Intra-operatieve Behavioral Taken in Awake Mensen ondergaan Deep Brain Stimulation Chirurgie

Chirurgie voor diepe hersenstimulatie biedt de mogelijkheid om informatie en codering in het wakkere menselijke brein te onderzoeken door micro-elektrodeopnames te maken bij een menselijke proefpersoon die gedragstaken uitvoert. In dit voorbeeld worden proefpersonen eerst getraind in het spelen van een eenvoudig computerkaartspel waarbij risico en beloning een rol spelen. Vervolgens wordt de proefpersoon voorbereid op de chirurgie voor diepe hersenstimulatie, waarna micro-elektroden in het doelgebied van de hersenen worden geplaatst.

In dit geval worden de neuronale signalen van de STN geregistreerd terwijl de proefpersoon het kaartspel herhaalt. De verzamelde gegevens tonen de rol van risico en beloning aan bij de neuronale codering in de STN.

Hoewel de doelen van het experiment kunnen variëren afhankelijk van de nucleus die als doelwit dient voor de chirurgie. In het begin werd DVS voornamelijk gebruikt voor bewegingsstoornissen zoals essentiële tremor, Parkinson en dystonie. Recentelijk wordt het gebruikt voor het onderzoek naar behandelingen voor depressie en obsessief-compulsieve stoornis.

Deze taak heeft zowel een motorische als een beloningsafhankelijke component; we hebben opnames gemaakt in de nucleus subthalamicus, die zich bevindt op de interface van de motorische en limbische systemen van de hersenen. Deze patiënt is een 62-jarige dame. Ze is zeer vriendelijk.

Zij heeft al ongeveer 10 jaar de ziekte van Parkinson. Ze vertoont de klassieke kenmerken van Parkinson, zoals tremor, stijfheid en traagheid van beweging. In eerste instantie reageerde zij goed op medicatie, wat een goed teken is omdat het ons bevestigt dat het inderdaad om de ziekte van Parkinson gaat.

Maar zoals in veel gevallen, worden de medicijnen na verloop van tijd minder effectief. In feite worden de patiënten fragiel, waardoor ze zeer ernstige symptomen van de ziekte van Parkinson vertoont wanneer ze niet aan haar medicatie wordt blootgesteld. Ze is tremorig, ze is rigide en ze is traag.

En wanneer ze vervolgens haar medicatie inneemt, krijgt ze een ander soort bewegingsstoornis genaamd dyskinesie, waarbij ze te veel beweegt en er geen gelukkig middenpad meer is. Dat is het moment waarop chirurgie een nuttige interventie is, omdat het die uitgesproken on-off-fluctuaties effectief wegneemt en mensen weer in balans brengt. In feite bevinden ze zich dan in de best mogelijke staat waarin ze met hun medicatie zouden kunnen verkeren.

Dat is dus het doel van de operatie. Voor de operatie zelf richten we ons op twee delen van de hersenen die potentieel beschikbaar zijn. Eén daarvan wordt de nucleus subthalamicus genoemd.

Dat is wat we vandaag hebben gedaan. En één wordt de globus palus internist genoemd. Beide zijn ongeveer even effectief.

En de manier waarop we ze targeten is door een combinatie van methoden te gebruiken. We doen dit stereotactisch met behulp van CT en MRI. We targeten ze op basis van fysiologie door micro-elektrodenregistraties uit te voeren.

En die zijn zeer belangrijk omdat ze ons, op een zeer hoog niveau van ruimtelijke resolutie, de grenzen van de nucleus vertellen, de bovenste en onderste grenzen, en om er niet alleen zeker van te zijn, maar ook om te bevestigen dat we ons in het motorische deel van de nucleus bevinden. Ten slotte, wanneer we de permanente elektrode plaatsen, stimuleren we daar opnieuw via om te bevestigen dat we op de juiste plaats zijn. We doen al deze zaken dus sowieso om de patiënt te behandelen.

En aangezien we sowieso micro-elektrodeopnames uitvoeren, biedt dit ons een venster terwijl de micro-elektroden op hun plaats zitten. Het is een zeldzame gelegenheid om neuronale activiteit in het menselijk brein te bestuderen, wat anders nooit mogelijk zou zijn. Maar omdat we het toch al doen en de elektroden er al in zitten, nemen we een extra 20 tot 30 minuten om de experimenten uit te voeren waarin we geïnteresseerd zijn.

