Modellering en simulaties van olfactorische Drug Delivery met passieve en actieve controles van nasaal inhalatie medische aërosolen
20 mei 2016
Dit manuscript bespreekt de modellering en simulaties van verschillende protocollen om medicijnen af te leveren in het reukgebied in op afbeeldingen gebaseerde neusholtemodellen. Er worden meerdere softwaremodules gebruikt om het anatomisch nauwkeurige neusmodel te ontwikkelen, een computationeel netwerk te genereren, neusluchtstromen te simuleren en deeltjesdepositie in het reukgebied te voorspellen.
Het algemene doel van deze methodologie is om verschillende protocollen te ontwikkelen om medicijnen af te leveren in het reukgebied in op beelden gebaseerde modellen van de nasale luchtwegen. Deze methode kan helpen bij het beantwoorden van belangrijke vragen bij het aanpakken van neurologische medicijnaflevering, zoals: of het haalbaar is om een adequate dosis af te leveren in het reukgebied. Hoe de deeltjesbewegingen in de neus te controleren.
Wat is de beste praktijk voor reuktargeting? Het belangrijkste voordeel van deze techniek is dat een aanzienlijk verbeterde reukdosis kan worden bereikt. Dit is een cruciale stap voor medicijnaflevering van neus naar hersenen.
De implicatie van deze techniek strekt zich uit tot de therapie van hersentumoren. Omdat medicijndeeltjes die in het reukgebied zijn afgezet direct in de hersenen kunnen binnendringen. Begin met het verkrijgen van magnetische resonantie- of MR-beelden van een gezonde, niet-rokende 53-jarige man, bestaande uit 72 coronale dwarsdoorsneden met een afstand van 1,5 millimeter tussen de neusgaten en de nasopharynx.
Open de beeldverwerkingssoftware en importeer de MR-beelden door op Bestand te klikken, Afbeeldingen importeren. Selecteer de MR-beelden en klik op OK. Om het 3D-model te construeren, klikt u op Segmentatie, vervolgens op Drempel. Om het grijswaardebereik tussen negatief 1024 en negatief 419 in te stellen.
Klik op Segmentatie en Bereken 3D. Klik vervolgens op Segmentatie en Bereken Polylijnen. Selecteer het 3D-lichaam en klik op OK om de polylijnen te genereren die de vaste geometrie definiëren.
Exporteer de polylijnen als een IGES-bestand. Open nu de modelontwikkelingssoftware en klik op Bestand, Importeren, en IGES om het IGES-bestand in het programma te importeren. Klik vervolgens op de Rand-opdrachtknop op het rechterpaneel, klik op Rand maken en selecteer NURBS om gladde contouren te reconstrueren.
Klik op de Opdrachtknop Vlak en vervolgens op Vlak vormen. Selecteer Draadframe om een oppervlak van randen te bouwen. Ga door met het bouwen van alle oppervlakken die de hele luchtweg bedekken.
Behoud de anatomische details van de neus zoals de uvula, epiglottale vouw en laryngeale sinus. Klik op Bestand, Exporteren, IGES om het neusluchtwegmodel te exporteren. Open vervolgens de meshing-software.
Klik op Bestand, Geometrie importeren, Legacy en STEPIES om het neusluchtwegmodel te importeren. Klik op Onderdelen maken om de luchtwegoppervlakken in vijf verschillende regio's te verdelen: De nasale vestibule, nasale klep, turbinaatregio, reuk en nasopharynx. Genereer een computationeel netwerk in de luchtweg door op Mesh en Globale netwerkinstellingen te klikken.
Specificeer de maximale mazengrootte als 0,1 millimeter en klik op Toepassen. Voeg ten slotte een lichaamsgeschikt netwerk toe in de nabije wandregio door op Netwerk berekenen, Prisma Netwerk te klikken. Specificeer het aantal lagen als vijf en de uitbreidingsverhouding als 1,25 en klik op Toepassen.
Begin met het openen van de modelontwikkelingssoftware om het neusmodel met front vestibulaire intubatie te ontwikkelen. Klik op Volume en vervolgens op Verplaatsen en kopiëren om de locatie van de vernevelaarkatheter vijf millimeter in de vestibule te veranderen vanaf de neuspunt. Klik op Injecteren om 150 nanometer deeltjes in de neus vrij te geven.
Open vervolgens de vloeistofsimulatiesoftware om deeltjesdepositie-snelheden in de neus te berekenen. Om het luchtstroomveld in de luchtweg te berekenen, selecteert u het model voor laminaire stroming door op Definiëren, Modellen, Viskeus te klikken en vervolgens Laminair te kiezen onder Viskeus Model. Om deeltjesbewegingen te volgen, selecteert u het Discrete Phase Model.
Controleer Saffman Lift Force onder Discrete Phase Model, klik op Rapport en kies vervolgens Voorbeeld Trajecten. Om het aantal deeltjes te vinden dat in het vooraf gedefinieerde reukgebied is afgezet, selecteert u Neus onder Grenzen en klikt u op Berekenen. Bereken de depositiesnelheid als de verhouding van de hoeveelheid afgezet deeltjes tot de hoeveelheid deeltjes die de neusholtes binnenkomen.
