Drug herbestemming Hypothese Generation Met behulp van de "RE: fine Drugs" System
11 december 2016
Hier beschrijven we een protocol dat gebruikmaakt van het webgebaseerde hulpmiddel voor het genereren van hypothesen over hergebruik van geneesmiddelen: "RE:fine Drugs". Dit protocol kan worden aangepast aan de voorkeuren van de gebruiker op het niveau van het type zoekopdracht (gen, geneesmiddel of ziekte) en/of het bereik van beschikbare geavanceerde opties.
Het algemene doel van deze softwaretool is om hypothesen voor geneesmiddelhergebruik te genereren en te prioriteren op basis van zowel genoombreed associatiestudiegegevens als fenomebreed associatiestudiegegevens. Deze methode kan helpen bij het beantwoorden van vragen op het gebied van geneesmiddelontdekking, waaronder welke beschikbare geneesmiddelen kunnen worden hergebruikt wanneer u ziekteindicaties gebruikt en welke kandidaten meer ondersteuning hebben in de literatuur. Het grote voordeel van deze techniek is dat er meerdere toegangspunten beschikbaar zijn om het hergebruikpotentieel te verkennen, of het nu vanuit het perspectief van een specifieke ziekte, gen of geneesmiddel is.
Ga naar de startpagina van RE:fine Drugs. Begin met het invoeren van een zoekterm in de zoekbalk. Deze term kan een generieke geneesmiddelnaam, een nieuwe ziekteindicatie of een gen zijn.
Filter de zoekbalkfunctie om alleen geneesmiddelnaam, nieuwe ziekteindicatie, gensymbool of alle categorieën te laten zien. De zoekbalk bevat een automatisch aanvullen-functie voor zoekopdrachten. Voer een trefwoord in en klik op de knop Zoeken.
De resultatentabel kan worden opgeslagen met meerdere opties, zoals vermeld in de bovenste rij. Navigeer naar de geavanceerde zoekoptie om de geneesmiddelinformatiefunctie in te schakelen. Klik op het pictogram in de kolom Info voor een specifiek geneesmiddel.
Bekijk een pagina die de P-waarde voor de associatie, ziektenaam, geneesmiddelnaam, gendetails en geneesmiddeldetails vermeldt. Klik op de knop Geavanceerd aan de rechterkant van de pagina in verschillende opties om de verstrekte resultaten verder te verfijnen. De geavanceerde zoekopties omvatten wijzigingen in geneesmiddel, associatie, ziekte, potentieel, gen en actie.
Exporteer de resultatentabellen door op de knop Exporteren aan de rechterkant van de pagina te klikken. Klik op de knop Eenvoudig om het geavanceerde zoekvenster te openen. Kies onder het geneesmiddeltabblad in de geavanceerde optie een specifieke geneesmiddelindicatie of een extra geneesmiddelnaam om de resultaten te filteren.
Klik op het associatietabblad om de resultaten te filteren op significantieniveau P-waarde, aangepaste P-waarde met valse ontdekkingssnelheid, effectgrootte en/of studietype. Kies onder het ziektetabblad een specifieke ziektebeschrijving voor het voorspelde nieuwe gebruik. Binnen het potentieeltabblad filtert u de resultaten op basis van of de geneesmiddelindicatie in de DrugBank-database is opgenomen, het aantal medline-abstracts met co-voorkomen van het geneesmiddel en de ziekte, het aantal ClinicalTrials.
gov-databasevermeldingen met deze co-voorkomen, evenals het hergebruikpotentieel. Kies onder het gentabblad een enkel-nucleotidepolymorfisme-identificator of gensymbool in om de resultaten te filteren op specifieke doelgenen voor geneesmiddelen. Klik op het actietabblad en specificeer het type geneesmiddelwerking tegen het doelwit als agonist, antagonist, ander, onbekend of alle.
In dit voorbeeld is het gen IL2RB ingevoerd als een gen-gebaseerde zoekopdracht en er worden 12 geneesmiddelhergebruikhypothesen voor het IL2RB-gen geretourneerd. De gedetailleerde informatiepagina voor een specifieke geneesmiddelhergebruikhypothese wordt geleverd vanuit de infokolom. Hier worden alleen die geneesmiddelen getoond met een bekende indicatie voor de term transplantatieziekte.
