Vermindering van Linksventriculaire Muur Stress en verbetering in functie in gebreke Harten behulp Algisyl-LVR
8 april 2013
Dit artikel beschrijft de procedures voor het implanteren van een roman hydrogel in falende harten en kwantificeren van het effect op de linker ventrikel wand stress en functie. Deze procedures zijn met succes toegepast bij honden en mensen.
Het algemene doel van het volgende experiment is om patiëntspecifieke wiskundige modellen te gebruiken om de effecten op myofiberstress na injectietherapie met een alginaathydrogeel alge cell LVR te kwantificeren. Dit wordt bereikt door eerst de linkerventriculaire vrije wand halverwege tussen de apex en de basis te identificeren voor implantatie van de hydrogel. Als tweede stap injecteren we 0,3 cc's van de hydrogel langzaam in één ononderbroken beweging op 10 tot 19 plaatsen langs het middelste ventrikelniveau. Dit verdikking de linkerventriculaire vrije wand.
Vervolgens wordt een patiëntspecifiek wiskundig model van de linkerventrikel geconstrueerd met behulp van MRI-beelden van vóór en na de injectie. Om de effecten van de hydrogelinjectietherapie op myofiberstress te kwantificeren, tonen de resultaten aan dat de linkerventrikel myofiberstress na verloop van tijd wordt verminderd door de toevoeging van de Alger CIL LVR hydrogel. Het belangrijkste voordeel van deze techniek ten opzichte van bestaande methoden zoals de wet van Laplace voor het schatten van de wandspanning van de ventrikel, is dat we rekening kunnen houden met de vezelstructuur van de wand van de linkerventrikel en voorspellingen kunnen doen van stresscomponenten in de lokale spiervezelrichting.
De procedure zal worden gedemonstreerd door Dr. Swan Lee, een postdoctoraal wetenschapper hier in de afdeling Chirurgie. Om deze procedure te beginnen, krijgt u toegang tot het hart via een standaard sternotomie. Tijdens de procedure moet het hart blijven kloppen en is geen cardiopulmonale bypass vereist.
Zodra toegang tot het hart is verkregen, identificeert u de vrije wand van de linkerventrikel op het middelste ventrikelniveau, dat halverwege ligt tussen de apex en de basis van het hart. Markeer vervolgens de locatie voor intramyocardial injecties van alginhydrogel. Gebruik een chirurgische marker om maximaal 10 tot 19 markeringen langs een enkele lijn te maken, één centimeter uit elkaar, beginnend bij de interseptale groef en eindigend bij de posteroseptale groef. Op het middelste ventrikelniveau, vlak voor gebruik, mengt u de alge cell LVR door een steriele oplossing van natriumalginaat met een concentratie van 2% gewicht per volume in 6% manitol te combineren met steriele calciumalginaat dat als onoplosbare deeltjes is gesuspendeerd.
Meng ook in 4,6% Mannitol de oplossingen vijf keer heen en weer tussen twee spuiten om het alternatieve hydrogel te mengen. Zodra de hydrogel grondig is gemengd, kantelt u de punt van de spuit. Om het gemakkelijker te maken om het mengsel in de intramyocardial ruimte te injecteren, steekt u de naald twee minuten na de eerste menging van de gel in een hoek van 45 graden en injecteert u 0,3 cc's van het mengsel met een snelheid van 0,1 cc per seconde.
Als de naald op enig moment verstopt raakt, verwijdert en vervangt u de naald. Blijf het mengsel injecteren op elke locatie op de wand van de linkerventrikel die eerder is gekarteerd. Elke spuit bevat voldoende hydrogeloplossing voor gebruik op vier tot vijf implantatieplaatsen.
Afhankelijk van de grootte van de linkerventrikel kunnen er maximaal vijf hydrogelbereidingen nodig zijn. Om de digitalisering van de linkerventrikel voor analyse te starten, verkrijgt u eerst de korte en lange as MRI's met afbeeldingen van de linkerventrikel met behulp van vrij beschikbare software, nevus lab en zijn contoursegmentatie-objectbibliotheek. Digitaliseer het endocardiale oppervlak en epicardiale oppervlak van de linkerventrikel, contour de endocardiale en epicardiale grenzen gevonden in de korte as en lange as weergaven van de MRI's met de linkerventrikel.
De punten van het epicardium en endocardium worden vervolgens automatisch gegenereerd in de 3D-ruimte. Importeer vervolgens de 3D-punten in commercieel beschikbare software genaamd rapid form met behulp van een functie genaamd insert import. Geef ten slotte de oppervlakken uit als initiële grafiek, uitwisselingsspecificaties of iiss-oppervlakken.
