Het bepalen van Pain Detectie en tolerantiedrempels Met behulp van een geïntegreerde, multimodale Pain Task Battery
April 14th, 2016
Menselijk pijnmodellen zijn waardevolle hulpmiddelen die worden gebruikt om het pijnstillende potentieel van nieuwe verbindingen te beoordelen en hun klinische werkzaamheid te voorspellen, vooral wanneer ze op een geïntegreerde manier worden gebruikt. Hoewel de implementatie van deze modellen complex is, kunnen de pijnmodellen die in dit protocol worden beschreven, met een goede uitvoering, voorspellende en betrouwbare resultaten opleveren.
Het algemene doel van deze methodologie is om analgetica te evalueren en informatie te verstrekken over de farmacologie van een geneesmiddel, en ze volledig te kunnen karakteriseren en profileren. Deze pijntaken kunnen helpen bij het beantwoorden van sleutelvraagstukken in het pijnonderzoeksveld, zoals of een nieuw potentieel analgeticum effectief is bij het verminderen van een bepaald type pijn. Het grote voordeel van deze techniek is dat de taken in staat zijn om een breed scala aan analgetica te profileren en dat ze validiteit en reproduceerbaarheid hebben getoond.
Over het algemeen zullen individuen die nieuw zijn met deze methode worstelen, omdat pijntaken op een consistente manier moeten worden toegediend en de apparatuursetup complex is en aangepaste bedieningsscripts vereist. Vraag voorafgaand aan de beoordelingstaken geïnformeerde toestemming. Geef vervolgens instructies voor het scoren van pijn.
Stel het proefpersoon voor aan de elektronische visuele analoge schaalslider en instrueer hen om de intensiteit van hun pijn aan te geven op een schaal van nul tot 100% of ondraaglijke pijn, door de slider van links naar rechts te verplaatsen. Informeer hen dat het verplaatsen van de slider helemaal naar rechts het einde van de toediening van de pijnlijke stimulus markeert. Geef gestandaardiseerde definities en instructies voor het rapporteren van de pijnschaal tijdens de training en wanneer dat nodig is tijdens de experimenten.
Bereid vervolgens het gebied 100 millimeter distaal van het caudale uiteinde van de patella voor voor de elektrische stimulatie taak. Scheer de huid indien nodig. Reinig vervolgens het gebied boven de tibiabotten met huidvoorbereidingsgel.
Plaats vervolgens twee zilver-zilverchloride elektroden op de voorbereide huid. Het midden van de anode moet 100 millimeter distaal van het caudale uiteinde van de patella worden geplaatst en het midden van de kathode moet direct onder de eerste zijn. Instrueer vervolgens het proefpersoon om comfortabel te zitten met hun voet plat op de vloer en neem de weerstand van de twee elektroden op om ervoor te zorgen dat deze minder dan twee kiloohm is.
Verwijder indien nodig de elektroden en reinig de huid opnieuw met huidvoorbereidingsgel. Verbind de elektroden met een stroombron en breng een tetaniepe puls aan van nul milliamps in stappen van 0,5 milliamps per seconde, met een frequentie van tien Hertz en een duur van 0,2 milliseconden. Gebruik de visuele analoge schaal en noteer wanneer de stimulus pijnlijk wordt, wat overeenkomt met een pijndetectiedrempelclassificatie van meer dan nul.
Noteer ook wanneer het pijnniveau voor het proefpersoon niet langer draaglijk is, beëindig vervolgens de toediening van de pijnlijke stimulus en noteer het gebied onder de stimulusresponscurve. Voor de drukstimulatie taak, plaats eerst een tourniquet manchet van 11 centimeter breed over de gastrocnemius spier van het proefpersoon. Instrueer vervolgens het proefpersoon om comfortabel te zitten met hun voeten plat op de vloer tijdens het testen.
Blaas nu de manchet op met een constante drukstijging van 0,5 kilopascal per seconde tot 100 kilopascal, en controleer de druk met een elektro-pneumatische regulator. Zoals eerder, moet het proefpersoon hun pijnrespons beoordelen terwijl de manchet wordt opgeblazen met behulp van de elektronische visuele analoge schaal. De stimulus moet worden stopgezet door de manchet te ontlasten als het proefpersoon ondraaglijke pijn aangeeft of als de manchet een druk van 100 kilopascal bereikt.