Ontwikkel vervolgens het neusmodel met achter vestibulaire intubatie. Voer dezelfde procedure uit als bij de voorzijde. Klik op Volume en vervolgens op Verplaatsen en kopiëren om de locatie van de vernevelaarkatheter vijf millimeter in de vestibule te veranderen vanaf de achterste neus.
Klik op Injecteren om 150 nanometer deeltjes in de neus vrij te geven. Ga door met diepe intubatie door de vernevelaarkatheter net onder het reukgebied in te brengen. Laat 150 nanometer deeltjes vrij uit de vernevelaar.
Gebruik vloeistof- en simulatiesoftware om deeltjesdepositie-snelheden in de neus te berekenen op zowel totale als lokale basis door soortgelijke procedures te volgen als voor de vestibulaire intubatie. Herhaal ten slotte diepe intubatie tijdens het oefenen van ademstilstand en uitademing respectievelijk. Klik op Definiëren en vervolgens op Grensvoorwaarden om het Grensvoorwaardenpaneel te openen.
Specificeer nulsnelheid bij de twee neusgaten voor ademstilstand. Specificeer een vacuümdruk van 200 pascals bij de neusgaten en nuldruk bij de uitlaat voor uitademing. Begin met het openen van magnetische deeltjestrackingsoftware.
Klik op Geometrie en Rechthoek om het kanaal met twee platen te bouwen. Klik op Rechthoek om de magneten rond het kanaal met twee platen te bouwen. Bereken de deeltjesbanen en depositiesnelheid door op Model 1, Laminaire stroming en Inlaat 1 te klikken.
Specificeer vervolgens de inlaatsnelheid als 0,5 meter per seconde. Klik op Model 1, Magnetische velden en Magnetische fluxconservering en specificeer de sterkte van de drie magneten. Klik op Model 1, Deeltjestracking voor vloeistofstroming en Deeltjeseigenschappen.
Specificeer de deeltjesdiameter en dichtheid en klik op Inlaat om 3.000 deeltjes vrij te geven en om de relatieve permeabiliteit van het deeltje te specificeren, klik op Magnetoferische Kracht en Bereken. Om te vinden hoeveel deeltjes in het geselecteerde gebied worden afgezet, klikt u
Bekijk het volledige transcript en krijg toegang tot duizenden wetenschappelijke video's
Overzicht
Dit manuscript bespreekt de modellering en simulaties van verschillende protocollen voor het toedienen van medicatie aan de olfactorische regio in op beelden gebaseerde modellen van de neusgangen. De methodologie is erop gericht om kernvragen met betrekking tot de neurologische toediening van geneesmiddelen te beantwoorden.
Belangrijkste studiecomponenten
Wetenschappelijk vakgebied
- Neurowetenschappen
- Farmacologie
- Biomedische Techniek
Achtergrond
- Kennis van olfactorische geneesmiddelentoediening is essentieel voor neurologische behandelingen.
- Bestaande methoden richten zich mogelijk onvoldoende op de olfactorische regio.
- Een verbeterde dosistoediening kan de therapeutische resultaten optimaliseren.
- Beeldgebaseerde modellen bieden een nauwkeurigere weergave van de nasale anatomie.
Doel van de studie
- Het ontwikkelen van protocollen voor effectieve medicijにとlevering aan de olfactorische regio.
- Het verkennen van de haalbaarheid van een adequate dosistoediening.
- Het onderzoeken van de controle over bewegingen van deeltjes in de neusholte.
Gebruikte methoden
- Ontwikkeling van anatomisch accurate neusmodellen.
- Genereren van een computationeel grid voor simulaties.
- Simulatie van nasale luchtstromen.
- Voorspelling van particulære depositie in het olfactorische gebied.
Belangrijkste resultaten
- Een significant verhoogde olfactorische dosering kan worden bereikt.
- De haalbaarheid van het toedienen van adequate doseringen aan de olfactorische regio is bevestigd.
- Beheersing van de beweging van partikels in de neus is mogelijk.
- De beste praktijken voor olfactorische targeting zijn geïdentificeerd.
Conclusies
- Deze methodologie is een cruciale stap voor drug delivery van neus naar brein.
- Verbeterde protocollen kunnen de therapeutische effectiviteit bij neurologische aandoeningen verhogen.
- Toekomstig onderzoek kan voortbouwen op deze bevindingen om drug delivery-systemen te optimaliseren.
Veelgestelde vragen
Industriële Relevantie voor Directie
Het modelleren van olfactorische geneesmiddelentoediening pakt de kritieke uitdaging van de lage targetefficiëntie (<1%) bij nose-to-brain therapieën aan, een belangrijke barrière voor de ontwikkeling van neurologische geneesmiddelen. Door de depositie van deeltjes onder gecontroleerde magnetische omstandigheden en ademhalingscondities te simuleren, maakt deze methode een voorspellende beoordeling van toedieningsstrategieën mogelijk vóór kostbare experimentele iteraties. Dit ondersteunt het vroegtijdig minimaliseren van risico's bij olfactorische targetingbenaderingen en biedt inzichten voor de formulering en het ontwerp van apparaten voor een verbeterde blootstelling van de hersenen.