En dit zijn doorgaans experimenten die betrekking hebben op motorische controle, besluitvorming, leren of motivatie, dat soort zaken. Bijna al deze experimenten maken gebruik van een videoscherm en een eenvoudige taak die de proefpersoon uitvoert, zoals het bewegen van een joystick of het indrukken van een knop. Micro-elektrodeopnames worden routinematig uitgevoerd tijdens DBS-chirurgie, wat onderzoekers een unieke kans biedt om de vuurpatronen van individuele neuronen vast te leggen terwijl een proefpersoon een gedragstaak uitvoert.

Als onderdeel van de DBS-operatie voor de ziekte van Parkinson worden patiënten één dag voor de ingreep in het ziekenhuis opgenomen. Dit biedt de mogelijkheid om de patiënt vóór de operatie te trainen in de gedragstaak. Deze gelegenheid blijkt uiterst nuttig wanneer de gedragstaak cognitief uitdagend is.

Op de dag van de operatie wordt een draagbare gedragsopstelling klaargezet voor het subject; in het geval dat het subject de avond vóór de operatie is getraind, is de opstelling uitgerust met exact dezelfde gedragstaak die het subject intraoperatief moet uitvoeren. In dit voorbeeld wordt van het subject gevraagd een kaartspel te spelen dat lijkt op het spel 'oorlog'. In het spel zet het subject ofwel 20 of 5 in op de vraag of zijn of haar kaart hoger is dan die van de computer.

Het doel van deze taak is om de rol van beloning en risico op neuronale codering in een oogkern te analyseren, als middel om de potentiële combinaties en de daaruit voortvloeiende storende variabelen te verminderen. In elke trial worden alleen even genummerde kaarten van één kleur gebruikt. De proefpersoon ziet eerst een scherm waarop hun willekeurig gedeelde kaart en de achterkant van de onbekende kaart van de computer worden afgebeeld.

Het scherm toont vervolgens twee inzetopties, 5 en 20, gebaseerd op de relatieve sterkte van zijn of haar kaart. De proefpersoon geeft de inzet aan met een druk op de knop, waarna het scherm zijn of haar kaart en de onthulde kaart van de computer toont. Het laatste scherm geeft expliciet het gewonnen of verloren bedrag weer.

De proefpersoon krijgt de gelegenheid om het spel te spelen totdat de regels volledig worden begrepen en er op een comfortabel niveau kan worden gepresteerd. We bekijken nu de intraoperatieve experimentele opstelling de dag na de training. Zodra de proefpersoon op de operatietafel is gepositioneerd, wordt het frame met de apparatuur voor gedragsgegevensverwerving en signaalverwerking naar de operatiekamer gebracht.

Bij de positionering van de opstelling moet rekening worden gehouden met de normale workflow en steriliteitskwesties die horen bij de operatiekameromgeving. Aangezien componenten van deze opstellingen voor elke opnamesessie worden gemonteerd en gedemonteerd, is het essentieel om alle apparatuurverbindingen te controleren. Controleer daarom, terwijl elk component wordt aangesloten op het gegevensacquisitiesysteem, eerst de integriteit van de gegevens bij het opstarten, de acquisitie en de signaalverwerkingsapparatuur.

Verbind de uitgangen van de signaalverwerkingsopstelling met de ingangen van de acquisitieopstelling. In deze studie worden drie extracellulaire actiepotentiaalkanalen geregistreerd, overeenkomend met drie para-sagittaal georiënteerde elektroden die tijdens de operatie in de hersenen van het proefdier worden ingebracht. Zet de versterkers één voor één aan om te controleren of het acquisitiesysteem de signalen registreert.

Bevestig de monitor met een geschikte adapter aan de OK-tafel in een comfortabele kijkpositie. Zorg ervoor dat de hand van de proefpersoon comfortabel gepositioneerd is om het invoerapparaat te bedienen dat tijdens de taak wordt gebruikt. Start nu het gedragssysteem op en controleer of de markers voor gedragsevenementen worden vastgelegd door de acquisitie-opstelling.

Start de gedragstaak en laat het subject gedurende deze tijd enkele trials van de taak uitvoeren. Controleer of het acquisitiesysteem de input van de drukknopkast en de gedragsmarkers die door de gedragsopstelling worden gegenereerd, correct vastlegt, terwijl de experimenten zijn ingesteld en gereedstaan. Laten we kijken hoe STN-neuronen chirurgisch worden geïsoleerd.

De doelstellingen van de operatie zijn het plaatsen van chronische DBS-elektroden in het motorische gebied van de STN. De positionering wordt gerealiseerd via een combinatie van stereotactische beeldvorming en neurofysiologische registraties in het Mass General Hospital. Er wordt een Cosman Roberts Wells stereotactisch frame en een fiducial cage geplaatst en er wordt een CT-scan van het hoofd gemaakt.

