Name: Protocol voor de synthese van Ortho -trifluoromethoxylated anilinederivaten (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-01-19T15:00:00.000+00:00
Duration: 8 min 43 s
Description: Leer een efficiënte methode voor de synthese van ortho-trifluoromethoxylated anilinederivaten via O-trifluoromethylering en thermische migratie. Deze schaalbare aanpak met breed substraatbereik ondersteunt medicijnontwikkeling.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

Wij erkennen royale start-up middelen van de State University van New York bij Stony Brook ter ondersteuning van dit werk. We danken ook TOSOH F-Tech, Inc. voor het verstrekken van ons TMSCF 3 reagens voor de synthese van Togni reagens II.

1. Precursor Voorbereiding: Synthese van methyl 4- (N -hydroxyacetamido) benzoaat (1a) <ol><li> Reductie van methyl-4-nitro- benzoaat. <ol><li> Voeg 5,00 g methyl-4-nitro- benzoaat (27,6 mmol, 1,00 equiv), 159 mg 5% rhodium op koolstof (Rh / C, 0,300 mol% Rh) en een magnetische roerstaaf in een oven gedroogde 250 ml twee- hals rondbodem kolf (gedroogd bij 150 ° C gedurende 18 uur). OPMERKING: Reagentia kunnen worden afgewogen onder omgevingsatmosfeer. Echter, de reactie moet onder stikstof worden uitgevoerd. </li><li> Sluit één hals van de kolf met een stikstof / vacuüm spruitstuk en dop de andere hals met een septum. Voer drie vacuüm-refill cycli (dat wil zeggen, het pompen van de lucht uit de kolf en vervangen resulterende vacuüm met stikstof- gas) om de lucht te vervangen in de kolf met stikstofgas. </li><li> Voeg 138 ml watervrij tetrahydrofuran (THF, 0,200 M) aan de reactiekolf met behulp luchtdichte spuit. Koele en roer de reactie mixture bij 0 ° C gedurende 15 min. </li><li> Voeg 1,47 ml hydrazine monohydraat (1,52 g, 30,4 mmol, 1,20 equiv) druppelsgewijs aan het reactiemengsel bij 0 ° C via een luchtdichte injectiespuit. Controleer de reactie met behulp van een dunne laagchromatografie (TLC). Met hexanen: ethylacetaat (EtOAc) (4: 1 v / v, Rf = 0,23) als elutiemiddel waarbij de TLC ontwikkelen. </li><li> Bij methyl 4-nitrobenzoaat volledig is verbruikt, wordt het reactiemengsel gefiltreerd door een kort kussen van diatomeeënaarde (bijvoorbeeld Celite, 5 g) in een 60 ml frit Buchner trechter via vacuümfiltratie. Was het filter met EtOAc (20 ml x 3 maal). Concentreer het filtraat in vacuo met een rotatieverdamper om het ruwe methyl-4- (N -hydroxyamino) benzoaat, dat direct zonder verdere zuivering verkregen. </li></ol></li><li> Acetyl bescherming van methyl 4- (N -hydroxyamino) benzoaat <ol><li> Voeg 2,55 g natriumbicarbonaat (NaHCO3, 30,4 mmol, 1,20 eq), de onzuiveremethyl 4- (N -hydroxyamino) benzoaat verkregen uit de vorige stap, en een roerstaaf in een oven gedroogde 500 ml tweehalsrondbodemkolf rondbodemkolf. </li><li> Cap één hals met een septum en sluit een andere nek naar een stikstof / vacuümverdeelstuk. Voeren drie vacuüm-refill cycli om de lucht te vervangen in de kolf met stikstofgas. </li><li> Voeg 138 ml watervrije diethylether (Et 2 O, 0,200 M) aan de reactiekolf via een luchtdichte injectiespuit. Koel en roer het reactiemengsel bij 0 ° C gedurende 15 min. </li><li> Bereid een oplossing van acetylchloride (2,17 ml, 2,39 g, 30,4 mmol, 1,20 eq) in watervrij Et2 O (138 ml, 0,220 M). Voeg de oplossing van het reactiemengsel bij 0 ° C via een injectiespuit pomp met een snelheid van 10,0 ml / h. </li><li> Na afloop van de toevoeging, wordt het reactiemengsel gefiltreerd door een kort kussen van diatomeeënaarde (bijvoorbeeld Celite, 5 g) in 60 ml frit Buchner trechter via vacuümfiltratie. Was het filter met EtOAc (20 ml x 3 maal). Concentreer hetfiltraat