Strategische toepassingen in biofarmaceutische R&D
Vroege ontdekking & targetvalidatie
- Wetenschappelijke waarde: Evalueert de haalbaarheid van het bereiken van therapeutisch relevante olfactorische depositie via gesimuleerde magnetforetische geleiding.
- Operationele waarde: Identificeert het optimale bereik van de deeltjesgrootte (13–17 μm) en de positie van afgifte voor maximale olfactorische targeting.
Screening & Assay-ontwikkeling
- Wetenschappelijke waarde: Biedt een kwantitatief kader om toedieningsprotocollen (frontale versus posterieure intubatie, adem inhouden versus uitademen) te vergelijken onder gestandaardiseerde luchtstroomcondities.
- Operationele waarde: Maakt snelle in silico screening van magnetische veldconfiguraties en partikeleigenschappen mogelijk om experimentele validatie te prioriteren.
Translationeel & Preklinisch Onderzoek
- Wetenschappelijke waarde: Simuleert een klinisch relevante olfactorische dosering (tot 45%) met behulp van een gecombineerde magneetlay-out en selectieve afgifte van geneesmiddelen, wat bijdraagt aan doseringsvoorspellingen voor preklinische studies.
- Operationele waarde: Benadrukt de gevoeligheid voor patiënt-, apparaat- en partikelgerelateerde factoren, wat inzicht geeft in variabiliteitsoverwegingen bij translationele modellering.
Integratie van Pipeline & Workflow
De methode integreert in vroege discovery-workflows door hypothesetesten van olfactorische targeting-strategieën mogelijk te maken vóór de lead-identificatie, waarbij de resultaten bijdragen aan het assay-ontwerp en de preklinische continuïteit.
- Discovery Biology: Ondersteunt mechanistische analyse van partikeltransport en -depositie in anatomisch accurate neusmodellen.
- Screening: Maakt reproduceerbaarheidstesten van de afleverings-efficiëntie mogelijk over verschillende magnetische veldsterktes en partikelgroottes.
- Analytics: Genereert metrieken voor de depositiesnelheid als ratio's van olfactorische ten opzichte van geïnhaleerde partikels, wat kwantitatieve vergelijking tussen condities mogelijk maakt.
- Translationeel onderzoek: Verbindt simulatieoutputs met preklinische vooruitgang door het voorspellen van haalbare, op de hersenen gerichte doseringen onder gecontroleerde variabelen.
- Bedrijfsmiddeleuze: Vestigt een herbruikbaar computationeel platform voor het evalueren van nasale afleveringssystemen voor meerdere geneesmiddelkandidaten en apparaatontwerpen.
Operationele & Zakelijke Impact
- Wetenschappelijke waarde: Voorspellende betrouwbaarheid van olfactorische targeting via natuurkundige simulatie van partikeldynamica.
- Operationele waarde: Gestandaardiseerde workflow voor mesh-generatie, vloeistofsimulatie en partikeltracking over modeliteraties heen.
- Strategische waarde: Ondersteunt go/no-go-beslissingen door de potentiële verbetering van de afgifte te kwantificeren (bijv. een 64-voudige toename met magnetoforetische geleiding).
- Impact op portfolio: Maakt risico-gecorrigeerde prioritering van nasale toedieningstechnologieën mogelijk op basis van gesimuleerde biobeschikbaarheid in de olfactorische regio.
Overwegingen voor implementatie
- Expertise in computationele vloeistofdynamica, magnetische partikeltracking en beeldgebaseerde modellering (bijv. MRI-segmentatie, meshing).
- Toegang tot simulatiesoftware die in staat is tot gekoppelde modellering van vloeistof-partikel-magnetisch veld (bijv. COMSOL, ANSYS Fluent).
- Behoefte aan gestandaardiseerde protocollen om partikeleigenschappen (grootte, dichtheid, permeabiliteit) en randvoorwaarden (ademhalingsmanoeuvres, magnetische opstelling) te definiëren.
- Aanpassing vereist bij uitbreiding naar verschillende partikeltypen (bijv. geladen partikels voor electroguidance) of door ziekte veranderde anatomieën.
- Beperking: De hoge gevoeligheid van olfactorische depositie voor kleine variaties in partikelgrootte, releasepunt en stabiliteit van het magnetische veld kan de reproduceerbaarheid beïnvloeden.
Veelgestelde vragen over biofarmaceutica
Chapters in this video
0:05
Title
1:06
Image-Based Nasal Airway Preparation
4:32
Passive Control of Particles: Intubation
7:37
Active Control of Particles: Magnetophoretic Guidance
9:57
Testing of 2D/3D Nose Models
12:57
Results: Alternative Nasal Devices Through Intubation and Magnetophoretic Guidance Prove Superior to Conventional Methods
14:01
Conclusion
