Gegeneraliseerde psychofysiologische interactie (PPI) analyse van geheugen gerelateerde connectiviteit in personen die erfelijk risico op de ziekte van Alzheimer
14 november 2017
Dit manuscript wordt beschreven hoe de uitvoering van een analyse van de psychofysiologische interactie te onthullen taak-afhankelijke wijzigingen in functionele connectiviteit tussen een geselecteerde zaad regio en voxels in andere delen van de hersenen. Psychofysiologische interactie analyse is een populaire methode om taak effecten op hersenen connectiviteit, onderscheiden van traditionele univariate activering effecten te analyseren.
Het algemene doel van deze analyse is om geheugenrelatieve, contextafhankelijke veranderingen in de functionele connectiviteit tussen delen van de hippocampus en de rest van de hersenen te identificeren. Deze methode kan helpen om belangrijke vragen in het gebied van cognitieve neurowetenschap te beantwoorden, zoals hoe verandert de functionele connectiviteit als reactie op specifieke cognitieve eisen binnen een experimentele taak. Het grote voordeel van deze techniek is dat het onderzoekers in staat stelt specifieke hypothesen te testen met betrekking tot de functionele connectiviteit van belangrijke hersengebieden tijdens een cognitieve taak.
Voor dit experiment, neem individuen op van 55 jaar en ouder met cognitieve achteruitgang die vóór het experiment zijn gegenotypiseerd voor de risico-allel voor de ziekte van Alzheimer, apolipoproteïne E epsilon vier, screen proefpersonen voor MRI-veiligheid en verkrijg geïnformeerde toestemming. Gebruik een drie-tesla MRI-systeem om hersenbeeldgegevens te verwerven. Voor functioneel beeldgebruik, verzamel axiale plakjes met behulp van een echo-planair beeldvormingssequentie terwijl een niet-gerelateerde woordenassociatieve geheugentest wordt uitgevoerd.
Om registratie van de functionele beelden te vergemakkelijken, verzamel ook axiale plakjes van T2-gewogen coplanaire structurele beelden. Voor hoogwaardige structurele beeldvorming, verzamel axiale plakjes met behulp van een 3D T1-gewogen sequentie. Zodra de beeldvorming voor alle deelnemers is voltooid, zet voorverwerkingsstappen op en het eerste niveau van het algemene lineaire model met behulp van FSL FMRI expert analysis tool, of FEAT, voor de eerste deelnemer.
Klik in het tabblad Gegevens op Selecteer 4D gegevens en navigeer naar het gecorrigeerde bewegings- en hersenextractiebestand. Stel de TR in om overeen te komen met die van de functionele sequentie en gebruik de standaard hoge doorlaatfilter. Klik nu in het tabblad Pre-stats op Geen onder bewegingscorrectie en vink BET hersenextractie uit.
Voer vijf millimeter in om de volledige breedte van de halve maximale Gaussiaanse kernel voor ruimtelijke verzachting in te stellen. Klik vervolgens op Volledig model opzetten en maak de taaktimingbestanden die de aanvang en het einde van de taakfasen aangeven. Voeg deze toe aan de GLM door drie-koloms formaat te kiezen en naar het relevante tekstbestand te navigeren.
Neem er een op voor de coderingsfase van de taak en een voor de ophaalfase. Kies voor convolutie de optie Double-Gamma HRF. Gebruik vervolgens de uitvoer van de MCFLIRT-tool om zes enkel-koloms tekstbestanden te maken die de bewegingscorrectie beschrijven die bij elke volume binnen de dataset is uitgevoerd.
Selecteer Volledig model opzetten en voeg de parameters en hun temporele afgeleiden toe als verklarende variabelen, of EV's, in de GLM. Kies voor elke beweging EV, Custom voor de basisvorm, none voor convoluti en temporele vulling. Navigeer nu naar het tabblad Stats in de software en selecteer de uitvoer van de FSL motion outliers tool onder de optie Add additional confound EVs.
Controleer nu in het tabblad Registratie Uitgebreide functionele afbeelding en Hoofdstructureel afbeelding voor een tweedelige registratie. Selecteer de coplanaire T2-gewogen structurele scan van de deelnemer voor de eerste stap om de functionele te registreren op de structurele gegevens. Kies zes graden van vrijheid in de tweede vervolgkeuzelijst.
