Facile Preparation of (2 Z, 4 E) - Dienamiden door de olefinering van elektron-deficiënte alkenen met allylacetaat
21 juni 2017
De rutheniumgekatalyseerde olefinering van elektron-deficiënte alkenen met allylacetaat wordt hier beschreven. Door het gebruik van aminocarbonyl als een directe groep heeft dit externe oxidantvrije protocol hoge efficiëntie en goede stereo- en regioselectiviteit, waardoor een nieuwe synthetische route wordt geopend naar ( Z , E ) -butadiene skelet.
Het algemene doel van dit ruthenium gekatalyseerde en oxidantvrije protocol is om Z, E-butadienen te synthetiseren door olefinering van elektronendeficiënte alkenen met aminocarbonyl als richtingsgroep. Deze methode kan helpen bij het beantwoorden van belangrijke vragen in een C-H gebonden functionalisering, zoals de olefinering van alkenen met allylacetaat. Het grote voordeel van deze techniek is dat Z, E-butadieen direct kan worden verkregen uit acrylamide en allylacetaat, wat resulteert in een antioxidant met behulp van goedkope ruthenium als katalysator.
De procedure zal worden gedemonstreerd door Chunbing Yu, een afgestudeerde student in ons laboratorium;Voordat u met deze procedure begint, droogt u een reactieglas met een schroefdop van acht milliliter en een compatibele magnetische roerder in een oven op 120 graden Celsius gedurende meer dan twee uur. Nadat u het glaasje uit de oven hebt gehaald, laat u het afkoelen tot kamertemperatuur met inert gas voor gebruik. Weeg 3,7 milligram ruthenium cyme chloorideen dimer en 13,7 milligram zilver hexafluoroantimonaat af met behulp van een analytische weegschaal in het reactieglas.
Voeg vervolgens één milliliter droge 1, 2-dichloorethyleen toe aan de reactie viae. Weeg met behulp van de analytische weegschaal 0,2 millimol acrylamide af in het reactieglas. Voeg vervolgens 43 microliter allylacetaat toe aan het reactieglas met een microspuit.
Bedek vervolgens het reactieglas met argon en dek het onmiddellijk af met een compatibele schroefdop. Roer het reactiemengsel gedurende vijf minuten bij kamertemperatuur. Verhit vervolgens het reactiemengsel in een oliebad gedurende 16 tot 18 uur tot 110 graden Celsius met roeren.
Nadat het glaasje is afgekoeld, gebruikt u dunnelaagchromatografie of TLC om de voortgang van de reactie te volgen door het reactiemengsel te vergelijken met een acrylamide standaard. Gebruik een verhouding van 1:2 van ethylacetaat en petroleumether om de TLC-plaat te ontwikkelen. Los nu het ruwe product op in een minimaal volume dichloromethaan en laad het op een silicagelkolom die nat is met petroleumether.
Scheid de cross coupling-producten door kolomchromatografie, met behulp van een mengsel van ethylacetaat en petroleumether als eluent. Nadat u het product bevattende eluent in een kolf hebt verbonden, laat u het oplosmiddel verdampen op een roterende verdamper. Plaats vervolgens de kolf onder een hoog vacuüm gedurende minimaal twee uur om 20 tot 50 milligram product te verkrijgen voor karakterisering door NMR-spectroscopie.
De optimalisatie van de voorwaarden voor de bereiding van 1, 3-butadieen, inclusief het screenen van verschillende additieven en oplosmiddelen, met behulp van uw ruthenium cymeen chloorideen dimer als katalysator, wordt hier getoond. Het bereik van de reactie werd onderzocht door verschillende acrylamiden in de aanwezigheid van allylacetaat 2a aan de geoptimaliseerde voorwaarden te onderwerpen. Er werden matige tot uitstekende opbrengsten verkregen met een goede verhoudingsselectiviteit en alkenselectiviteit.
De reactiviteit van verschillende allylderivaten en vertakkende allylacetaten werd ook onderzocht. Alfa en bèta gesubstituteerde allylacetaten waren volledig inert voor cross coupling. Terwijl gamma gesubstituteerde allylacetaat slechts spoorproducten opleverde.
Andere allylcarbonzuresterp vertoonden verminderde reactiviteit in vergelijking met allylacetaat 2a. En allylmethylcarbonaat 2f was meer inactief, met een opbrengst van 24% product. Om het reactiemechanisme te onderzoeken, werden twee deuteriumgelabelde experimenten uitgevoerd.
Toen acrylamide 1g werd onderworpen aan een standaard katalytisch systeem in aanwezigheid van azijnzuur D4, leidde de cationische rutheniumsoort tot een Z-selectieve waterstofdeuteriumuitwisseling op een acrylamide, wat wijst op een omkeerbaar cyclometalatie-evenement. Bovendien werd een kinetisch isotoopeffect van 3,2 waargenomen in het intermoleculaire isotopische onderzoek, wat suggereert dat de metalatiestap van de olefinische koolstof-waterstofbinding waarschijnlijk betrokken is bij de snelheidsbepalende stap.
Bekijk het volledige transcript en krijg toegang tot duizenden wetenschappelijke video's
Overzicht
Dit artikel beschrijft een ruthenium-gekatalyseerde olefineringsmethode voor de synthese van (Z,E)-butadienenen uit elektrondeficiënte alkenen met behulp van allylacetaat. Het protocol maakt gebruik van aminocarbonyl als sturende groep, waardoor een hoge efficiëntie en selectiviteit wordt bereikt zonder dat externe oxidatiemiddelen nodig zijn.