De volgende stap in dit proces is het importeren van de iiss-oppervlakken in commercieel beschikbare software genaamd true grid om een eindige elementennetwerk van de linkerventrikel te maken. Vul met behulp van de true grid-software de ruimte tussen het endocardiale en epicardiale oppervlak met een achtknoops drielijnig bakelement. In het algemeen bevat een netwerk ongeveer 3000 elementen met drie elementen door de wand.
Dikte is voldoende om de linkerventrikel te modelleren om linkerventrikelstress te kwantificeren met behulp van de eindige elementenmethode met ls, Dyna. Importeer het input deck als een K-bestand van Truegrid naar closer en in-house. Software is op aanvraag beschikbaar closer zal automatisch de voorgeschreven myofiberrichting in elk element toewijzen als een vector. Schrijf vervolgens de randvoorwaarden en wijs het myocardmateriaalmodel toe aan de elementen die zijn geïmporteerd van truegrid.
Imponeer eerst knoopverschuiving bij de basis van de linkerventrikel met het trefwoord SPC in Sina. De knooppunten in de epicardiale basale ring zijn vast en de rest van de knooppunten bij de LV-basis zijn beperkt tot beweging alleen op het basale vlak. Wijs vervolgens een constitutief wet of spanningstreinrelatie toe aan alle elementen met behulp van het trefwoord mat met materiaalidentiteit.
1 28 in Elaina en leg vervolgens druk op als randvoorwaarden met het trefwoord load underscore segmenten op de elementaire oppervlakken. Definieer het endocardiale oppervlak. Definieer ook een drukkrachtcurve met behulp van het trefwoord define underscore curve om het einde van de diastole te simuleren.
Schrijf een druk voor die snel toeneemt met de tijd tot een voorgeschreven endodiastolische druk van 20 millimeter.Kwik. De druk wordt constant gehouden aan het eind. Diastolische druk en voldoende tijd wordt vervolgens toegestaan voor de linkerventrikel om een stabiele toestand te bereiken.
Simuleer vervolgens het einde van de systol door een druk voor te schrijven die snel toeneemt met de tijd vanaf de endodiastolische toestand totdat een voorgeschreven endsystolische druk van 125 millimeter.Kwik wordt bereikt. De druk wordt constant gehouden op de systolische druk en voldoende tijd wordt vervolgens toegestaan voor de linkerventrikel om een stabiele toestand te bereiken.
Importeer vervolgens het voltooide input deck in de commerciële eindige element solver LS dyna om
Overzicht
Dit artikel beschrijft procedures voor het implanteren van een nieuwe hydrogel in falende harten en het kwantificeren van het effect ervan op de wandspanning en functie van de linker ventrikel. De technieken zijn succesvol toegepast bij zowel honden als mensen.
Belangrijkste studiecomponenten
Wetenschappelijk gebied
- Cardiovasculaire Geneeskunde
- Biomedische Techniek
- Behandeling van Hartfalen
Achtergrond
- Hydrogel-injecties zijn bedoeld om de hartfunctie te verbeteren.
- Inzicht in de wandspanning van de linker ventrikel is cruciaal voor de gezondheid van het hart.
- Bestaande methoden voor het schatten van de wandspanning vertonen beperkingen.
- Patiëntspecifieke modellen verbeteren de nauwkeurigheid van de spanningskwantificering.
Doel van de studie
- Om de effecten van alginaathydrogel op de stress van myofibrillen te evalueren.
- Om technieken voor het kwantificeren van de linkerventrikelfunctie te verbeteren.
- Om een nieuwe benadering voor de behandeling van hartfalen te demonstreren.
Gebruikte methoden
- Implantatie van hydrogel op specifieke plaatsen in de linker ventrikel.
- Gebruik van MRI voor het maken van patiëntspecifieke wiskundige modellen.
- Eindige-elementenanalyse om de wandspanning te kwantificeren.
- Vergelijking van de effecten van hydrogel ten opzichte van traditionele methoden.
Belangrijkste resultaten
- Hydrogelinjectie vermindert de stress op myofibrillen over tijd aanzienlijk.
- De techniek maakt gelokaliseerde stressvoorspellingen mogelijk.
- Patiëntspecifieke modellen zorgen voor een verbeterde nauwkeurigheid bij de stressanalyse.
- Aangetoonde haalbaarheid bij zowel hond als mens.
Conclusies
- De alginaat-hydrogel vormt een veelbelovende behandeling voor hartfalen.
- Innovatieve modelleringstechnieken verbeteren het begrip van de cardiale mechanica.
- Verder onderzoek is gerechtvaardigd om de langetermijneffecten te verkennen.
