Een introductie tot de laboratoriummuis: Mus musculus

Knaagdieren maken ongeveer 90% uit van alle dieren die in onderzoek worden gebruikt, waarvan de meerderheid muizen zijn.

Muizen zijn eenvoudig en goedkoop te houden, en hun genetische gelijkenis met mensen, in combinatie met hun korte generatietijd en hoge fertiliteit, maakt hen tot ideale kandidaten voor genetische manipulatie en studie.

Deze video biedt een overzicht van de muis als modelorganisme en bespreekt enkele van de vele toepassingen in biologisch en biomedisch onderzoek.

De gewone huismuis, Mus musculus, behoort tot de klasse Mammalia van de gewervelden. Muizen maken deel uit van de grootste orde van zoogdieren: Rodentia, die wordt gekenmerkt door grote snijtanden die gedurende het hele leven van het dier continu doorgroeien.

Muizen behoren tot de kleinste zoogdieren; ze wegen gemiddeld 1 g bij de geboorte en bereiken een maximaal gewicht van ongeveer 25 - 40 g in volwassen leeftijd.

Vergeleken met andere zoogdieren is de levenscyclus van de muis relatief kort. De dracht duurt slechts 18 - 21 dagen, waarna de jongen haarloos en blind worden geboren. Hoewel ze de eerste weken van hun leven van moedermelk leven, ontwikkelen de jongen zich al op 8-weekse leeftijd tot seksueel volwassen dieren.

Dankzij hun vermogen om zich aan diverse omgevingen aan te passen, komen muizen op elk continent voor, behalve op Antarctica. Als commensale soort leven muizen vaak in nauwe associatie met mensen; of we dat nu willen of niet!

Waarom zijn deze bekende wezens dan zo populair in het onderzoek?

Het vermogen van muizen om snel grote aantallen nakomelingen te produceren, maakt de snelle en goedkope generatie van een dierenkolonie voor wetenschappelijk onderzoek mogelijk. Daarnaast betekent het feit dat muizen zo klein zijn, dat de kolonie in een minimale ruimte kan worden gehuisvest. Voor de meeste zoogdieren geldt dit niet.

Ondanks onze aanzienlijke fysieke verschillen vertonen muizen en andere placentazoogdieren een opvallende genetische gelijkenis met mensen. Het muisgenoom is volledig gesequenced, wat genetische manipulaties vergemakkelijkt, zoals de generatie van "knock-out"-muizen, bij wie het genoom is aangepast om een segment dat specifieke genen codeert te vervangen door selecteerbare markers, waardoor dat gen wordt uitgeschakeld.

Met behulp van knock-out-muizen kunnen we de fysiologische behoefte aan individuele genproducten beoordelen, zoals in dit experiment waarbij veranderingen in de embryonale hartslag worden gemeten die worden veroorzaakt door de afwezigheid van het enzym Furin.

Er bestaan veel families van inteeltmuizenstammen. Omdat hun uniformiteit de variabelen elimineert die kunnen worden geïntroduceerd door genetische diversiteit tussen individuele muizen, verbetert het gebruik van deze stammen de experimentele reproduceerbaarheid.

Maar welke stam kiest u voor uw experiment? Het antwoord hangt af van meer dan alleen uw favoriete vachtkleur. Sterker nog, u wilt misschien wel een muis zonder vacht! De genetische opbouw van dit kleine wezentje, bekend als de naaktmuis, leidt tot het ontbreken van haar, maar ook tot een ernstig gecompromitteerd immuunsysteem. Als gevolg hiervan dienen naaktmuizen als betere gastheren voor in vivo-experimenten waarbij vreemd weefsel wordt geïntroduceerd, zoals in deze studie naar de engraftment van fluorescerende kankercellen.

Nu u begrijpt hoe belangrijk muizen zijn voor de wetenschap, bespreken we enkele opwindende ontdekkingen die onderzoekers hebben gedaan met behulp van deze modeldieren.

Aan het begin van de 20e eeuw was William E. Castle de eerste wetenschapper die muizen gebruikte om genetica in het laboratorium te bestuderen. Castle en zijn studenten verkregen veel van hun onderzoeksobjecten van Abbie Lathrop, een liefhebber die muizen als huisdieren verkocht vanuit haar nabijgelegen woning. Interessant is dat sommige van deze stammen, zoals de C57BL/6J-lijn, tegenwoordig nog steeds veelvuldig worden gebruikt in onderzoekslaboratoria.