in vacuo met een rotatieverdamper. </li><li> Zuiver het ruwe product met flash-kolomchromatografie 35 elutie met hexanen: EtOAc (4: 1 tot 1: 1 (v / v)) (Rf = 0,13, hexaan: EtOAc (4: 1 (v / v)) waardoor 5,31 g methyl 4- (N -hydroxyacetamido) benzoaat als een lichtgele vaste stof (25,4 mmol, 92% opbrengst). </li></ol></li></ol> 2. Synthese van methyl 4- (N - (trifluormethoxy) acetamido) benzoaat (2a) <ol><li> Voeg 2,00 g methyl 4- (N -hydroxyacetamido) benzoaat (1a) (9,56 mmol, 1,00 equiv), 311 mg van Cs 2 CO 3 (0,956 mmol, 10,0 mol%), 3,63 g Togni reagens II (11,5 mmol, 1,20 eq), en een magnetische roerstaaf in een oven gedroogde 250 ml ronde bodem fles in een glovebox (stikstofatmosfeer). LET OP: Deze reactie kan ook worden uitgevoerd met behulp van Schlenk- technieken buiten het dashboardkastje. Let op: Pure Togni reagens II impact en wrijving gevoelig, open vuurs, dient vonken en / of vermalen worden vermeden. Zacht en gepolijst instrumenten moeten worden gebruikt voor manipulaties. Bovendien moet het reactiemengsel geroerd achter een beschermkap. 36 </li><li> Voeg 95,6 ml gedroogd en ontgast chloroform (CHCl3, 0,100 M) aan de reactiekolf. </li><li> Cap de kolf septum en roer het reactiemengsel bij 23 ° C onder een N2 atmosfeer binnen of buiten de glovebox 16 uur. </li><li> Het reactiemengsel filteren door een filter trechter om eventuele vaste residu te verwijderen. Concentreer het filtraat onder vacuum met een rotatieverdamper. </li><li> Zuiver het ruwe product met flash-kolomchromatografie onder elutie met hexaan: dichloormethaan (CH 2 Cl 2) (7: 3-0: 1 (v / v)) (Rf = 0,44 (CH 2 Cl 2) waardoor 2,51 g methyl 4- (N - (trifluormethoxy) acetamido) benzoaat (9,05 mmol, 95% opbrengst). OPMERKING: Togni reagens II is bereid akkoordgens de literatuur procedures 37 en opgeslagen in de glovebox vriezer bij -35 ° C om de kwaliteit gedurende een lange periode te handhaven. Deze reactie is zuurstof gevoelig. Hoewel alle reagentia kunnen worden afgewogen onder omgevingsatmosfeer bij KT verwijdering van alle zuurstof uit de reactiekolf kritisch. Gedroogd en ontgast CHCl3 wordt bereid door destillatie uit CaH2 onder stikstof atmosfeer, gevolgd door het uitvoeren van drie cycli van vries-pomp-ontdooi procedure. </li></ol> 3. Synthese van methyl 4-Aceetamido-3- (trifluormethoxy) benzoaat via OCF 3 -migration (3a) <ol><li> Voeg 2,51 g methyl 4- (N - (trifluormethoxy) acetamido) benzoaat (9,05 mmol, 1,0 equiv), een magnetische roerstaaf en 9,05 ml meno 2 (1,00 M) in een 50 ml drukvat. Cap het schip met een schroefdop. </li><li> Roer het reactiemengsel bij 120 ° C achter de beschermkap 20 uur. Let op: Onzuivere nitromethaanexplosief, zodat het reactiemengsel worden geroerd achter de beschermkap. </li><li> Koel het reactiemengsel tot kamertemperatuur. </li><li> Breng het reactiemengsel tot een 100 ml rondbodemkolf. </li><li> Concentreer het reactiemengsel onder vacuum met een rotatieverdamper. </li><li> Zuiver het ruwe product met flash-kolomchromatografie en geëlueerd met hexanen: EtOAc (9: 1 tot 7: 3 (v / v)) (Rf = 0,51 hexaan: EtOAc (4: 1 (v / v)) waardoor 2,13 g methyl 4-aceetamido-3- (trifluormethoxy) benzoaat (7,69 mmol, 85%). LET OP: Deze reactie kan onder omgevingsatmosfeer worden uitgevoerd. Stikstofatmosfeer is niet vereist. Een rondbodemkolf voorzien van een condensor water kan worden gebruikt als alternatief reactieapparaat. </li></ol> 4. Karakterisering van nieuwe producten <ol><li> Karakteriseren alle nieuwe verbindingen met 1H, 13C NMR spectroscopie en hoge resolutie massaspectroscopie en gebruik 19F NMR spectroscopieverbindingen die fluoratomen karakteriseren. 34 </li></ol>