Voor de koude pers taak, begin met het voorbereiden van twee thermostaatgestuurde circuleuter waterbaden ingesteld op 35 graden Celsius en één graad Celsius. Meet onmiddellijk voordat u met de test begint de rustende diastolische bloeddruk van het proefpersoon. Tijdens handonderdompeling, regel de bloeddruk handmatig met behulp van een sphygmomanometer, of met behulp van een op maat gemaakte elektro-pneumatische regulator.
Plaats vervolgens een tourniquet van 35 centimeter op de niet-dominante bovenarm van het proefpersoon. Instrueer het proefpersoon om comfortabel te zitten met hun handpalm plat, met wijd gespreide vingers, zonder de randen van het bad aan te raken, en noteer de intensiteit van hun pijn. Vervolgens moet het proefpersoon hun niet-dominante hand plaatsen in een warm waterbad van 35 graden Celsius gedurende twee minuten.
Na één minuut en 45 seconden, blaas de bloeddrukmanchet op hun bovenarm op tot 20 millimeter kwik onder de rustende diastolische bloeddruk. Instrueer vervolgens het proefpersoon om hun hand van het warme waterbad te verplaatsen en direct in het koude waterbad op een vergelijkbare diepte te plaatsen. Zoals eerder, moet het proefpersoon hun pijnrespons beoordelen terwijl de tijd van koude onderdompeling voortschrijdt met behulp van de elektronische visuele analoge schaal.
Na het bereiken van de pijntolerantie of een tijdslimiet van 120 seconden, instrueer het proefpersoon om hun arm te verwijderen en de bloeddrukmanchet te ontlasten. Geef het proefpersoon een handdoek om hun onderarm te drogen. Om een geconditioneerde pijnmodulatieparadigma uit te voeren, herhaal de eerder beschreven elektrische stimulatie taak binnen vijf minuten na het einde van de koude pers test.
Voordat u begint met ultraviolette ontstekingstests, zet eerst de UVB-lamp aan en laat deze minstens tien minuten opwarmen voor gebruik. Zorg ervoor dat u de fluorescentiebuizen vervangt na ongeveer 50 tot 100 werkuren. Begin vervolgens met het bepalen van de minimale erythemische dosis of MED van het proefpersoon.
Instrueer hen om te staan met hun linkerhand hun rechterschouder vasthoudend. Plaats de UVB-lamp op de rechter, bovenste rug, schoudergebied in direct contact met de huid. Veroorzaak alleen erytheem op egale, gezonde huid.
Voor het screeningsbezoek, pas de UVB-blootstelling toe op basis van het Fitzpatrick-huidtype van het proefpersoon. Gebruik oplopende doses voor zes verschillende één-op-één centimeter huidgebieden op de rug van het proefpersoon om de individuele UVB-dosis te bepalen die de eerste duidelijk waarneembare erytheem veroorzaakt. Beoorde
Overzicht
Dit artikel presenteert methodologieën voor het evalueren van analgetica met behulp van menselijke pijnmodellen, die essentieel zijn voor het beoordelen van de werkzaamheid van nieuwe verbindingen. De beschreven protocollen zijn bedoeld om betrouwbare en voorspellende resultaten in pijnonderzoek te leveren.
Belangrijke studiecomponenten
Wetenschapsgebied
- Neurowetenschappen
- Farmacologie
- Klinisch onderzoek
Achtergrond
- Menselijke pijnmodellen zijn complex maar waardevol voor geneesmiddelbeoordeling.
- Juiste uitvoering is cruciaal voor het verkrijgen van betrouwbare gegevens.
- Deze modellen kunnen de klinische werkzaamheid van analgetica voorspellen.
- Ingelichte toestemming en gestandaardiseerde procedures zijn essentieel.
Doel van het onderzoek
- Om de effectiviteit van nieuwe analgetica te evalueren.
- Om analgetische verbindingen te karakteriseren en profileren.
- Om belangrijke vragen in pijnonderzoek te beantwoorden.
