in enig opnamegebaseerd model voor CAI vóór de behandeling.
DATABESCHIKBAARHEID:
De gedeïdentificeerde gegevens op deelnemerniveau en de ondersteunende analysebestanden die in deze studie zijn gebruikt, zijn op redelijk verzoek verkrijgbaar via de corresponderende auteur.
Figuur 1: Stroomdiagram van de patiënten. Van de 230 gescreende kinderen werden er 14 uitgesloten omdat laboratorium- of echocardiografische metingen voorafgaand aan de behandeling niet beschikbaar waren, waardoor er 216 patiënten in de analysecohort overbleven. Vierenneveestig patiënten hadden coronaire arteriebetrekking vóór de behandeling (CAI; maximale Z-score ≥2.0), en 172 hadden geen CAI. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2: Distributie van de coronaire Z-score vóór de behandeling. (A) Z-scores op patiëntniveau voor de linker hoofdkransslagader (LMCA) en de rechter kransslagader (RCA), met gestreepte referentielijnen bij Z = 2.0. De linker anterior descenderende arterie (LAD) werd meegenomen in de patiëntclassificatie en is samengevat in Tabel 2. (B) Distributie van de maximale coronaire Z-score bij patiënten met en zonder CAI, met referentielijnen bij 2.0, 2.5 en 5.0. De mediane maximale Z-score in de CAI-groep was 2.81. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 3: Laboratoriumparameters voor de behandeling bij patiënten met en zonder coronaire arteriabetrokkenheid.Violinplots met ingebedde boxplots vergelijken (A) het aantal witte bloedcellen, (B) het percentage neutrofielen, (C) de hemoglobineconcentratie, (D) het aantal bloedplaatjes, (E) C-reactief proteïne (CRP) en (F) de bezinkingssnelheid (ESR). De overeenkomstige P-waarden waren respectievelijk 0,422, 0,754, 0,162, 0,017, <0,001 en 0,019. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 4: Receiver operating characteristic-curves voor de betrokkenheid van de kransslagaders vóór de behandeling. De curves tonen CRP alleen (AUC, 0,684), ESR alleen (AUC, 0,615), en het parsimonieuze opnamemodel bestaande uit CRP, ESR en de ziektedag bij echocardiografie vóór de behandeling (schijnbare AUC, 0,745; 95% BI, 0,684–0,832). Na 1.000 bootstrap-resamples was de optimisme-gecorrigeerde AUC van het gecombineerde model 0,710. De gemarkeerde waarschijnlijkheidsdrempel van 0,186 is afgeleid met behulp van de Youden-index in de ontwikkelingscohort. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 5: Kalibratie van het parsimone opnamemodel. Geobserveerde CAI-proporties zijn uitgezet tegen de gemiddelde voorspelde waarschijnlijkheden. De schijnbare kalibratie in de ontwikkelingscohort leverde een Hosmer-Lemeshow χ² op van 7,449 (8 vrijheidsgraden; p = 0,489), een kalibratieslope van 1,00 en een intercept van 0,00. De bootstrap-gecorrigeerde schattingen waren een slope van 0,82, een intercept van 0,04 en een Brier-score van 0,151. Het gearceerde gebied vertegenwoordigt het 95% bootstrap-betrouwbaarheidsinterval. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 6: IVIG-resistentie en beschrijvende analyses met betrekking tot veranderingen aan de extremiteiten. (A) IVIG-resistentie kwam vaker voor bij patiënten met CAI vóór de behandeling dan bij patiënten zonder CAI (29,5% vs. 12,2%; p = 0,009). (B) Bij patiënten met veranderingen aan de extremiteiten werd vaker volledige KD vastgesteld, werden zij minder vaak behandeld na ziektedag 10, en was er sprake van een lagere niet-gecorrigeerde prevalentie van CAI. Deze vergelijkingen zijn beschrijvend; veranderingen aan de extremiteiten werden niet opgenomen in het parsimonieuze voorspellingsmodel. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