<ol><li>Yagupolskii, L. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Sintez+proizvodnykh+feniltriftormetilovogo+efira%5BTitle%5D)+AND+%22Dokl.+Akad.+Nauk+SSSR%22%5BJournal%5D)">Sintez proizvodnykh feniltriftormetilovogo efira.</a> Dokl. Akad. Nauk SSSR. 105, 100-102 (1955).</li>
<li>Booth, H. S., Burchfield, P. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Fluorination+of+halogeno+methyl+ethers.+I.+Fluorination+of+trichlorodimethyl+ether%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Am.+Chem.+Soc%22%5BJournal%5D)">Fluorination of halogeno methyl ethers. I. Fluorination of trichlorodimethyl ether.</a> J. Am. Chem. Soc. 57, 2070(1935).</li>
<li>McClinton, M. A., McClinton, D. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Trifluoromethylations+and+related+reactions+in+organic-chemistry%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron%22%5BJournal%5D)">Trifluoromethylations and related reactions in organic-chemistry.</a> Tetrahedron. 48, 6555-6666 (1992).</li>
<li>Hansch, C., Leo, A. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aHansch%2C+C+%22Substituent+Constants+for+Correlation+Analysis+in+Chemistry+and+Biology%22">Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology</a>. , Wiley. (1979).</li>
<li>Leroux, F., Jeschke, P., Schlosser, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Alpha-fluorinated+ethers%2C+thioethers%2C+and+amines%3A+Anomerically+biased+species%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Rev%22%5BJournal%5D)">Alpha-fluorinated ethers, thioethers, and amines: Anomerically biased species.</a> Chem. Rev. 105, 827-856 (2005).</li>
<li>Jeschke, P., Baston, E., Leroux, F. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Alpha-fluorinated+ethers+as+%27exotic%27+entity+in+medicinal+chemistry%5BTitle%5D)+AND+%22Mini-Rev.+Med.+Chem%22%5BJournal%5D)">Alpha-fluorinated ethers as 'exotic' entity in medicinal chemistry.</a> Mini-Rev. Med. Chem. 7, 1027-1034 (2007).</li>
<li>Leroux, F. R., Manteau, B., Vors, J. P., Pazenok, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Trifluoromethyl+ethers+-+synthesis+and+properties+of+an+unusual+substituent%5BTitle%5D)+AND+%22Beilstein+J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Trifluoromethyl ethers - synthesis and properties of an unusual substituent.</a> Beilstein J. Org. Chem. 4, (2008).</li>
<li>Fantasia, S., Welch, J. M., Togni, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Reactivity+of+a+hypervalent+iodine+trifluoromethylating+reagent+toward+THF%3A+ring+opening+and+formation+of+trifluoromethyl+ethers%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Reactivity of a hypervalent iodine trifluoromethylating reagent toward THF: ring opening and formation of trifluoromethyl ethers.</a> J. Org. Chem. 75, 1779-1782 (2010).</li>
<li>Manteau, B., Pazenok, S., Vors, J. P., Leroux, F. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((New+trends+in+the+chemistry+of+alpha-fluorinated+ethers%2C+thioethers%2C+amines+and+phosphines%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Fluorine+Chem%22%5BJournal%5D)">New trends in the chemistry of alpha-fluorinated ethers, thioethers, amines and phosphines.</a> J. Fluorine Chem. 131, 140-158 (2010).</li>
<li>Landelle, G., Panossian, A., Leroux, F. R. Trifluoromethyl ethers and -thioethers as tools for medicinal chemistry and drug discovery. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aLandelle%2C+G+%22Curr.+Top.+Med.+Chem%22">Curr. Top. Med. Chem</a>. 14, 941-951 (2014).</li>
<li>Liang, T., Neumann, C. N., Ritter, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Introduction+of+fluorine+and+fluorine-containing+functional+groups%5BTitle%5D)+AND+%22Angew.+Chem.+Int.+Ed%22%5BJournal%5D)">Introduction of fluorine and fluorine-containing functional groups.</a> Angew. Chem. Int. Ed. 52, 8214-8264 (2013).</li>
<li>Yarovenko, N. N., Vasileva, A. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+new+method+for+the+introduction+of+trihalomethyl+groups+into+organic+molecules%5BTitle%5D)+AND+%22Zh.+Obshch.+Khim%22%5BJournal%5D)">A new method for the introduction of trihalomethyl groups into organic molecules.</a> Zh. Obshch. Khim. 28, 2502-2504 (1958).</li>
<li>Yagupols, L., Troitskaya, V. I. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+of+phenyl+trifluoromethyl+ether+derivatives%5BTitle%5D)+AND+%22Zh.+Obshch.+Khim%22%5BJournal%5D)">Synthesis of phenyl trifluoromethyl ether derivatives.</a> Zh. Obshch. Khim. 31, 915-924 (1961).</li>
<li>Yagupolskii, L. M., Orda, V. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Bis%28triftormetoksi+I+triftormetilmerkapto%29-proizvodnye+benzola%5BTitle%5D)+AND+%22Zh.+Obshch.+Khim%22%5BJournal%5D)">Bis(triftormetoksi I triftormetilmerkapto)-proizvodnye benzola.</a> Zh. Obshch. Khim. 34, 1979-1984 (1964).</li>
<li>Louw, R., Franken, P. W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Selective+side-chain+chlorination+of+methoxybenzenes%5BTitle%5D)+AND+%22Chem+Ind-London%22%5BJournal%5D)">Selective side-chain chlorination of methoxybenzenes.</a> Chem Ind-London. , 127-128 (1977).</li>
<li>Feiring, A. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Chemistry+in+hydrogen-fluoride.+7.+Novel+synthesis+of+aryl+trifluoromethyl+ethers%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Chemistry in hydrogen-fluoride. 7. Novel synthesis of aryl trifluoromethyl ethers.</a> J. Org. Chem. 44, 2907-2910 (1979).</li>
<li>Salome, J., Mauger, C., Brunet, S., Schanen, V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+conditions+and+activity+of+various+Lewis+acids+for+the+fluorination+of+trichloromethoxy-benzene+by+HF+in+liquid+phase%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Fluorine+Chem%22%5BJournal%5D)">Synthesis conditions and activity of various Lewis acids for the fluorination of trichloromethoxy-benzene by HF in liquid phase.</a> J. Fluorine Chem. 125, 1947-1950 (2004).</li>
<li>Sheppard, W. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Alpha-Fluorinated+Ethers.+I.+Aryl+Fluoroalkyl+Ethers%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Alpha-Fluorinated Ethers. I. Aryl Fluoroalkyl Ethers.</a> J. Org. Chem. 29, 1-11 (1964).</li>
<li>Kuroboshi, M., Suzuki, K., Hiyama, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Oxidative+desulfurization-fluorination+of+xanthates+-+a+convenient+synthesis+of+trifluoromethyl+ethers+and+difluoro%28methylthio%29methyl+ethers%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Lett%22%5BJournal%5D)">Oxidative desulfurization-fluorination of xanthates - a convenient synthesis of trifluoromethyl ethers and difluoro(methylthio)methyl ethers.</a> Tetrahedron Lett. 33, 4173-4176 (1992).</li>