Het associatietabblad stelt de gebruiker in staat om SNP-fenotyperelaties te filteren op statistische significantie en op genetische effectgrootte. Genetische effectgrootte wordt gedefinieerd als de kans op het voorkomen van een ziekte bij personen met het specifieke genotype ten opzichte van de kans bij personen zonder de SNP-allel. De resultaten onder het potentieeltabblad kunnen worden gefilterd op een minimumaantal van vijf medline-abstracts met een co-voorkomen van geneesmiddel- en ziektetermen.
In dit voorbeeld zijn alle geneesmiddelresultaten onder het gentabblad gericht op het IL2RB-gen dat overeenkomt met de oorspronkelijke zoekterm. Ten slotte geven resultaten die als agonisten zijn gefilterd onder het actietabblad alle geneesmiddelen terug die als agonisten werken op het IL2RB-gen. Na het bekijken van deze video, zou u een goed begrip moeten hebben van het gebruik van de RE:fine Drugs-tool om geneesmiddelhergebruikhypothesen te genereren en te prioriteren.
Overzicht
Dit artikel beschrijft het gebruik van de webgebaseerde tool voor geneesmiddelenhergebruik, RE:fine Drugs, waarmee gebruikers hypothesen voor geneesmiddelenhergebruik kunnen genereren en prioriteren op basis van genomische en fenomische gegevens. Het protocol kan worden aangepast aan de voorkeuren van de gebruiker, inclusief querytypen zoals gen, geneesmiddel of ziekte.
Belangrijkste onderdelen van de studie
Wetenschappelijk gebied
- Medicijnherpositionering
- Genomische data-analyse
- Fenomische data-analyse
Achtergrond
- Het hergebruiken van geneesmiddelen kan het proces van medicijnontwikkeling versnellen.
- Genoombrede en fenoombrede associatiestudies leveren waardevolle gegevens voor het genereren van hypothesen.
- RE:fine Drugs biedt meerdere toegangspunten voor het verkennen van het potentieel voor hergebruik van geneesmiddelen.
- De tool ondersteunt verschillende querytypen om de gebruikerservaring te verbeteren.
Doel van de studie
- Om een flexibel instrument te bieden voor het genereren van hypothesen voor herbestemming van geneesmiddelen.
- Om de exploratie van relaties tussen geneesmiddelen, genen en ziekten te vergemakkelijken.
- Om hypothesen te prioriteren op basis van bestaande literatuur en gegevens.
Gebruikte methoden
- Gebruikers voeren zoektermen in met betrekking tot geneesmiddelen, ziekten of genen.
- De zoekfunctie bevat opties voor automatische aanvulling en filtering.
- Geavanceerde zoekopties maken gedetailleerde filtering van de resultaten mogelijk.
- Resultaten kunnen worden geëxporteerd voor verdere analyse.
Belangrijkste resultaten
- De tool geeft meerdere hypothesen voor herbestemming van geneesmiddelen terug op basis van gebruikersvragen.
- Resultaten kunnen worden gefilterd op basis van significantieniveaus en genetische effectgroottes.
- Gebruikers kunnen gedetailleerde informatie over elke hypothese bekijken.
- Filteropties verhogen de relevantie van de resultaten op basis van de behoeften van de gebruiker.
Conclusies
- RE:fine Drugs is een veelzijdig instrument voor onderzoek naar drug repurposing.
- Het stelt onderzoekers in staat om bestaande gegevens te benutten voor nieuwe therapeutische inzichten.
- De flexibiliteit van het instrument ondersteunt diverse onderzoeksvragen binnen de geneesmiddelenontwikkeling.
Veelgestelde vragen
Industriële relevantie voor directie
Het herbestemmen van geneesmiddelen versnelt de therapeutische ontdekking door gebruik te maken van bestaande veiligheidsprofielen en klinische gegevens, waardoor de tijd en kosten bij het genereren van hypothesen in een vroeg stadium worden verminderd. Het RE:fine Drugs-systeem integreert GWAS- en PheWAS-gegevens om kandidaten met mechanistische en epidemiologische ondersteuning te prioriteren, wat datagestuurde targetvalidatie mogelijk maakt. Deze aanpak vergroot het voorspellende vertrouwen bij het selecteren van herbestemmingsmogelijkheden voor portfoliotriage en leadidentificatie.