| Variabele | CAI-groep (n = 44) | No-CAI-groep (n = 172) | p waarde |
| Leeftijd (maanden), mediaan (IQR) | 5.35 (3.85-8.13) | 6.00 (3.39-9.00) | 0.596 |
| Leeftijd <12 maanden, n (%) | 39 (88.6) | 144 (83.7) | 0.490 |
| Mannelijk geslacht, n (%) | 25 (56.8) | 98 (57.0) | 0.985 |
| Lengte (cm), mediaan (IQR) | 67.50 (61.00-70.75) | 69.00 (64.00-72.00) | 0.186 |
| Gewicht (kg), mediaan (IQR) | 7.65 (6.50-8.95) | 8.05 (6.84-9.00) | 0.411 |
| Zieke dag bij echocardiografie vóór de behandeling, mediaan (IQR) | 6.0 (5.0-9.0) | 5.0 (4.0-7.0) | 0.028 |
| maximale koortsgeestuurde temperatuur (°C), mediaan (IQR) | 39.60 (39.20-40.00) | 39.70 (39.20-40.10) | 0.407 |
| Totale koortsduur (dagen), mediaan (IQR) | 7.00 (5.00-9.00) | 6.00 (5.00-8.00) | 0.128 |
| Volledige KD, n (%) | 23 (52.3) | 128 (74.4) | 0.006 |
| Hoest, n (%) | 22 (50.0) | 79 (46.0) | 0.629 |
| Diarree, n (%) | 18 (40.9) | 57 (33.1) | 0.334 |
| Braken, n (%) | 14 (31.8) | 47 (27.3) | 0.555 |
| Prikkelbaarheid, n (%) | 27 (61.4) | 91 (52.9) | 0.315 |
| Rode of gescheurde lippen, n (%) | 31 (70.5) | 131 (76.2) | 0.435 |
| Aardbeientong, n (%) | 23 (52.3) | 82 (47.7) | 0.586 |
| erytheem van het BCG-litteken, n (%) | 26 (59.1) | 97 (56.4) | 0.747 |
| Polymorfe uitslag, n (%) | 23 (52.3) | 83 (48.3) | 0.634 |
| Conjunctivale injectie, n (%) | 30 (68.2) | 122 (70.9) | 0.722 |
| Veranderingen aan de extremiteiten, n (%) | 26 (59.1) | 136 (79.1) | 0.010 |
| Cervicale lymfadenopathie, n (%) | 13 (29.5) | 47 (27.3) | 0.769 |
| WBC-telling (×10⁹(/L), mediaan (IQR) | 15.59 (12.08-19.55) | 15.21 (11.25-18.45) | 0.422 |
| Neutrofielen (%), mediaan (IQR) | 60.70 (46.30-67.70) | 56.60 (50.50-66.10) | 0.754 |
| Hemoglobine (g/L), mediaan (IQR) | 104.50 (98.00-112.00) | 108.00 (100.00-115.00) | 0.162 |
| Trombocytengetal (×10⁹(/L), mediaan (IQR) | 400.00 (327.25-510.75) | 358.00 (290.75-421.50) | 0.017 |
| CRP (mg/L), mediaan (IQR) | 77.06 (55.30-94.31) | 49.28 (33.73-75.51) | <0.001 |
| bezinkingssnelheid (mm/u), mediaan (IQR) | 61.00 (48.50-83.00) | 52.00 (39.75-74.50) | 0.019 |
Tabel 1: Klinische en laboratoriumkenmerken vóór de behandeling op basis van de status van de kransslagaderen.Waarden zijn mediaan (IQR) of n (%). Alle laboratoriummetingen en echocardiografische gegevens zijn verkregen vóór IVIG. Continue variabelen werden vergeleken met de Mann-Whitney U-test; categorische variabelen werden vergeleken met de chi-kwadraattest of de exacte test van Fisher, naar gelang van het geval. CAI werd gedefinieerd als een maximale Z-score ≥2,0 in de LMCA, LAD en RCA. Afkortingen: BCG = Bacillus Calmette-Guérin; CAI = betrokkenheid van de kransslagaderen; CRP = C-reactief proteïne; ESR = bezinkingssnelheid van erytrocyten; IQR = interkwartielafstand; KD = ziekte van Kawasaki; LAD = linker anteriore descenderende arterie; LMCA = linker hoofdkransslagader; RCA = rechter kransslagader; WBC = witte bloedcellen.