<li>Kanie, K., Tanaka, Y., Suzuki, K., Kuroboshi, M., Hiyama, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+convenient+synthesis+of+trifluoromethyl+ethers+by+oxidative+desulfurization-fluorination+of+dithio+carbonates%5BTitle%5D)+AND+%22Bull.+Chem.+Soc.+Jpn%22%5BJournal%5D)">A convenient synthesis of trifluoromethyl ethers by oxidative desulfurization-fluorination of dithio carbonates.</a> Bull. Chem. Soc. Jpn. 73, 471-484 (2000).</li>
<li>Kuroboshi, M., Kanie, K., Hiyama, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Oxidative+desulfurization-fluorination%3A+A+facile+entry+to+a+wide+variety+of+organofluorine+compounds+leading+to+novel+liquid-crystalline+materials%5BTitle%5D)+AND+%22Adv.+Synth.+Catal%22%5BJournal%5D)">Oxidative desulfurization-fluorination: A facile entry to a wide variety of organofluorine compounds leading to novel liquid-crystalline materials.</a> Adv. Synth. Catal. 343, 235-250 (2001).</li>
<li>Umemoto, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Electrophilic+perfluoroalkylating+agents%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Rev%22%5BJournal%5D)">Electrophilic perfluoroalkylating agents.</a> Chem. Rev. 96, 1757-1777 (1996).</li>
<li>Umemoto, T., Adachi, K., Ishihara, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((CF3+oxonium+salts%2C+O-%28trifluoromethyl%29dibenzofuranium+salts%3A+in+situ+synthesis%2C+properties%2C+and+application+as+a+real+CF3%2B+species+reagent%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">CF3 oxonium salts, O-(trifluoromethyl)dibenzofuranium salts: in situ synthesis, properties, and application as a real CF3+ species reagent.</a> J. Org. Chem. 72, 6905-6917 (2007).</li>
<li>Stanek, K., Koller, R., Togni, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Reactivity+of+a+10-I-3+hypervalent+iodine+trifluoromethylation+reagent+with+phenols%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Reactivity of a 10-I-3 hypervalent iodine trifluoromethylation reagent with phenols.</a> J. Org. Chem. 73, 7678-7685 (2008).</li>
<li>Koller, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Zinc-mediated+formation+of+trifluoromethyl+ethers+from+alcohols+and+hypervalent+iodine+trifluoromethylation+reagents%5BTitle%5D)+AND+%22Angew.+Chem.+Int.+Ed%22%5BJournal%5D)">Zinc-mediated formation of trifluoromethyl ethers from alcohols and hypervalent iodine trifluoromethylation reagents.</a> Angew. Chem. Int. Ed. 48, 4332-4336 (2009).</li>
<li>Trainor, G. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+preparation+of+O-trifluoromethyl+carbohydrates%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Carbohydr.+Chem%22%5BJournal%5D)">The preparation of O-trifluoromethyl carbohydrates.</a> J. Carbohydr. Chem. 4, 545-563 (1985).</li>
<li>Nishida, M., Vij, A., Kirchmeier, R. L., Shreeve, J. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+of+polyfluoro+aromatic+ethers+-+a+facile+route+using+polyfluoroalkoxides+generated+from+carbonyl+and+trimethysilyl+compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Inorg.+Chem%22%5BJournal%5D)">Synthesis of polyfluoro aromatic ethers - a facile route using polyfluoroalkoxides generated from carbonyl and trimethysilyl compounds.</a> Inorg. Chem. 34, 6085-6092 (1995).</li>
<li>Kolomeitsev, A. A., Vorobyev, M., Gillandt, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Versatile+application+of+trifluoromethyl+triflate%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Lett%22%5BJournal%5D)">Versatile application of trifluoromethyl triflate.</a> Tetrahedron Lett. 49, 449-454 (2008).</li>
<li>Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+deeper+insight+into+direct+trifluoromethoxylation+with+trifluoromethyl+triflate%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Fluorine+Chem%22%5BJournal%5D)">A deeper insight into direct trifluoromethoxylation with trifluoromethyl triflate.</a> J. Fluorine Chem. 131, 200-207 (2010).</li>
<li>Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+new+and+direct+trifluoromethoxylation+of+aliphatic+substrates+with+2%2C4-dinitro%28trifluoromethoxy%29benzene%5BTitle%5D)+AND+%22Adv.+Synth.+Catal%22%5BJournal%5D)">A new and direct trifluoromethoxylation of aliphatic substrates with 2,4-dinitro(trifluoromethoxy)benzene.</a> Adv. Synth. Catal. 352, 2831-2837 (2010).</li>
<li>Huang, C. H., Liang, T., Harada, S., Lee, E., Ritter, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Silver-mediated+trifluoromethoxylation+of+aryl+stannanes+and+arylboronic+acids%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Am.+Chem.+Soc%22%5BJournal%5D)">Silver-mediated trifluoromethoxylation of aryl stannanes and arylboronic acids.</a> J. Am. Chem. Soc. 133, 13308-13310 (2011).</li>
<li>Rozen, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Selective+fluorinations+by+reagents+containing+the+OF+group%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Rev%22%5BJournal%5D)">Selective fluorinations by reagents containing the OF group.</a> Chem. Rev. 96, 1717-1736 (1996).</li>
<li>Venturini, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Direct+trifluoro-methoxylation+of+aromatics+with+perfluoro-methyl-hypofluorite%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Fluorine+Chem%22%5BJournal%5D)">Direct trifluoro-methoxylation of aromatics with perfluoro-methyl-hypofluorite.</a> J. Fluorine Chem. 140, 43-48 (2012).</li>
<li>Hojczyk, K. N., Feng, P., Zhan, C., Ngai, M. -Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Trifluoromethoxylation+of+arenes%3A+synthesis+of+ortho-trifluoromethoxylated+aniline+derivatives+by+OCF3+migration%5BTitle%5D)+AND+%22Angew.+Chem.+Int.+Ed%22%5BJournal%5D)">Trifluoromethoxylation of arenes: synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives by OCF3 migration.</a> Angew. Chem. Int. Ed. 53, 14559-14563 (2014).</li>
<li>Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Rapid+chromatographic+technique+for+preparative+separations+with+moderate+Resolution%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Rapid chromatographic technique for preparative separations with moderate Resolution.</a> J. Org. Chem. 43, 2923-2925 (1978).</li>
<li>Fiederling, N., Haller, J., Schramm, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Notification+about+the+Explosive+Properties+of+Togni%27s+Reagent+II+and+One+of+Its+Precursors%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Process+Res.+Dev%22%5BJournal%5D)">Notification about the Explosive Properties of Togni's Reagent II and One of Its Precursors.</a> Org. Process Res. Dev. 17, 318-319 (2013).</li>
<li>Matousek, V., Pietrasiak, E., Schwenk, R., Togni, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((One-pot+synthesis+of+hypervalent+iodine+reagents+for+electrophilic+trifluoromethylation%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">One-pot synthesis of hypervalent iodine reagents for electrophilic trifluoromethylation.</a> J. Org. Chem. 78, 6763-6768 (2013).</li>
</ol>