Strategische toepassingen in biofarmaceutisch R&D
Vroege Ontdekking & Targetvalidatie
- Wetenschappelijke waarde: Onderzoekt therapeutische hypothesen door genetische varianten te koppelen aan ziektefenotypen via drug-gen-ziekte-triades.
- Operationele waarde: Maakt systematische exploratie van repurposing-kandidaten mogelijk vanuit startpunten van ziekte, gen of geneesmiddel.
- Voorspellende waarde: Prioriteert kandidaten op basis van literatuurondersteuning, associatiesterkte en statistische significantie om mechanistische ambiguïteit te verminderen.
Screening & Assayontwikkeling
- Wetenschappelijke waarde: Bereidt biologisch gefundeerde hypothesen voor voor downstream-validatie in fenotypische of target-gebaseerde screens.
- Operationele waarde: Standaardiseert de selectie van kandidaten via reproduceerbare filtering op basis van p-waarde, effectgrootte en co-occurrentie in de literatuur.
- Schaalbaarheid: Ondersteunt de export van gefilterde resultaten voor integratie in workflows voor compound-screening en beoordelingen van assay-gereedheid.
Translationeel & Preklinisch Onderzoek
- Translationele waarde: Rijgt genetisch gevalideerde geneesmiddel-ziekteassociaties uit met preklinische modellen voor mechanistische risicoreductie.
- Voorspellende betrouwbaarheid: Maakt gebruik van effectgrootte en replicatiedrempels om go/no-go-beslissingen bij targetvalidatie te ondersteunen.
- Continuïteit: Slaat een brug tussen hypothesegeneratie in de ontdekkingsfase en preklinische validatie via exporteerbare, annotatierijke datasets.
Pipeline- & workflowintegratie
Het RE:fine Drugs-systeem ondersteunt vroege ontdekking door het genereren van herbestemmingshypotheses die, via datagestuurde prioritering, ten grondslag liggen aan de fasen van lead-identificatie en preklinische validatie.
- Discovery Biology: Ondersteunt hypothesetoetsing door GWAS/PheWAS-signalen te koppelen aan drugtargets en ziekte-indicaties.
- Screening: Verbetert de assay-gereedheid door gefilterde, geprioriteerde compoundlijsten te leveren voor validatie in cellulaire of fenotypische modellen.
- Analytics: Levert kwantitatieve outputs, waaronder P-waarden, effectgroottes en literatuurmetrieken, om vergelijkingen tussen verschillende condities mogelijk te maken.
- Translationeel Onderzoek: Verbindt genetische associaties met ziektemechanismen, wat bijdraagt aan de afstemming van biomarkers en pathway-validatie.
- Enterprise Hergebruik: Fungeert als een herbruikbaar dashboard voor iteratieve hypothesegeneratie over therapeutische gebieden en discovery-campagnes.
Operationele & Bedrijfsimpact
- Wetenschappelijke waarde: Verhoogt het vertrouwen in de validatie van targets via genetisch verankerde associaties tussen geneesmiddelen en ziekten.
- Operationele waarde: Waarborgt reproduceerbaarheid via gestandaardiseerde filtering en exporteerbare resultatentabellen.
- Strategische waarde: Verbetert go/no-go-beslissingen door het biologische risico bij vroege repurposing-kandidaten te verlagen.
- Impact op portfolio: Maakt risico-gecorrigeerde prioritering van repurposing-mogelijkheden mogelijk op basis van de bewijskracht en datakwaliteit.
Overwegingen voor implementatie
- Vereist bekendheid met de interpretatie van GWAS/PheWAS en drug-target databases.
- Is voor optimale prestaties afhankelijk van toegang tot genomische, fenotypische en literatuurbronnen.
- Vereist standaardisatie van filtercriteria tussen teams voor een consistente prioritering van hypothesen.
- Omvat aanpassing aan verschillende ziektegebieden en targetklassen via aanpasbare query- en filterinstellingen.
- Wordt beperkt door de volledigheid en nauwkeurigheid van de input-GWAS/PheWAS-datasets en annotatiebronnen voor geneesmiddelen.