Eind jaren 20 had Sir Alexander Fleming de antibiotische eigenschappen van penicilline ontdekt met behulp van bacteriën in een petrischaal, maar pas bijna 10 jaar later bevestigden Howard Florey en Ernst Chain het farmacologische potentieel ervan door muizen te genezen die waren geïnfecteerd met hemolytische streptokokken.

In 1945 werden Fleming, Florey en Chain erkend voor hun met de Nobelprijs bekroonde bijdragen aan het vakgebied van de biomedische wetenschappen.

Rond dezelfde tijd dat antibiotica werden ontdekt, beschreef George Snell voor het eerst een chromosomale regio die bekendstaat als het major histocompatibility complex, dat receptoren codeert die immuuncellen helpen vreemde indringers te detecteren. Deze receptoren, bij mensen bekend als human leukocyte antigens, zijn in specifieke varianten gekoppeld aan auto-immuunziekten, waarbij gastweefsel onterecht als vreemd wordt geïdentificeerd.

Rolf Zinkernagel en Peter Doherty gebruikten vervolgens een muismodel om vast te stellen dat antigeenherkenning door de T-cellen van het immuunsysteem verantwoordelijk is voor de initiatie van de immuunrespons.

In 1997 ontving Stanley Prusiner de Nobelprijs voor het identificeren van prionen — verkeerd gevouwen, infectieuze eiwitten — in muizen die waren geïnfecteerd met de neurodegeneratieve ziekte scrapie.

Muizen waren ook instrumenteel in het werk van Richard Axel en Linda Buck, die als eersten de grote familie van olfactorische receptorgenen kloneerden. Deze eiwitten, tot expressie gebracht door neuronen in het olfactorische epitheel, worden geactiveerd door binding aan ingeademde geurstoffen. Buck en Axel hebben daarnaast ons begrip aanzienlijk vergroot van hoe de door deze receptoren geproduceerde signalen via onze neurale circuits worden overgebracht. In 2004 werden zij de Nobelprijs toegekend voor hun baanbrekende ontdekkingen.

Nu u heeft gezien hoe onderzoek met muizen historisch gezien heeft geleid tot enkele baanbrekende experimenten, laten we kijken naar enkele typen onderzoek die tegenwoordig met muizen worden uitgevoerd. Om te beginnen worden muizen frequent ingezet in gedragsonderzoek.

Muizen zijn bijvoorbeeld uitstekende modellen voor het meten van het motorisch evenwicht. Ze worden ook gebruikt om te bestuderen hoe de hersenen herinneringen opslaan en ophalen, met behulp van gedragsparadigma's zoals de Morris water maze. In deze test voor ruimtelijk geheugen worden muizen getraind om visuele aanwijzingen te gebruiken om een platform te lokaliseren en zo uit een waterbad te ontsnappen.

Omdat onze immuunsystemen op een vergelijkbare manier functioneren, zijn muizen ook geschikte systemen voor het bestuderen van infectieziekten. In dit experiment consumeren muizen bijvoorbeeld met Listeria besmet brood, waarna diverse weefsels worden verzameld om het mechanisme te onderzoeken waarlangs dit door voedsel overdraagbare pathogeen zich door het lichaam verspreidt.

Muizen kunnen ook worden gebruikt om de progressie van virale ziekten te bestuderen. In deze studie worden muizen intranasaal geïnfecteerd met het herpesvirus om de fysiologische blootstelling aan het pathogeen na te bootsen.

Onze hoge genetische gelijkenis is niet alleen belangrijk voor het onderzoeken van menselijke ziekten; het begrijpen van de ontwikkeling van de muis kan ook ons begrip van de menselijke ontwikkeling verbeteren. In deze studie worden bijvoorbeeld embryonale kaken gesneden en in cultuur gekweekt om de vroege tandontwikkeling beter te kunnen visualiseren.

U heeft zojuist de introductie van JoVE over Mus musculus bekeken. In deze video hebben we de algemene kenmerken van muizen besproken, waarom ze zo populair zijn in het laboratorium, belangrijke ontdekkingen die met dit model zijn gedaan, en enkele van de manieren waarop muizen tegenwoordig in het onderzoek worden gebruikt. Zoals altijd, bedankt voor het kijken naar JoVE Science Education!