| Bevinding | Waarde | Definitie of opmerking |
| Maximale coronaire Z-score | 2.81 (2.40-3.16) | Mediaan (IQR) |
| Alleen dilatatie | 15 (34.1%) | 2,0 tot <2.5 |
| Klein aneurysma | 26 (59.1%) | 2,5 tot <5.0 |
| Medium aneurysma | 3 (6.8%) | 5,0 tot <10.0 |
| Reusachtig aneurysma | 0 | ≥10.0 |
| betrokkenheid van LMCA | 28 (63.6%) | Niet-exclusieve segmenttelling |
| betrokkenheid van de LAD | 18 (40.9%) | Geen geïsoleerde betrokkenheid van de LAD |
| Betrokkenheid van RCA | 31 (70.5%) | Niet-exclusieve segmenttelling |
| Betrokkenheid van één segment | 18 (40.9%) | Eén segment met een Z-score ≥2,0 |
| Betrokkenheid van twee segmenten | 19 (43.2%) | Twee segmenten met een Z-score ≥2,0 |
| Betrokkenheid van drie segmenten | 7 (15.9%) | LMCA, LAD en RCA zijn 모두 betrokken |
| LMCA ICC (95% BI) | 0.93 (0.90-0.95) | Twee geblindeerde waarnemers |
| LAD ICC (95% BI) | 0.90 (0.86-0.93) | Twee geblindeerde waarnemers |
| RCA ICC (95% BI) | 0.92 (0.89-0.94) | Twee geblindeerde waarnemers |
Tabel 2: Bevindingen van de kransslagaderen vóór de behandeling bij de 44 patiënten met betrokkenheid van de kransslagaders. Kransslagadercategorieën werden toegewezen op basis van de maximale Z-score van de LMCA, LAD en RCA. Segmentspecifieke aantallen zijn niet exclusief. Afkortingen: CI = betrouwbaarheidsinterval; ICC = intraclass correlatiecoëfficiënt; IQR = interkwartielafstand; LAD = linker anterior descenderende arterie; LMCA = linker hoofdstam van de kransslagader; RCA = rechter kransslagader.
| Voorspeller | Univariaire OR (95% BI); p-waarde | Volledige timing-gecorrigeerde aOR (95% BI); p-waarde | Parsimonious-model aOR (95% BI); p waarde |
| Leeftijd, per maand | 0.988 (0.944-1.034); 0.596 | 0.987 (0.928-1.050); 0.680 | — |
| Ziektedag bij echocardiografie vóór de behandeling, per dag | 1.097 (1.010-1.192); 0.028 | 1.124 (1.012-1.249); 0.029 | 1.130 (1.020-1.252); 0.020 |
| CRP, per 10 mg/L | 1.180 (1.079-1.291); <0.001 | 1.146 (1.021-1.286); 0.021 | 1.151 (1.031-1.286); 0.012 |
| BS, per 10 mm/u | 1.119 (1.018-1.229); 0.019 | 1.146 (0.990-1.327); 0.067 | 1.158 (1.001-1.339); 0.048 |
| Trombocytengetal, per 50 ×10⁹/L | 1.103 (1.018-1.195); 0.017 | 1.019 (0.916-1.134); 0.729 | — |
| Volledige KD, ja vs. nee | 0.376 (0.190-0.746); 0.006 | Niet ingevoerd* | — |
| Veranderingen aan de extremiteiten, aanwezig vs. afwezig | 0.382 (0.189-0.773); 0.010 | 0.612 (0.274-1.367); 0.231 | — |
Tabel 3: Univariabele en multivariabele associaties met coronaire arteriain betrokkenheid vóór de behandeling. Het volledige model bevatte gelijktijdig leeftijd, ziektedag, CRP, BSE, aantal bloedplaatjes en veranderingen aan de extremiteiten. Het parsimone model behield CRP, BSE en ziektedag. *De status van complete/incomplete KD werd a priori uitgesloten van multivariabele modellering omdat coronaire bevindingen kunnen bijdragen aan de diagnose van incomplete KD. Afkortingen: aOR, adjusted odds ratio; CI = betrouwbaarheidsinterval; CRP = C-reactief proteïne; BSE = bezinkingssnelheid; KD = ziekte van Kawasaki; OR = odds ratio.