Voor de volgende stap, registreer het T2-gewogen beeld op de hoge resolutie T1-gewogen MP-RAGE door grensgebaseerde registratie te selecteren uit de vervolgkeuzelijst. Registreer ten slotte de hoge resolutie structurele gegevens naar de standaard MNI 152 sjabloon met behulp van 12 graden van vrijheid en een lineaire transformatie. Laad voordat u het psychofysiologische interactiemodel instelt, eerst de voorverwerkte gegevens in FSL FEAT software.
Kies het gedenoiseerde beeld als invoerbestand. In de Pre-stats-tabbladen, stel bewegingscorrectie en hersenextractie in op None. Voer geen tijdelijke filtering of ruimtelijke verzachting uit.
Selecteer vervolgens in het tabblad Stats Volledig model opzetten en voeg in het tab EV alle variabelen toe van de eerste niveaumodellering inclusief bewegingscorrectie, de confound matrix van FSL motion outliers en taaktiming. Neem een EV op voor de fysiologische tijdsverloop van het zaad als een covariate van geen belang. Maak vervolgens de PPI-termen door Interactie te kiezen in het menu Basisvorm en selecteer het zaadtijdsverloop EV en één taak EV. Kies voor de Maak nul optie Center voor de taakvariabelen en Mean voor het zaadtijdsverloop EV. Nu, in het tab Contrasten en F-tests, modelleerd de volgende specifieke effecten door een in de overeenkomstige EV-cellen in te voeren.
Taakfase codering, taakfase ophalen, zaadtijdsverloop, PPI van zaad en codering en PPI van zaad en ophalen. Voer ten slotte negen een in om negatieve PPI's voor elke taakfase te modelleren. Gebruik statistische parametrische beeldverwerkingssoftwaretools om vergelijkingen op groepsniveau uit te voeren.
Begin door Specificeer tweede niveau te selecteren, selecteer vervolgens Twee-steekproef T-test onder Ontwerp. Navigeer naar de map met de parameter schattingsbeelden voor groep een en selecteer deze. Voeg vervolgens de beelden voor groep twee toe en voer deze vergelijking uit door op de Play-knop te klikken.
Keer nu terug naar het hoofdvenster. Selecteer Schatting en navigeer naar de SPM. mat-bestand gemaakt in de vorige stap om de modelschating uit te voeren.
Selecteer vervolgens onder het tabblad Resultaten Een nieuwe contrast definiëren. Kies T-contrast en voer één negatieve een in het Contrastvak in voor APOE-4 dragers groter dan APOE-4 niet-dragers, klik vervolgens op OK. Voer ten slotte groepsvergelijkingcontrasten uit zoals hier te zien is. Kies None voor Toepassen maskering en stel vervolgens handmatig de voxel-niveau drempel en de minimale clustergrootte in volgens de uitvoer van AFNI's 3dClustSim software.
Voer negen een-een in voor APOE-4 niet-dragers groter dan APOE-4 dragers. Binnengroepsgeneraliseerde psychofysiologische interactieanalyses onthulden significante afnames in functionele connectiviteit bij APOE-4 dragers, groen, voor beide taakcondities en hippocampal
Bekijk het volledige transcript en krijg toegang tot duizenden wetenschappelijke video's
Overzicht
Dit manuscript beschrijft een psychofysiologische interactie-analyse die gericht is op het identificeren van geheugengerelateerde, contextafhankelijke veranderingen in functionele connectiviteit tussen de hippocampus en andere hersengebieden. Deze methode is bijzonder nuttig voor het onderzoeken hoe functionele connectiviteit varieert als reactie op cognitieve eisen tijdens taken.
Belangrijke studieonderdelen
Wetenschapsgebied
- Cognitieve neurowetenschappen
- Functionele connectiviteit
- Psychofysiologische interactie-analyse
Achtergrond
- Functionele connectiviteit verwijst naar de temporele correlatie tussen ruimtelijk verafgelegen neurofysiologische gebeurtenissen.
- Psychofysiologische interactie-analyse helpt bij het begrijpen van taakeffecten op hersconnectiviteit.
- Deze techniek stelt onderzoekers in staat om specifieke hypothesen over de connectiviteit van hersengebieden te testen.
- Het is bijzonder relevant voor het bestuderen van populaties met cognitief verval.
Doel van het onderzoek
- Om veranderingen in functionele connectiviteit gerelateerd aan geheugentaken te identificeren.
- Om te onderzoeken hoe cognitieve eisen de connectiviteit tussen de hippocampus en andere hersengebieden beïnvloeden.
- Om inzichten te bieden in de neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan cognitief verval.
Gebruikte methoden
- Deelnemers van 55 jaar en ouder met cognitief verval werden opgenomen.