De auteurs verklaren geen concurrerende financiële belangen.

Door het ontbreken van algemene en gebruikersvriendelijke werkwijze voor de synthese van trifluoromethoxylated arenen veel OCF 3-bevattende aromatische verbindingen zijn extreem duur. 34 Onze strategie verdringt een brede functionele groep tolerantie en biedt een eenvoudige toegang tot verschillende trifluoromethoxylated arenes. Deze verbindingen kunnen waardevolle bouwstenen voor de ontdekking en ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen, landbouwchemicaliën en materialen dienen. <p class="jove_c...

De trifluormethoxy (OCF 3) groep heeft een diepgaande invloed op het leven en materiaalkunde onderzoek sinds de eerste synthese van trifluoromethyl ether in 1935. 2 Door de unieke combinatie van hoge elektronegativiteit (χ = 3,7) 3 en uitstekende lipofiliteit (Π x = 1,04), 4 de trifluormethoxygroep heeft brede toepassingen in de geneeskunde, de landbouw, de industrie en materialen gevonden. 10/05 echter gemakkelijke invoering van het OCF 3 groep in organische moleculen, in het bijzonder aromatische verbindingen, blijft een grote uitdaging in de synthetische chemie. In de afgelopen decennia, de inspanningen om deze uitdaging aan te pakken heeft geleid tot de ontwikkeling van een handvol transformaties voor de synthese van trifluoromethoxylated arenen 5-7,9-11 Deze omvatten (i) chloor / fluor-uitwisseling over getrichloreerde voorlopers;. 1,12 -17 (ii) deoxyfluorination van fluoroformates; 18 </sup&gt; (iii) oxidatieve fluorodesulfurization; 19-21 (iv) electrofiele trifluoromethylation van alcoholen, 22-25 (v) nucleofiele trifluoromethoxylation, 26-30, (vi) overgangsmetaal gemedieerde trifluoromethoxylation van arylboraten en stannanen, 31 en (vii ) radicaal trifluoromethoxylation. 32,33 Desalniettemin zijn veel van deze benaderingen ofwel lijden aan slecht substraat scope of vereisen het gebruik van zeer toxisch en / of thermisch labiele reagentia. Daarom, vanwege het gebrek aan een algemene en gebruiksvriendelijke methode OCF 3-bevattende verbindingen te synthetiseren, het potentieel van de OCF 3-groep is niet volledig in de chemie benut. Als onderdeel van ons belang in trifluoromethoxylation reacties, 34 we hierin beschrijven een twee-staps protocol (dwz radicale O -trifluoromethylation en thermisch geïnduceerde OCF3 -migration) voor de synthese van methyl-4-aceetamido-3- (trifluormethoxy) benzoaat (3a) van methyl-4- (N -hydroxyacetamido) benzoaat (1a). De strategie is eenvoudig te bedienen en die voor de synthese van uiteenlopende ortho -trifluoromethoxylated anilinederivaten.