| Meten | Schatting | Ondersteunende aantallen of 95% BI |
| Waarschijnlijkheidsdrempel | 0.186 | Geselecteerd op basis van de Youden-index in de ontwikkelingscohort |
| True positief / vals negatief | 34 / 10 | 44 patiënten met CAI |
| Correct negatief / fout-positief | 116 / 56 | 172 patiënten zonder CAI |
| Sensitiviteit | 77.3% | 95% BI, 63,0%-87,2% |
| Specificiteit | 67.4% | 95% BI, 60,1%-74,0% |
| Positieve voorspellende waarde | 37.8% | 95% BI, 28,5%-48,1% |
| Negatieve voorspellende waarde | 92.1% | 95% BI, 86,0%-95,6% |
| Positieve likelihood ratio | 2.37 | — |
| Negatieve likelihoodratio | 0.34 | — |
Tabel 4: Schijnbare classificatieprestaties bij de op gegevens gebaseerde Youden-drempelwaarde. Betrouwbaarheidsintervallen voor proporties werden berekend met de Wilson-methode. De drempelwaarde is geselecteerd en geëvalueerd in dezelfde ontwikkelcohort en is niet extern gevalideerd. Afkortingen: CAI = coronary artery involvement; CI = betrouwbaarheidsinterval.
| Analyse | Patiënten / gebeurtenissen | CRP per 10 mg/L, aOR (95% BI); p-waarde | bezinkingssnelheid per 10 mm/u, aOR (95% BI); p-waarde | Ziektedag, aOR (95% BI); p waarde | Optimisme-gecorrigeerde AUC |
| Primaire CAI-definitie (Z-score ≥2,0) | 216 / 44 | 1.151 (1.031-1.286); 0.012 | 1.158 (1.001-1.339); 0.048 | 1.130 (1.020-1.252); 0.020 | 0.710 |
| Coronaire aneurysma (Z-score ≥2,5) | 216 / 29 | 1.160 (1.023-1.316); 0.021 | 1.103 (0.936-1.300); 0.242 | 1.151 (1.026-1.292); 0.017 | 0.704 |
| Alleen volledige KD | 151 / 23 | 1.142 (1.002-1.301); 0.046 | 1.116 (0.923-1.349); 0.257 | 1.127 (0.989-1.284); 0.073 | 0.687 |
| Leeftijd <12 maanden | 183 / 39 | 1.148 (1.022-1.290); 0.020 | 1.164 (1.001-1.354); 0.048 | 1.136 (1.018-1.268); 0.023 | 0.706 |
Tabel 5: Sensitiviteitsanalyses van het parsimonieuze opnamemodel. Elk model bevatte CRP, ESR en de ziektedag bij het initiële echocardiogram vóór de behandeling. Interne validatie werd uitgevoerd met 1.000 bootstrap-resamples. De analyse van complete-KD werd uitgevoerd om potentiële incorporatiebias te verminderen, aangezien coronaire bevindingen kunnen bijdragen aan de diagnose van incomplete KD. Afkortingen: aOR = adjusted odds ratio; AUC = area under the receiver operating characteristic curve; CAI = coronary artery involvement; CI = betrouwbaarheidsinterval; CRP = C-reactief proteïne; ESR = erytrocytbezinkingssnelheid; KD = ziekte van Kawasaki.
