Een Direct, Early Stage Guanidinylation protocol voor de synthese van complexe-Aminoguanidine bevattende Natural Products

Het algemene doel van deze directe synthetische aanpak, die hier wordt toegepast om het mariene natuurproduct, clavatadine A, te bereiden, is om het aantal chemische transformaties dat nodig is om lineaire moleculen met aminoguanidine te bereiden, te verminderen. Deze methode kan worden gebruikt om natuurlijke en gesynthetiseerde verbindingen snel en efficiënt te bereiden om hun biologie beter te begrijpen, wat kan leiden tot nieuwe en betere medicijnen voor de gezondheid van de mens. Het belangrijkste voordeel van guanidinylering in een vroeg stadium is dat een grote hoeveelheid guanidine intact kan blijven als een geschikte beschermingsgroepstrategie wordt ontwikkeld om chemoselectiviteitsproblemen in volgende reacties te voorkomen.

Weeg om deze procedure te starten 0,933 gram 2, 4-dibroom homogentisinezuurlacton op een analytische weegschaal. Voeg deze vaste stof toe aan een ronde bodem reactieflask met een magnetische roerder onder een stikstofkap. Voeg 30 milliliter anhydrisch dichloromethaan toe aan de flacon.

Roer bij kamertemperatuur om de vaste stof op te lossen. Voeg vervolgens 0,103 milliliter Hunig's base toe aan de flacon met een spuit. Bedek de opening van de ronde bodemkolf met de eerder bereide ongeraffineerde isocyanaat met een rubberen septum.

Verbind vervolgens de kolf met een Schlenk-lijn en spoel deze 10 minuten met stikstofgas. Voeg aan de kolf met de isocyanaat 30 milliliter anhydrisch dichloromethaan toe. Zwaai de kolf bij kamertemperatuur om de isocyanaat op te lossen.

Verbind vervolgens de twee kolven direct door elk septum te prikken met een afgeschuinde metalen punt van een 20 gauge metalen cannula van 18 inch lang. Verwijder de stikstofinlaat van de kolf met de dibromolacton-oplossing en steek een 2,5 centimeter 16 gauge uitlaatnaald door het septum. Sluit vervolgens de bubbeler die dient als uitlaatpoort van de Schlenk-lijn.

Om de cannula-overdracht met behulp van positieve binnendruk van gas veilig uit te voeren en overmatige druk ophoping in de Schlenk-lijn te voorkomen, zorg ervoor dat er altijd een onbelemmerde route is voor het gas om te ontsnappen. Laat een uiteinde van de metalen cannula in de isocyanaat-oplossing zakken en breng de volledige oplossing gedurende ongeveer een uur over naar de kolf met de dibromolacton-oplossing. Spoel de kolf met de isocyanaat-oplossing met twee opeenvolgende porties van vijf milliliter dichloromethaan.

Breng elk dichloromethaan-spoeling met behulp van een cannula over naar de kolf met nu het reactiemengsel. Verwijder vervolgens de uitlaatnaald terwijl u tegelijkertijd de stikstofstroom naar de bubbeler hervat. Breng de stikstofinlaat van de kolf met de isocyanaat-oplossing over naar de kolf met het reactiemengsel.

Verwijder de cannula en roer het reactiemengsel drie uur bij kamertemperatuur. Blootstel het reactiemengsel na drie uur aan de lucht door het septum te verwijderen. Verwijder vervolgens de magnetische roerder met behulp van een roerderhaak.

Laat de vloeistof in de kolf verdampen met behulp van een rotatie-evaporator, met de badtemperaturen ingesteld op 40 graden Celsius en de rotatie ingesteld op 120 RPM. Zuiver vervolgens het ruwe product door middel van flitskolomchromatografie met een gradiënteloutië van dichloromethaan en di-ethylether door een stationaire fase van silicagel. Pak de kolom nat door een suspensie te maken bestaande uit 60 gram silicagel en een voldoende volume dichloromethaan om de suspensie in de kolom te kunnen gieten.

Gebruik luchtdruk om het eluent door de kolom te forceren, zodat de e-flux als een zachte stroom vloeistof stroomt. Los vervolgens het ruwe product op in een minimumvolume dichloromethaan. Laad de oplossing voorzichtig in de kolom zonder de silicagel te verstoren.

Na het kloppen op de kolom om ervoor te zorgen dat de bovenkant van de silicagel vlak is, laat het eluent uitlekken tot het het niveau van de silicagel bereikt. Om de silicagel tijdens het elueren van de kolom niet te verstoren, voeg zand toe aan de bovenkant van de silicagel om een cilinder te vormen met een hoogte van ongeveer 0,5 tot één centimeter. Voeg vervolgens een paar milliliter dichloromethaan toe om het zand nat te maken.

Na het uitlekken van het eluent, vul de kolom met dichloromethaan. Gebruik luchtdruk om het eluent zoals eerder beschreven door de silicagel te forceren. Verzamel fracties totdat de ongereageerde dibromolacton volledig uit de kolom is geëlueerd.

Om te bepalen wanneer dit is gebeurd, breng één op elke paar kolomfracties aan op een TLC-plaat. Wanneer de ongereageerde dibromolacton uit de kolom is geëlueerd, vervang het eluent door een 90 tot 10 oplossing van dichloromethaan en di-ethylether. Blijf fracties verzamelen totdat het gewenste carbamaatproduct volledig uit de kolom is geëlueerd.

Combineer alle fracties met het carbamaat in een getaard ronde bodemkolf. Laat het oplosmiddel verdampen met behulp van een rotatie-evaporator. Droog de resulterende schuimige vaste stof onder hoge vacuüm.

Analyseer vervolgens het product met proton- en koolstof-anamarspectroscopie in gedeutereerd chloroform. Weeg op dit punt 1,205 gram carbamaat op een analytische weegschaal. Voeg deze vaste stof toe aan een schone ronde bodem reactieflask met een magnetische roerder.

Voeg vervolgens 12 milliliter tetrahydrofuraan toe aan de kolf. Voeg vervolgens 48 milliliter een molair zoutzuuroplossing toe bij kamertemperatuur onder roeren. Plaats voorzichtig een 24/40 geslepen glazen stop om de opening van de kolf te dekken.

Dompel de kolf onder in een waterbad dat is voorverwarmd tot 30 graden Celsius op een temperatuurgestuurde hotplate. Na 20 uur verhitten, filter de resulterende suspensie vacuüm door een sinteglasfilter met gemiddelde porositeit in een schone getaard ronde bodemkolf. Laat het gele gekleurde oplossing in de kolf ver