<table><tbody><tr><td>5% Rhodium on carbon</td><td>Aspira Scientific</td><td>300835</td><td>5% wt% droge lading</td></tr><tr><td>Hydrazine monohydraat</td><td>Sigma-Alderich</td><td>13696HMV</td><td>Reagenskwaliteit, 98%</td></tr><tr><td>Acetylchloride</td><td>Alfa Aesar</td><td>10176887</td><td>98%</td></tr><tr><td>Natriumbicarbonaat</td><td>Fisher Scientific</td><td>134826</td><td>Chemisch zuiver</td></tr><tr><td>Cesiumcarbonaat</td><td>Alfa Aesar</td><td>12887</td><td>99,9%, op basis van metalen</td></tr><tr><td>Togni Reagens II</td><td></td><td></td><td>Bereid volgens de literatuurprocedure (ref 37). Voorzichtig: Puur Togni reagens II is gevoelig voor stoten en wrijving, behandel het met grote zorg (zie ref. 36).</td></tr><tr><td>Tetrahydrofuran</td><td>BDH</td><td>BDH1149-4LG</td><td>Gedistilleerd uit diep paars natrium benzofenon ketile.</td></tr><tr><td>Diethylether</td><td>Fisher Scientific</td><td>148221</td><td>Gedistilleerd uit diep paars natrium benzofenon ketile.</td></tr><tr><td>Chloroform</td><td>Fisher Scientific</td><td>141739</td><td>Gedroogd over CaH2 en gedistilleerd</td></tr><tr><td>Nitromethaan</td><td>Alfa Aesar</td><td>J03z053</td><td>Gedroogd over CaSO4 en gedistilleerd</td></tr><tr><td>Silicagel</td><td>SILICYCLE</td><td>60514</td><td>40-63 &micro;m (230-400 mesh)</td></tr><tr><td>Celite</td><td>EMD</td><td>2012040674</td><td>Niet zuur gewassen</td></tr></tbody></table>

protocol voor de synthese van<em&gt; ortho</em&gt; -trifluoromethoxylated anilinederivaten

Protocol for the Synthesis of Ortho-trifluoromethoxylated Aniline Derivatives

Moleculen lager trifluormethoxy (OCF 3) groep vaak tonen gewenste farmacologische en biologische eigenschappen. Echter, facile synthese van trifluoromethoxylated aromatische verbindingen blijft een geweldige uitdaging in de organische synthese. Conventionele benaderingen hebben vaak last van slecht substraat scope of vereisen het gebruik van zeer giftige, moeilijk te hanteren en / of thermisch labiele reagentia. Hierin beschrijven we een gebruikersvriendelijke protocol voor de synthese van methyl-4-aceetamido-3- (trifluormethoxy) benzoaat gebruikt 1-trifluormethyl-1,2-benziodoxol-3 (1H) -on (Togni reagens II). Behandeling methyl-4- (N -hydroxyacetamido) benzoaat (1a) met Togni reagens II in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid cesiumcarbonaat (Cs 2 CO 3) in chloroform bij kamertemperatuur leverde methyl-4- (N - (trifluormethoxy) acetamido) benzoaat (2a). Dit tussenproduct werd vervolgens omgezet in het eindproduct methyl 4-aceetamido-3- (trifluoromethoxy) benzoaat (3a) in nitromethaan bij 120 ° C. Deze procedure is algemeen en kan worden toegepast op de synthese van een breed spectrum van ortho -trifluoromethoxylated aniline-derivaten, die als nuttige synthetische bouwstenen kunnen dienen voor de ontdekking en ontwikkeling van geneesmiddelen, agrochemicaliën en functionele materialen.

Methyl-4- (N -hydroxyacetamido) benzoaat (1a) gesynthetiseerd in 92% geïsoleerde opbrengst door middel van een tweestaps procedure (dat wil zeggen vermindering methyl 4-nitrobenzoaat met hydrazine middels 5% Rh / C als katalysator, hetgeen methyl-4- (vormen N -hydroxyamino) benzoaat, gevolgd door acetyl bescherming van het verkregen hydroxylamine). O- Trifluoromethylation van 1a met Togni reagens II in aanwezigheid van...

Een operationeel eenvoudige procedure voor de synthese van ortho-trifluormethoxyleerde anilinederivaten via een twee-stapssequentie van O-trifluormethylering van N-aryl-N-hydroxyacetamide gevolgd door thermisch geïnduceerde intramoleculaire OCF3-migratie wordt gerapporteerd.

Protocol voor de synthese van<em&gt; Ortho</em&gt; -trifluoromethoxylated anilinederivaten

Molecules bearing trifluoromethoxy (OCF3) group often show desired pharmacological and biological properties. However, facile synthesis of ...