Discussie
Deze studie onderzocht factoren die geassocieerd zijn met coronaire afwijkingen die aanwezig waren vóór IVIG in een KD-cohort met een verhoogde vertegenwoordiging van zuigelingen. Drie variabelen die bij opname beschikbaar waren — CRP, BSE en de ziektedag bij het echocardiogram vóór de behandeling — werden behouden in het parsimonieuze model. De inverse associatie waargenomen voor veranderingen aan de extremiteiten in de niet-gecorrigeerde analyse verzwakte na correctie voor de ziektedag en andere covariabelen, en IVIG-resistentie werd uit het model weggelaten omdat dit optrad nadat de coronaire uitkomst was gemeten. De methodologische bijdrage van deze studie is de temporele scheiding van informatie vóór en na de behandeling, correctie voor het tijdstip van het initiële echocardiogram, een coronaire beoordeling in drie segmenten en de rapportage van de bootstrap-gecorrigeerde modelprestaties. Eerdere KD-modellen hebben combinaties van demografische kenmerken, inflammatoire markers en baseline echocardiografische bevindingen geïncorporeerd om daaropvolgende coronaire aneurysma's te voorspellen, terwijl andere studies associaties hebben bevestigd tussen CRP en coronaire laesies6,7. De huidige uitkomst was een cross-sectionele CAI vóór de behandeling in plaats van een later post-behandelingsaneurysma, en de kandidaat-predictoren waren beperkt tot informatie die beschikbaar was op het moment van het echocardiogram vóór de behandeling. Deze temporele volgorde voorkomt dat post-behandelings IVIG-resistentie als predictor wordt gebruikt voor een coronaire uitkomst die al vóór de behandeling was gedocumenteerd. Het beperkt ook de interpretatie: het model schat de associatie binnen dit cohort en mag niet worden beschreven als een gevalideerd instrument voor het voorspellen van toekomstige coronaire ziekten.
De uitzonderlijk jonge leeftijdsverdeling is een weerspiegeling van het steekproefkader van de afdeling. De meeste patiënten werden opgenomen via de afdeling voor zuigelingen, die bij voorkeur zuigelingen en zeer jonge kinderen behandelt; daarom weerspiegelt de leeftijdsverdeling het verwijzingspatroon van de afdeling en niet de populatieverdeling van KD in Qingdao of China. Zuigelingen kunnen een onvolledige presentatie hebben en een groter risico op coronaire betrokkenheid 5, maar de beperkte leeftijdscategorie vermindert ook het vermogen om leeftijdseffecten te schatten en beperkt de overdraagbaarheid. De gerapporteerde odds ratio's voor CRP, ESR en ziektedag vereisen daarom bevestiging in cohorten die bredere pediatrische leeftijdsgroepen, andere ziekenhuisdiensten en verschillende verwijzingsroutes omvatten. CRP bleef geassocieerd met CAI in het primaire model en in de analyse met gebruik van de aneurysmadrempel, terwijl de associatie met ESR zwakker was en niet aanhield wanneer de uitkomst werd beperkt tot een Z-score ≥2,5. Dit patroon is consistent met CRP en ESR, die overlappende maar niet identieke aspecten van de acute ontstekingsrespons weerspiegelen. Het stelt geen van beide markers vast als causaal, noch maakt het ze tot nieuwe KD-biomarkers. Ziektedag was onafhankelijk geassocieerd met CAI, wat benadrukt dat coronaire afmetingen worden waargenomen binnen een veranderend ziekteproces. Een later initiële echocardiogram biedt meer tijd voor ontsteking-gerelateerde arteriële verwijding om detecteerbaar te worden en kan ook wijzen op een vertraagde klinische herkenning. De bescheiden, statistisch niet-significante toename in de schijnbare AUC ten opzichte van CRP alleen geeft verder aan dat het gecombineerde model slechts beperkte discriminatie toevoegt bovenop een bekende ontstekingsmarker.