Gebruikte methoden
- Visuele Analoge Schaal voor pijnintensiteitsbeoordeling.
- Elektrische stimulatietaken om pijndrempels te bepalen.
- Drukstimulatietaken met behulp van een tourniquet manchet.
- Koude drukkertaken om de pijnrespons op temperatuurveranderingen te beoordelen.
Belangrijkste resultaten
- Pijndetectiedrempels vastgesteld voor verschillende stimuli.
- Reproduceerbaarheid en voorspellende validiteit van pijntaken aangetoond.
- Een raamwerk geboden voor het beoordelen van analgetische werkzaamheid.
- De belangrijkheid van consistente toediening van taken geïdentificeerd.
Conclusies
- Menselijke pijnmodellen zijn effectief voor analgetische evaluatie.
- Juiste methodologie zorgt voor betrouwbare en geldige resultaten.
- Deze protocollen kunnen pijnonderzoek en geneesmiddelontwikkeling bevorderen.
Veelgestelde vragen
Executive Industry Relevance
This multi-modal pain task battery enables comprehensive profiling of analgesic candidates across distinct nociceptive pathways, supporting mechanistic de-risking in early discovery. By integrating electrical, pressure, thermal, and inflammatory pain modalities with conditioned pain modulation, the approach provides predictive confidence in target validation and analgesic mechanism characterization. The reproducible, rapid-throughput design supports iterative compound screening and go/no-go decisions in analgesic portfolio management.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Interrogates therapeutic hypotheses across multiple pain pathways to clarify target engagement and functional validity.
- Operational Value: Enables biological de-risking by detecting analgesic effects on detection thresholds, tolerance, and conditioned pain modulation.
- Predictive Value: Supports portfolio triage through quantitative, repeatable endpoints predictive of analgesic efficacy.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Prepares validated human pain models for standardized, quantitative assessment of compound effects.
- Operational Value: Ensures assay reproducibility and scalability across electrical, pressure, cold, and thermal pain modalities.
- Translational Value: Delivers multi-dimensional pain phenotyping to enable reliable compound evaluation and mechanism classification.
Translational & Preclinical Research
- Scientific Value: Aligns with disease-relevant pain mechanisms through UVB-induced hyperalgesia and conditioned pain modulation paradigms.
- Operational Value: Supports translational continuity from target validation to preclinical efficacy testing via repeated, low-burden assessments.
- Risk Mitigation: Enhances predictive confidence in analgesic profiling by capturing complex, clinical-like pain phenotypes.
Pipeline & Workflow Integration
The method fits within the discovery continuum from target validation through lead identification to preclinical efficacy, enabling iterative analgesic profiling across mechanism classes.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing and pathway clarification by isolating contributions of distinct nociceptive systems to analgesic response.
- Screening: Delivers assay readiness through standardized, quantitative pain threshold and tolerance measurements across modalities.
- Analytics: Provides pain detection threshold, area under the VAS curve, and post-test VAS ratings as quantitative readouts for cross-condition comparison.
- Translational Research: Connects to preclinical continuity via disease-relevant inflammatory and conditioned pain models that mirror clinical pain complexity.
- Enterprise Reuse: Functions as a reusable capability for iterative analgesic characterization across projects and therapeutic areas.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Predictive confidence in target validation, reduction of mechanistic ambiguity, and pathway-specific analgesic profiling.
- Operational Value: Standardization, reproducibility, and scalability of multi-modal pain assessment with minimal subject burden.
- Strategic Value: Improved go/no-go decisions, capital efficiency, and reduced late-stage biological risk in analgesic development.
- Portfolio Impact: Risk-adjusted prioritization and advancement decisions based on comprehensive analgesic mechanism profiling.
Implementation Considerations
- Requires expertise in psychophysical pain assessment and standardized stimulus delivery.
- Depends on instrumentation including constant current stimulators, electro-pneumatic regulators, thermodes, and UVB lamps.
- Necessitates cross-team standardization of pain scale training, electrode placement, and stimulus timing protocols.
- Involves adaptation considerations across skin types, pain sensitivity profiles, and contraindications for thermal or ischemic stimuli.
- Limited by subject availability and the need for consistent environmental control during repeated testing sessions.