Het algemene doel van dit protocol is de synthese van nieuwe ortho-trifluormethoxyleren anilines voor de ontdekking en ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen, agrochemicaliën en functionele materialen. Deze methode kan helpen bij het beantwoorden van kernvragen in het vakgebied van de vreemde chemie, zoals de manier waarop de inbouw van een trifluormethoxygroep in een molecuul de fysische, chemische en biologische eigenschappen beïnvloedt. Het belangrijkste voordeel van deze techniek is dat onze methode gebruikmaakt van reagentia die eenvoudig hanteerbaar zijn.Het is geschikt voor synthese op gramschaal, heeft een breed substraatbereik en een hoge tolerantie voor functionele groepen. Voor de reductie van methyl-4-nitrobenzoaat voegt u 5,00 gram methyl-4-nitrobenzoaat, 159 milligram 5% Rhodium op koolstof en een magnetische roerstaaf toe aan een in de oven gedroogde tweehalsronde bodemkolf van 250 milliliter. Verbind één hals van de kolf met een stikstof-vacuümmanifold en sluit de andere hals af met een septum.Voer drie vacuüm-vulcycli uit om de lucht in de kolf te vervangen door stikstofgas, en voeg vervolgens 138 milliliters watervrij tetrahydrofuraan toe aan de reactiekolf met behulp van een luchtdichte spuit. Koel het reactiemengsel af en roer dit gedurende 15 minuten bij nul graden Celsius. Voeg vervolgens 1,47 milliliters hydrazine-monohydraat druppelgewijs toe aan het reactiemengsel bij nul graden Celsius met behulp van een luchtdichte spuit.Op dit punt zal Rhodium op koolstof beginnen te aggregeren om grotere deeltjes te vormen. Volg de reactie met behulp van dunlaagchromatografie of TLC. Gebruik een mengsel van hexaan en ethylacetaat als eluent om de TLC te ontwikkelen.Wanneer methyl-4-nitrobenzoaat volledig is verbruikt, wordt het reactiemengsel via vacuümfiltratie gefilterd door een korte laag Celite in een Buchner-trechter met een frit van 60 milliliter. Spoel het filter drie keer af met 20 milliliter ethylacetaat. Concentreer het filtraat in vacuo met een rotatieverdamper om het ruwe methyl-4-hydroxyaminobenzoaat te verkrijgen, dat direct zonder verdere zuivering wordt gebruikt.Om de acetylbescherming van methyl-4-hydroxyaminobenzoaat uit te voeren, voegt u 2,55 gram natriumbicarbonaat, al het ruwe methyl-4-hydroxyaminobenzoaat dat in de vorige stap is verkregen en een roerstokje toe aan een in de oven gedroogde tweehalsronde bodemkolf van 500 milliliter. Sluit één hals af met een septum en verbind de andere hals met een stikstof-vacuümanifold. Voer drie vacuüm-vulcycli uit om de lucht in de kolf te vervangen door stikstofgas.Voeg 138 milliliters watervrije diethylether toe aan de reactiekolf met behulp van een luchtdichte spuit. Koel het reactiemengsel en roer dit 15 minuten lang bij nul graden Celsius. Bereid een oplossing voor van 2,17 milliliters acetylchloride en 138 milliliters watervrije diethylether.Voeg de oplossing bij nul graden Celsius toe aan het reactiemengsel met behulp van een spuitpomp met een snelheid van 10,0 milliliters per uur. Filtreer na afloop van de toevoeging het reactiemengsel via een kort bedje Celite in een Buchner-trechter met een frit van 16 milliliter door middel van vacuümfiltratie. Na het drie maal wassen van het filter met 20 milliliters ethylacetaat, wordt het filtraat in vacuo geconcentreerd met een rotatieverdamper.Zuiver het ruwe product met flash-kolomchromatografie door te elueren met een mengsel van hexaan en ethylacetaat om 5,31 gram methyl 4-hydroxyacetamidobenzoaat als een lichtgele vaste stof te verkrijgen. Voeg 2,00 gram methyl 4-hydroxyacetamidobenzoaat, 311 milligram cesiumcarbonaat, 3,63 gram Togni-reagens II en een magnetische roervis in een oven-gedroogde 250 milliliter ronde kolf in een glovebox toe. Deze reactie kan ook worden uitgevoerd met Schlenk-technieken buiten de glovebox; voeg vervolgens 95,6 milliliter gedrogeerd en ontgast chloroform toe aan de reactiekolf.Sluit de kolf af met een septum en roer het reactiemengsel 16 uur lang bij 23 °C onder een stikstofatmosfeer, zowel binnen als buiten de glove box. Filtreer het reactiemengsel door een filtertrechter om eventuele vaste residuen te verwijderen voordat het filtraat in vacuo wordt ingedampd met een rotatieverdamper. Zuiver vervolgens het ruwe product met flash-kolomchromatografie, waarbij elutie plaatsvindt met een mengsel van hexaan en dichloormethaan, om 2,51 gram methyl 4-trifluormethoxy acetamido benzoaat te verkrijgen. Om het eindproduct te synthetiseren, worden 2,51 gram methyl 4-trifluormethoxy acetamido benzoaat, een magnetische roerstaaf en 9,05 ml watervrij nitromethaan in een drukvat van 15 ml gedaan.Sluit het vat af met een schroefdop en roer het reactiemengsel 20 uur lang bij 120 degree Celsius achter het veiligheidsscherm. Nadat het reactiemengsel is afgekoeld tot kamertemperatuur, wordt het overgebracht naar een rondbodemkolf van 100 milliliter. Concentreer het reactiemengsel in vacuo met behulp van een rotatieverdamper.Zuiver het ruwe product met flash-kolomchromatografie door te elueren met een mengsel van hexanen en ethylacetaat om 2,13 gram methyl 4-acetamido 3-trifluormethoxy benzoaat te verkrijgen. Karakteriseer alle nieuwe verbindingen met proton-carbon-13 nucleaire magnetische resonantie of NMR-spectroscopie en hogeresolutie massaspectrometrie. Gebruik fluor-19 NMR-spectroscopie om verbindingen die fluoratomen bevatten te karakteriseren.Hier worden representatieve resultaten getoond van de door Togni-reagens II gemedieerde intermoleculaire trifluoromethoxylering van arenen. Dit protocol is algemeen en toepasbaar op een breed scala aan aromatische verbindingen. De reactie is tolerant voor een breed spectrum aan functionele groepen.Daarnaast worden hoge niveaus van ortho- versus para-selectiviteit waargenomen, bijvoorbeeld bij substraten 3f, 3k en 3l. In aanwezigheid van twee niet-identieke ortho-posities worden lage niveaus van regiocontrole behaald, zoals bij substraten 3d, 3e, 3k en 3m.Bovendien hangt de reactietemperatuur voor de stap van de trifluormethoxy-migratie af van de elektronische aard van de arenen. Over het algemeen vereisen meer elektronenarme arenen een hogere reactietemperatuur. Na de ontwikkeling heeft deze techniek de weg vrijgemaakt voor onderzoekers in de chemie en biologie om trifluormethoxylated arenen te verkennen, en voor de ontdekking en ontwikkeling van nieuwe technologische moleculen.