De CT met fiducials wordt samengevoegd met een eerder verkregen volumetrische hersen-MRI op een neuronavigatiesysteem. In de operatiekamer wordt de patiënt comfortabel in een halfzittende positie geplaatst, waarna de voorbereiding en afdekking gebeuren volgens standaard chirurgische techniek. De coördinaten van de linker STN worden geprogrammeerd in het frame, dat vervolgens op de patiënt wordt geplaatst.

De chirurg maakt een incisie en retraineert de huid. Er worden boorgaten aangebracht en er wordt een kleine opening in de dura gemaakt. Een canule die is bevestigd aan een micro-drive wordt in positie gebracht en verder geschoven totdat de punt van de canule zich 25 millimeters boven het doelbevindt.

Zodra de canules in de hersenen zijn ingebracht, worden de interne styletten verwijderd en vervangen door micro-elektroden met een hoge impedantie. De signaalverwerkingsapparatuur en voorversterkers worden op elke elektrode aangesloten en het differentiële referentiekanaal wordt verbonden met de buitenste canule. Schakel op de signaalverwerkingsapparatuur de versterkers in en beoordeel het extracellulaire signaal.

Controleer daarnaast de impedantie van elke elektrode voordat deze verder in de hersenen wordt ingebracht. Zodra alles is gecontroleerd, brengt de chirurg de elektrode langzaam in de hersenen in met stappen van 0,05 tot 0,4 millimeter. De elektroden worden ingebracht beginnend op 25 millimeter van het berekende doelwit in de richting van de S St N. Dit traject zorgt ervoor dat de elektrode door de CAU acht nucleus, de thalamus, de zona Serta en uiteindelijk in de SDN terechtkomt.

Zodra de elektroden het SDN zijn binnengedrongen, manipuleert de fysioloog de contralaterale ledematen van de patiënt om vast te stellen of het neuronale signaal motorisch responsief is. Wanneer de chirurg en de experimentator tevreden zijn over de positie van de elektroden, kan de gedragstaak worden gestart. Voordat de gedragstaak begint, is het belangrijk om de diepte van de micro-elektroden en de motorische responsiviteit van het geïsoleerde neuron te documenteren.

Instrueer de proefpersoon vervolgens dat de taak zal beginnen. Controleer of het knoppenkastje nog steeds comfortabel is gepositioneerd en de monitor volledig zichtbaar is. Start de data-acquisitie en registreer de baseline-activiteit gedurende ten minste één minuut voordat de gedragstaak begint.

Terwijl de proefpersoon de taak uitvoert, is het belangrijk om de vastgelegde gegevens te bewaken. Bij elke verstoring in de acquisitie moet de taak worden gestopt en het probleem worden verholpen. De taken kunnen meerdere keren worden uitgevoerd voor elke diepte.

In de STN is de experimentele opname echter beperkt tot 30 minuten om ongemak voor de patiënt en onnodige verlenging van de operatie te voorkomen. Laten we beginnen. Kunt u uw hand voor me openen en sluiten terwijl u een gloeilamp vasthoudt?

Goed. We gaan je rechtervoet ronddraaien. Herhaal na mij. Ik hou van tapiocapudding.

Ik nam de trein naar Topeka, Kansas. Hier worden representatieve resultaten getoond van een enkel STN-neuron geregistreerd tijdens het oorlogsspel. De RAs zijn weergegeven gecentreerd rond vier gedragsrelevant tijdvakken in de taak: de fixatieperiode voorafgaand aan elke presentatie van de kaart van het subject, de knopdruk die de inzet van het subject aangeeft en de presentatie van de kaart van de computer; deze worden hier getoond als per-stimulus tijdhistogrammen.

Dit neuron reageert niet robuust op de presentatie van de kaart van het subject, maar vertoont een significante toename van de vuuractiviteit rond het indrukken van de knop. Deze activiteit houdt aan tot de kaart van de computer wordt onthuld, waarna de vuuractiviteit afneemt tot baselniveaus. Deze techniek meet de responsen van individuele neuronen in de hersenen.

Het kan ook worden gecombineerd met andere maatstaven voor neurale activiteit die populatieresponsen meten, zoals functionele magnetische resonantiebeeldvorming of magnetoencefalografie. Eenmaal onder de knie, kan deze techniek binnen 25 minuten worden opgezet en geïmplementeerd in de OK. Werken met mensen in de operatiekamer brengt een aantal beperkingen met zich mee, waaronder de steriliteitstijd en, bovenal, het welzijn van de patiënt.

Houd deze punten dus in gedachten tijdens alle fasen van de studie.