Veelgestelde vragen
Industriële Relevantie voor Managers
Deze benadering maakt een kwantitatieve beoordeling van mechanische stress in falende harten mogelijk met behulp van patiëntspecifieke computationele modellen, wat bijdraagt aan de validatie van targets in cardiovasculaire therapieën. Door hydrogel-geïnduceerde structurele veranderingen te koppelen aan een vermindering van de stress op myofibrillen, biedt het een mechanistische risicoreductie voor interventies bij hartfalen op basis van biopolymeren. De methodologie slaat een brug tussen preklinische modellering en de voorspelling van klinische uitkomsten, watten essentieel is voor go/no-go-beslissingen in de vroege fase van therapeutische ontwikkeling.
Strategische toepassingen in biofarmaceutisch R&D
Vroege ontdekking & targetvalidatie
- Wetenschappelijke waarde: Maakt het toetsen van therapeutische hypothesen mogelijk door regionale veranderingen in de myofiberstress na interventie te kwantificeren.
- Operationele waarde: Ondersteunt biologische risicoreductie door directe meting van de afname van de ventriculaire wandspanning.
- Predictieve waarde: Verhoogt het vertrouwen in target engagement door structurele remodellering te correleren met functionele verbetering.
Ontwikkeling en screening van assays
- Wetenschappelijke waarde: Genereert kwantitatieve, reproduceerbare stressmetrieken vanuit op beeldvorming gebaseerde modellen voor de evaluatie van verbindingen of apparaten.
- Operationele waarde: Standardiseert de beoordeling van ventriculaire mechanica over preklinische modellen met behulp van MRI en eindige-elementenanalyse.
- Schaalbaarheid: Maakt hergebruik van het platform mogelijk voor longitudinale monitoring van therapeutische effecten in ziekte-relevante systemen.
Translationeel & Preklinisch Onderzoek
- Translationele Continuïteit: Verbindt mechanistische inzichten uit de ontdekkingsfase met preklinische validatie via patiëntspecifieke stressmodellering.
- Predictieve Risicoreductie: Vermindert onduidelijkheid over het werkingsmechanisme door ventriculaire stress te isoleren als een kwantificeerbare biomarker.
- Risico-gecorrigeerde Vooruitgang: Informeert preklinische go/no-go-beslissingen op basis van drempelwaarden voor stressreductie die gecorreleerd zijn aan functioneel herstel.
Integratie van Pijplijn & Workflow
De methode past binnen het continuüm van cardiovasculair onderzoek, van targetvalidatie via leadoptimalisatie tot preklinische efficiëntietesten, en biedt een kwantitatieve brug tussen structurele interventie en functioneel resultaat.
- Ontdekkingsbiologie: Ondersteunt hypothesetoetsing door te meten hoe interventies de stress-strain-relaties in de ventrikels veranderen in ziektemodellen.
- Screening: Maakt assay-gereedheid mogelijk via gestandaardiseerde, geometriegebaseerde stressberekeningen op basis van seriële beeldvorming.
- Analytica: Levert regionale myofiber-stressuitvoer die vergelijking van therapeutische condities over verschillende tijdspunten of doses mogelijk maakt.
- Translationeel Onderzoek: Verbindt mechanistische data uit de vroege fase met preklinische continuïteit door stressreductie te modelleren als een voorspeller voor reverse remodeling.
- Enterprise Hergebruik: Vestigt een herbruikbaar computationeel raamwerk voor het in silico evalueren van meerdere cardiale therapieën.
Operationele impact & impact op de organisatie
- Wetenschappelijke waarde: Biedt voorspellend vertrouwen bij targetvalidatie door mechanistische ambiguïteit in de regulatie van de wandspanning van de ventrikels te verminderen.
- Operationele waarde: Waarborgt reproduceerbaarheid en standaardisatie via patiëntspecifieke modelleringspijplijnen.
- Strategische waarde: Verbetert de kapitaalefficiëntie door vroege go/no-go-beslissingen mogelijk te maken op basis van kwantitatieve biomechanische eindpunten.
- Impact op portfolio: Ondersteunt risicogecorrigeerde prioritering van cardiovasculaire kandidaten door spanningsreductie te gebruiken als een vertaalbare biomarker.
Overwegingen voor de implementatie
- Vereist expertise in cardiovasculaire beeldvorming, computationele modellering en eindige-elementenanalyse.
- Afhankelijk van toegang tot MRI met hoge resolutie en gevalideerde constitutieve wetten voor het myocard.
- Vereist cross-functionele standaardisatie tussen teams voor beeldvorming, modellering en histologie.
- Moet rekening houden met inter-subject variabiliteit in ventriculaire geometrie en materiaaleigenschappen.
- Beperkt door de nauwkeurigheid van spanning-rekrelaties en aannames over randvoorwaarden in silico.