Veranderingen aan de extremiteiten illustreren waarom timing en de diagnostische structuur van belang zijn. Patiënten met veranderingen aan de extremiteiten ondergingen eerder een echocardiografie, voldeden vaker aan de volledige KD-criteria en werden minder vaak behandeld na ziektedag 10. Zodra de ziektedag in het volledige model werd opgenomen, werd de schijnbare beschermende associatie afgezwakt en was deze niet langer statistisch significant. Veranderingen aan de extremiteiten moeten daarom worden geïnterpreteerd als een kenmerk van een gemakkelijk herkenbaar klinisch fenotype, in plaats van als een biologische factor die de kransslagaders beschermt. Op dezelfde manier werd de status van volledige/onvolledige KD niet als voorspeller gebruikt, omdat coronaire bevindingen kunnen helpen bij het vaststellen van onvolledige KD; het invoeren van die classificatie in een model voor dezelfde coronaire bevindingen zou het risico op cirkelredenering met zich meebrengen. De sensitiviteitsanalyse voor volledige KD bood een gedeeltelijke controle op dit punt en leverde richtinggevend vergelijkbare, hoewel minder precieze, schattingen op. De geblindeerde herbeoordeling van de LMCA, LAD en RCA verbeterde de volledigheid en reproduceerbaarheid van de coronaire beoordeling. Geen enkele patiënt had een geïsoleerde LAD-betrokkenheid die de CAI-classificatie op patiëntniveau veranderde; nevertheless, een coronaire beoordeling van drie segmenten minimaliseert de kans op foutieve classificatie van de uitkomst. Een volledig proximaal onderzoek van drie segmenten is nodig om foutieve classificatie van de uitkomst te voorkomen en de reproduceerbaarheid van het meetprotocol te waarborgen. Het gebruik van één enkel Z-score-systeem verbeterde ook de consistentie tussen methoden en resultaten. Desondanks kunnen coronaire Z-scores variëren tussen verschillende vergelijkingen, vooral nabij categoriedrempels; extern onderzoek zou moeten uitwijzen of de bevindingen robuust zijn voor andere gevalideerde normalisatiesystemen.
De gecorrigeerde prestatieschattingen temperen de klinische interpretatie. De schijnbare AUC van 0,745 daalde naar 0,710 na bootstrap-correctie, en de gecorrigeerde kalibratieshelling van 0,82 wees op enige overfitting. Bij de op de data gebaseerde drempelwaarde was de positief voorspellende waarde 37,8%, wat betekent dat 62,2% van de model-positieve patiënten geen CAI vóór de behandeling had. De negatief voorspellende waarde was hoger, maar voorspellende waarden zijn afhankelijk van de prevalentie en kunnen aanzienlijk variëren in een bredere KD-populatie. De drempelwaarde was afgeleid van dezelfde gegevens die werden gebruikt om het model te fitten; er is geen decision-curve-analyse uitgevoerd om het netto voordeel vast te stellen en er was geen onafhankelijke cohort beschikbaar. Bijgevolg kan het model geen uitsluitingsprocedure ondersteunen, pretreatment echocardiografie vervangen of een aparte klinische risicocategorie rechtvaardigen. De bevindingen identificeren hooguit variabelen die aandacht verdienen terwijl de standaard diagnostische en echocardiografische evaluatie wordt voortgezet2,16. IVIG-resistentie kwam vaker voor bij patiënten die al CAI hadden vóór de behandeling. Omdat de definitie van resistentie observatie vereist na de initiële infusie, wordt dit verband het best begrepen als een relatie tussen twee markers van een ernstiger ziekteverloop, in plaats van als bewijs dat resistentie de coronaire status vóór de behandeling voorspelde. De hier gebruikte temporele scheiding moet in toekomstige analyses worden gehandhaafd. Studies die geïnteresseerd zijn in IVIG-resistentie als voorspeller, moeten een subsequent coronair eindpunt definiëren en ervoor zorgen dat de voorspeller wordt gemeten vóór dat eindpunt.
