Amidekoppeling reactie voor de synthese van Bispyridine-gebaseerde liganden en hun Complexatie naar Platinum als dinucleair antikankermiddelen

Het algemene doel van deze procedure is om multi-nucleaire platina-antikankercomplexen te synthetiseren op basis van de structurele kenmerken van de PPL en BBR 34 64 van het geneesmiddel. Dit wordt bereikt door eerst bis paridine-bruggende liganden te synthetiseren door middel van de conjugatie van iso-nicotinezuur en een di-amino-alkaan met behulp van een amiet-koppelingsreactie. De tweede stap is het herkristalliseren van de ligand uit heet water.

Vervolgens wordt de ligand gecoördineerd aan platina door reactie met trans-diammine-dichloroplatina. Twee. De laatste stap is de zuivering van de metaalcomplexen door fractionele precipitatie uit water met behulp van aceton. Uiteindelijk wordt opeenvolgende amide-koppeling en platinacoördinatie het duidelijkst waargenomen met behulp van protonen-nucleaire magnetische resonantiespectroscopie.

De toepassing van deze techniek is in het ontwerp en de synthese van nieuwe antikankergeneesmiddelen. We hebben dit gedaan door de combinatie van specifieke kenmerken van verschillende platina-agentia. Over het algemeen zullen personen die nieuw zijn in dit onderzoeksgebied worstelen met de chemische karakterisering, met name hoe de ligand-pieken en de proton-NMR veranderen in chemisch verschoven en vorm bij platinacoördinatie.

Droog eerst een driehalsige, ronde bodemfles in een oven gedurende een uur op 100 graden Celsius om ervoor te zorgen dat alle vocht is verwijderd. Zodra de fles is afgekoeld tot kamertemperatuur, voegt u 0,5 mol vaste iso-zuur toe, in dit geval een 10 D amino-akan, samen met een magnetische roerbare staaf, sluit u de halzen van de fles af met rubberen septa en vervangt u de lucht in de fles door stikstof met behulp van een met stikstof gevulde ballon. Gebruik een hypodermische naald en spuit om vier tot acht milliliter anhydreus dimethylsulfoxide toe te voegen om de vaste stoffen op te lossen.

Als de vaste stoffen niet gemakkelijk oplossen, verwarm dan de oplossing voorzichtig onder een stroom stromend warm water. Voeg vervolgens zeven mol-equivalenten triethylamine toe aan de fles. Voeg één mol van één propylfosfo-anhydride toe en roer het reactiemengsel gedurende vijf tot 12 uur bij kamertemperatuur voor bis-perine-liganden gemaakt met di-amino-alkaan-liganden met 10 of meer methyleengroepen. Wacht tot het product uit de oplossing kristalliseert naarmate de reactie vordert.

Verzamel vervolgens elke bis-paridine-ligand door vacuümfiltratie met behulp van een Büchner-trechter en -kolf. Na overbrenging van de ligand naar een beker, kristalliseren we het ruwe materiaal met ongeveer 400 tot 500 milliliter kokend water per 200 milligram ligand. Zodra de ligand volledig is opgelost, voegt u kaliumhydroxide toe aan de gekoelde oplossing om ervoor te zorgen dat de verbindingen vrije basen zijn bij herkristallisatie.

Plaats de oplossing vervolgens in de koelkast om herkristallisatie te maximaliseren. Voeg op dit punt transat en water toe aan een beker. Verwarm de oplossing tot 70 tot 80 graden Celsius om de transplant te volledig op te lossen en een helder sterk geel gekleurde oplossing te produceren.

Voeg 0,5 mol van de bis-perine-ligand toe en roer de oplossing bij kamertemperatuur tot de ligand is opgelost en een heldere oplossing geeft. Nadat de oplossing bijna kleurloos is geworden, zet u de verwarming uit en roert u bij kamertemperatuur een nacht door. Zodra de reactie is voltooid, verwijdert u het oplosmiddel door middel van rotatievevaporatie en verkrijgt u een geel poeder. Hierna zuivert u het platincomplex door het op te lossen in een minimale hoeveelheid water van 50 graden Celsius.

Voeg aceton toe aan de oplossing tot er een wit precipitaat wordt gevormd, dat lijkt op een polymere vorm van het metaalcomplex en vertegenwoordigt tot 10%van het reactieproduct. Voeg nog eens 20 tot 30 milliliter aceton toe totdat er geen neerslag meer wordt waargenomen. Verwijder dit precipitaat door de inhoud door een 0,2 micron nylonfilterpapier te filteren onder vacuüm.

Na overbrenging van de oplossing naar een ronde bodemfles, geconcentreerd door rotatievevaporatie, zal een zuiver product worden verkregen. De bis-perine-liganden en hun respectieve dinu-nucleaire platinacomplexen worden gekarakteriseerd door proton-koolstof- en platina-NMR en elektrospray-ionisatie-massaspectrometrie. Met name proton-NMR vertoont resonanties die definitief kunnen aantonen dat amiet-koppeling en platinacoördinatie succesvol zijn geweest.

Naarmate de lengte van de di-alkaanketen toeneemt, worden veel van de methyleenresonanties equivalent en worden er minder pieken waargenomen vanwege symmetrie in NN-prime-octaan-een acht-dial-bis-ISO-amide. Vijf allofatische resonanties zouden worden verwacht, maar de vier binnenste methyleenpieken zijn magnetisch equivalent en verschijnen als één resonantie rond 1,2 ppm. De amin-protonresonantie van de ongekoppelde D-amino-akan-keten bevindt zich in het atische gebied en verplaatst zich aanzienlijk naar beneden in het veld bij koppeling aan de carbonzuur. De daaropvolgende amide-protonresonantie wordt gezien rond 8,7 PP M als een relatief brede triplet-platinagegroep.

Coördinatie aan de BIS-perine-liganden wordt waargenomen door een verschuiving naar beneden van de ha-resonanties en een verschuiving naar boven van de HB-resonanties. Verdere bevestiging van coördinatie is de waarneming van platinacoppeling op de dubbele resonantie voor de HA-protonen-platinagegroep. Coördinatie aan de BIS-perine-ligand kan ook worden waargenomen met behulp van platina-NMR.

De dinu-nucleaire platinacomplexen vertonen een resonantie rond negatief 2300 PP M als gevolg van de amino- en chlooracoördinatietoestand. Met behulp van deze procedure kunnen andere amide-koppelingsreacties worden gebruikt om een grote familie van nieuwe liganden te genereren die kunnen worden gebruikt om niet alleen dinu-nucleaire, maar ook trinucleaire platina-geneesmiddelen te synthetiseren.