- De proefpersonen werden getest op veiligheid voor MRI en gaven geïnformeerde toestemming.
- Een drie-tesla MRI-systeem werd gebruikt voor het verzamelen van hersenbeeldgegevens.
- Functionele beeldvorming omvatte het verzamelen van axiale plakken met behulp van een echo-planar imaging-sequentie tijdens een geheugentaken.
Belangrijkste resultaten
- Er werden taak-afhankelijke veranderingen in functionele connectiviteit waargenomen.
- Specifieke hersengebieden vertoonden veranderde connectiviteitspatronen als reactie op cognitieve eisen.
- De bevindingen dragen bij aan het begrijpen van de neurale basis van cognitief verval.
- De resultaten ondersteunen de bruikbaarheid van psychofysiologische interactie-analyse in cognitief neurowetenschappelijk onderzoek.
Conclusies
- Psychofysiologische interactie-analyse is effectief voor het bestuderen van veranderingen in functionele connectiviteit.
- Deze methode kan ons begrip van cognitieve processen in verouderende populaties verbeteren.
- Toekomstig onderzoek kan voortbouwen op deze bevindingen om interventies voor cognitief verval te onderzoeken.
Veelgestelde vragen
Executive Industry Relevance
Understanding context-dependent functional connectivity changes in memory-related brain networks provides mechanistic insights into early Alzheimer's disease risk, supporting target validation in preclinical neuropsychiatric programs. Generalized PPI analysis enables hypothesis-driven interrogation of hippocampal circuitry during encoding and retrieval phases, offering a translational bridge from genetic risk to functional network de-risking. This approach enhances predictive confidence in identifying disease-relevant systems prior to lead identification efforts.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Interrogates task-dependent hippocampal connectivity changes to clarify functional relationships in memory circuits relevant to APOE-4 risk.
- Operational Value: Enables group comparisons between genetic risk carriers and non-carriers to de-risk target hypotheses.
- Predictive Value: Reveals context-specific connectivity alterations not captured by univariate fMRI analysis, supporting mechanistic hypothesis generation.
Screening & Assay Development
- Assay Readiness: Standardized fMRI acquisition and preprocessing workflows support reproducible measurement of PPI effects across cohorts.
- Quantitative Output: Generates parameter estimates for encoding and retrieval phases, enabling statistical comparison of connectivity changes.
- Scalability: Compatible with group-level analysis pipelines for cross-sectional or longitudinal studies in at-risk populations.
Translational & Preclinical Research
- Disease Relevance: Links APOE-4 genotype to altered hippocampal connectivity during memory task phases, aligning with early pathophysiological models.
- Translational Continuity: Supports progression from genetic risk assessment to functional network biomarkers in preclinical validation.
- Mechanistic De-risking: Clarifies whether observed connectivity changes are task-specific, reducing ambiguity in target engagement interpretation.
Pipeline & Workflow Integration
The method fits within the discovery continuum by linking genetic risk stratification to functional network assessment, informing early go/no-go decisions in neuropsychiatric target programs.
- Discovery Biology: Tests hypotheses about how cognitive demands modulate hippocampal connectivity in genetically defined cohorts.
- Screening: Enables standardized, reproducible measurement of context-dependent connectivity changes as a functional assay readout.
- Analytics: Produces contrast-based parameter estimates for PPI effects, supporting statistical comparison across groups and conditions.
- Translational Research: Connects genetic risk to functional network alterations, supporting biomarker alignment in preclinical models.
- Enterprise Reuse: Establishes a reusable fMRI analysis framework for studying task-dependent connectivity in diverse CNS populations.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Provides mechanistic insight into memory network dysfunction in APOE-4 carriers, reducing ambiguity in target validation.
- Operational Value: Offers standardized preprocessing and modeling steps for reproducible PPI analysis across sites and studies.
- Strategic Value: Improves go/no-go decisions by identifying early functional network changes linked to genetic risk.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization of targets based on mechanistic connectivity data in disease-relevant systems.
Implementation Considerations
- Expertise in fMRI preprocessing, GLM modeling, and PPI analysis using tools such as FSL FEAT or SPM.
- Access to 3T or higher MRI systems with EPI and structural sequencing capabilities.
- Standardization of task timing files and physiological noise correction across sites.
- Adaptation considerations for different seed regions, task designs, and patient populations.
- Need for group-level statistical thresholding using cluster simulation tools (e.g., AFNI 3dClustSim) to control false positives.