Er blijven verschillende beperkingen bestaan. Het retrospectieve, single-center ontwerp en de beperking tot één op zuigelingen gerichte afdeling introduceren selectiebias en beperken de generaliseerbaarheid. Er waren slechts 44 primaire uitkomstgebeurtenissen beschikbaar, waardoor schattingen van coëfficiënten en de gecorrigeerde kalibratie onnauwkeurig blijven, ondanks dat het definitieve model werd beperkt tot drie predictoren. Veertien gescreende patiënten werden uitgesloten in een complete-case analyse, en het ontbreken van gegevens was mogelijk niet willekeurig. De analyse beoordeelde de coronaire status vóór de behandeling op één enkel tijdstip en evalueerde geen daaropvolgende regressie, progressie, trombose of andere langetermijnuitkomsten. Residuele confounding door verwijzingsvertraging, prehospitalisatiezorg, intercurrente infecties en niet-gemeten laboratoriumfactoren is mogelijk. Ten slotte onderging het model slechts bootstrap interne validatie; er is geen sprake van onafhankelijke validatie en er is geen klinisch netto voordeel aangetoond9. Toekomstig onderzoek zou prospectief gespecificeerde meetprocedures moeten gebruiken, een breder leeftijdsspectrum over meerdere centra moeten includeren, de temporele volgorde van predictoren en uitkomsten moeten bewaren en het vastgelegde model moeten evalueren in een voldoende grote externe cohort. Externe validatie zou discriminatie, calibration-in-the-large, kalibratiehelling en klinisch relevant netto voordeel moeten rapporteren, in plaats van enkel te vertrouwen op de AUC. Eventuele herkalibratie dient te worden geleid door de geobserveerde prestaties in externe cohorten.
Concluderend waren in deze door zuigelingen verrijkte single-center KD-cohort hogere CRP- en BSE-waarden vóór de behandeling en een latere ziektedag bij het initiële echocardiogram geassocieerd met de aanwezigheid van CAI vóór IVIG. Extremiteitsveranderingen bleven na correctie voor de timing niet onafhankelijk geassocieerd, en IVIG-resistentie werd terecht behandeld als een kenmerk van het ziekteverloop na de behandeling. Het parsimonieuze model vertoonde een matige discriminatie, bewijs van optimisme en een lage positieve voorspellende waarde. Deze bevindingen zijn cohortspecifiek, vervangen echocardiografie niet en vereisen onafhankelijke validatie vóór enige klinische toepassing.
Openbaarmakingen
De auteurs verklaren dat er geen concurrerende belangen zijn.
Dankbetuigingen
De auteurs danken de teams van de pediatrische cardiologie en medische dossiers van het Qingdao Women and Children's Hospital voor hun hulp bij het opvragen van echocardiografische archieven en de verificatie van gegevens. Dit onderzoek heeft geen externe financiering ontvangen.
Materialen
| Naam | Bedrijf | Catalogusnummer | Opmerkingen |
|---|---|---|---|
| Aspirine | Bayer HealthCare Co., Ltd. | Enterisch gecoate tabletten, 100 mg; H20120236 | |
| Geautomatiseerde hematologie- en CRP-analyser | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China | BC-7500 CRP | |
| Echocardiografisch archief- en meetsysteem | Institutional PACS / Samsung Medison | PACS/DICOM archive; HS70A elektronische schuifmaat | |
| bezinkingscoëfficiënt (BS) meetsysteem | Institutioneel klinisch laboratorium | Westergren-gebaseerd systeem | |
| Hematologie- en CRP-reagentia | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China | Door de fabrikant bijpassende reagentia en controles | |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp., Armonk, NY, USA | Version 26.0 | |
| Intraveneuze immunoglobuline | Shandong Taibang Biological Products Co., Ltd., China | Human Immunoglobulin (pH 4), 5%, 2.5 g/50 mL; S20013001 | |
| K2-EDTA bloedafnamebuizen | Institutioneel klinisch laboratorium | Pediatrische K2-EDTA buizen | |
| Pediatrische cardiale phased-array transducer | Samsung Medison Co., Ltd., Republic of Korea | PA4-12B, 4–12 MHz | |
| Python statistische omgeving | Python Software Foundation and open-source contributors | Python 3.11.9; NumPy 1.26.4; pandas 2.2.2; SciPy 1.13.1; statsmodels 0.14.2; scikit-learn 1.5.1; Pingouin 0.5.4; Matplotlib 3.9.1; seaborn 0.13.2 | |
| Transthoracaal echocardiografiesysteem | Samsung Medison Co., Ltd., Republic of Korea | HS70A |
Referenties
- Burns JC. The etiologies of Kawasaki disease. J Clin Invest. 2024;134(5):e176938. doi:10.1172/JCI176938.