protocol-for-synthesis-ortho-trifluoromethoxylated-aniline

Research

JoVE Journal

Chemistry

Scheikunde

Een tweedelige procedure voor de synthese van farmaceutisch actieve indole-derivaten door C-H functionalisering met aniline, met behulp van foto- en Brønsted zuurkatalyse, wordt beschreven.

Synthese van Antivirale tetrahydrocarbazool Derivaten door fotochemische en Zuur-gekatalyseerde CH Functionalisering via Intermediate peroxiden (CHIPS)

Indoxyl glycosides zijn goed gevestigde en veelgebruikte hulpmiddelen voor enzymscreening en het bewaken van enzymactiviteit. Vooral voor glucose-type structuren bleken eerdere syntheses uitdagend en met een lage opbrengst. Onze nieuwe aanpak gebruikt indoxylzuur esters als waardevolle tussenproducten om een aanzienlijk aantal indoxyl glycosides met een goede opbrengst te verkrijgen.

Synthese van Indoxyl-glycosiden voor detectie van Glycosidase Activiteiten

Een protocol voor de synthese van met alkyl gemodificeerde guanidinen gebaseerd op het gebruik van de overeenkomstige precursors gepresenteerd.

Wijziging en functionalisering van de Guanidine Group door Tailor-made Voorlopers

Schaalvergroting synthese van hoogefficiënte thermisch geactiveerd vertraagde fluorescentie vervuilers wordt beschreven in het voorgestelde artikel.

Scale-up chemische synthese van thermisch-geactiveerde vertraagde fluorescentie Emitters gebaseerd op de kern van de Dibenzothiophene-S, S-Dioxide

Representatieve experimentele procedures voor de synthese van N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamiden en latere bekering tot phthalan en Fenylethylamine derivaten worden gepresenteerd in detail.

Voorbereiding van N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamiden van N- tosyl-1,2,3-triazolen en latere bekering tot gesubstitueerde Phthalans en fenethylaminen

In dit protocol beschrijven we de synthese van PODS, een phenyoxadiazolyl methyl-sulfon gebaseerde reagens voor de site-selectieve bevestiging van cargos aan de thiolen van biomoleculen, met name antilichamen. Daarnaast beschrijven we de synthese en de karakterisering van een Peul-bevattende bifunctionele complexvormer en zijn geconjugeerde aan een model antilichaam.

Synthese en Bioconjugation van Thiol-reactieve reagentia voor de oprichting van Site-selectief bewerkt Immunoconjugates

3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles werden gesynthetiseerd door cycloadditie van 4-nitronitrosobenzeen met een geconjugeerde Terminal alkynon in een één-stap thermische procedure. De bereiding van nitrosoareen en van de alkynonen werd adequaat gerapporteerd en respectievelijk via oxidatie procedures op het overeenkomstige aniline en op de alkynol.

Een directe, regioselectieve en Atoom-economische synthese van 3-Aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles door cycloadditie van 4-Nitronitrosobenzeen met Alkynonen

De Claisen-Schmidt condensatiereactie is een belangrijke methodiek voor het genereren van methine-overbrugde geconjugeerde bicyclische aromatische verbindingen. Door gebruik te maken van een basisgemedieerde variant van de aldolreactie, kan een reeks fluorescerende en/of biologisch relevante moleculen toegankelijk zijn via een over het algemeen goedkope en operationeel eenvoudige synthetische aanpak.

Synthese van pH-afhankelijke pyrazol, imidazol en isoindodondiyrrinonefluoroforen met behulp van een Claisen-Schmidt condensatiebenadering

In deze studie bereiden we zowel enantiomeren van aziridine-2-carboxylaat, die worden gebruikt in de asymmetrische synthese van alkaloïden, waaronder biemamide B en D, als (-)-epiallo-isomuscarine.

Bereiding van enantiopure niet-geactiveerde aziridines en synthese van biemamide B, D en epiallo-isomuscarine

Dit protocol beschrijft een methode voor het produceren en evalueren van de antimicrobiële activiteit en cytotoxiciteit van het kationische peptide Mel4 en het peptide-nabootser RK758. Door chemische synthese, recombinante expressie en gestandaardiseerde functionele assays te integreren, biedt het een gestroomlijnde workflow voor de productie en het testen van peptiden en kleinmolecuul-imitaties.

Productie en testen van antimicrobiële peptiden en hun nabootsers

Leer een efficiënte methode voor de synthese van ortho-trifluoromethoxylated anilinederivaten via O-trifluoromethylering en thermische migratie. Deze schaalbare aanpak met breed substraatbereik ondersteunt medicijnontwikkeling.

Protocol voor de synthese van

Meer video's verkennen