- McCrindle BW, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a scientific statement for health professionals from the American Heart Association. Circulation. 2017;135(17):e927-e999. doi:10.1161/CIR.0000000000000484.
- Uehara R, Belay ED. Epidemiology of Kawasaki disease in Asia, Europe, and the United States. J Epidemiol. 2012;22(2):79-85. doi:10.2188/jea.JE20110131.
- Rowley AH, Shulman ST. The epidemiology and pathogenesis of Kawasaki disease. Front Pediatr. 2018;6:374. doi:10.3389/fped.2018.00374.
- Salgado AP, et al. High risk of coronary artery aneurysms in infants younger than 6 months of age with Kawasaki disease. J Pediatr. 2017;185:112-116.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2017.03.025.
- Son MBF, et al. Risk model development and validation for prediction of coronary artery aneurysms in Kawasaki disease in a North American population. J Am Heart Assoc. 2019;8(11):e011319. doi:10.1161/JAHA.118.011319.
- Shuai S, et al. Prediction of coronary artery lesions based on C-reactive protein levels in children with Kawasaki disease: a retrospective cohort study. J Pediatr (Rio J). 2023;99(4):406-412. doi:10.1016/j.jped.2023.02.005.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis (TRIPOD): the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162(1):55-63. doi:10.7326/M14-0697.
- Steyerberg EW, Harrell FE Jr. Prediction models need appropriate internal, internal-external, and external validation. J Clin Epidemiol. 2016;69:245-247. doi:10.1016/j.jclinepi.2015.04.005.
- Tremoulet AH, et al. Resistance to intravenous immunoglobulin in children with Kawasaki disease. J Pediatr. 2008;153(1):117-121. doi:10.1016/j.jpeds.2007.12.021.
- Lopez L, et al. Recommendations for quantification methods during the performance of a pediatric echocardiogram: a report from the Pediatric Measurements Writing Group of the American Society of Echocardiography Pediatric and Congenital Heart Disease Council. J Am Soc Echocardiogr. 2010;23(5):465-495; quiz 576-577. doi:10.1016/j.echo.2010.03.019.
- Haycock GB, Schwartz GJ, Wisotsky DH. Geometric method for measuring body surface area: a height-weight formula validated in infants, children, and adults. J Pediatr. 1978;93(1):62-66. doi:10.1016/S0022-3476(78)80601-5.
- Dallaire F, Dahdah N. New equations and a critical appraisal of coronary artery Z scores in healthy children. J Am Soc Echocardiogr. 2011;24(1):60-74. doi:10.1016/j.echo.2010.10.004.
- Riley RD, et al. Calculating the sample size required for developing a clinical prediction model. BMJ. 2020;368:m441. doi:10.1136/bmj.m441.
- Steyerberg EW, et al. Assessing the performance of prediction models: a framework for traditional and novel measures. Epidemiology. 2010;21(1):128-138. doi:10.1097/EDE.0b013e3181c30fb2.
- Jone PN, et al. Update on diagnosis and management of Kawasaki disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2024;150(23):e481-e500. doi:10.1161/CIR.0000000000001295.