Belangrijkste studiecomponenten
Wetenschappelijk gebied
- Chemie
- Organische synthese
- Katalyse
Achtergrond
- Olefinering is een sleutelreactie in de organische synthese.
- Elektronenarme alkenen zijn uitdagende substraten voor olefinering.
- Rutheniumkatalysatoren staan bekend om hun effectiviteit in diverse reacties.
- Sturende groepen kunnen de selectiviteit bij C-H-functionalisering verhogen.
Doel van de studie
- Om een efficiënte methode te ontwikkelen voor de synthese van (Z,E)-butadienenen.
- Om aminocarbonyl als sturende groep in olefinering te gebruiken.
- Om een protocol te demonstreren dat vrij is van oxidatiemiddelen en kosteneffectief is.
Gebruikte methoden
- Ruthenium-gekatalyseerde olefineringreactie.
- Gebruik van allylacetaat als reagens.
- Voorbereiding van reactiebuisjes onder inerte omstandigheden.
- Afwegen en mengen van katalysatorcomponenten.
Belangrijkste resultaten
- Succesvolle synthese van (Z,E)-butadieenen uit acrylamide en allylacetaat.
- Hoge efficiëntie en selectiviteit waargenomen in de reacties.
- Demonstratie van de methode door een promovendus.
- Kosteneffectief gebruik van ruthenium als katalysator.
Conclusies
- De ontwikkelde methode biedt een nieuwe synthetische route voor (Z,E)-butadieenen.
- Het gebruik van aminocarbonyl als sturende groep verbetert de reactieresultaten.
- Dit protocol is een significante vooruitgang in C-H-functionaliseringstechnieken.
Veelgestelde vragen
Industriële Relevantie voor Management
Deze methode maakt de directe synthese van Z,E-butadienenen uit elektronenarme alkenen mogelijk met gebruik van aminocarbonyl als sturende groep, wat een stap-economische route biedt naar bioactieve dieen-scaffolds. Door externe oxidatiemiddelen te elimineren en goedkope ruthenium-katalyse toe te passen, vermindert het proces de afvalstroom en de operationele complexiteit in de vroege stadia van de medicinale chemie. De hoge stereoselectiviteit en het brede substraatbereik ondersteunen de snelle exploratie van structuur-activiteitsrelaties in lead-kandidaten die butadieen bevatten.
Strategische toepassingen in BioPharma R&D
Vroege Ontdekking & Targetvalidatie
- Wetenschappelijke waarde: Maakt de snelle generatie van Z,E-butadieenmotieven mogelijk voor het onderzoeken van structuur-activiteitsrelaties in assays voor targetvalidatie.
- Operationele waarde: Biedt een betrouwbaar, oxidanten-vrij protocol voor het produceren van gedefinieerde stereoisomeren, waardoor de last van isomeerscheiding bij hit-to-lead optimalisatie wordt verminderd.
Screening & assayontwikkeling
- Wetenschappelijke waarde: Levert consistente (Z,E)-dienamideproducten met een hoge zuiverheid, wat reproduceerbare screening van verbindingen tegen biologische targets mogelijk maakt.
- Operationele waarde: Maakt gebruik van een goedkope rutheniumkatalysator en voorkomt knelpunten bij chromatografische zuivering door hoogrenderende, selectieve transformaties.
Translationeel & Preklinisch Onderzoek
- Wetenschappelijke waarde: Ondersteunt de synthese van dienamide-intermediairen voor de ontwikkeling van preklinische kandidaten waarbij butadieen-farmacoforen de target-interactie moduleren.
- Operationele waarde: Compatibel met diverse N-gesubstitueerde acrylamiden, wat parallelle synthese van analogenbibliotheken voor ADME/toxiciteitsprofielering mogelijk maakt.
Integratie van Pipeline & Workflow
De methode past binnen vroege discovery-workflows, waardoor er snel toegang is tot butadieen-scaffolds voor lead-identificatie, wat iteratieve design-make-test-cycli in medicinal-chemicale programma's ondersteunt.
- Discovery Biology: Faciliteert hypothesetoetsing door stereogedefinieerde dienamide-probes te leveren om target-bindingspockets en structuur-functierelaties te onderzoeken.
- Screening: Genereert kwantificeerbare, zuivere (Z,E)-dienamide-outputs die geschikt zijn voor screeningcampagnes met hoge concentraties waarbij een consistente kwaliteit van de verbinding vereist is.
- Analytics: Produceert isoleerbare producten die geschikt zijn voor NMR- en LC-MS-karakterisering, wat een betrouwbare tracking van verbindingen en zuiverheidsbeoordeling mogelijk maakt.
- Translationeel onderzoek: Sluit aan op preklinisch werk door dienamide-bouwstenen te leveren voor SAR-exploratie in ziekterelevante modellen.
- Enterprise Reuse: Vestigt een herbruikbaar katalytisch platform voor butadieensynthese over meerdere projecten, waardoor de inspanning voor heroptimalisatie wordt verminderd.
Operationele & Ondernemingsimpact
- Wetenschappelijke waarde: Verhoogt de voorspellende betrouwbaarheid door stereoselectieve vorming van bioactieve dieenmotieven, waardoor mechanische ambiguïteit bij de interpretatie van SAR wordt verminderd.
- Operationele waarde: Levert hoge opbrengsten (tot 80%) met minimale afvalstroom, wat de materiaalefficiëntie verbetert en de doorlooptijden voor zuivering verkort.
- Strategische waarde: Maakt snellere go/no-go-beslissingen mogelijk door snelle toegang te bieden tot diverse butadieenanalogen voor studies naar target engagement.
- Impact op portfolio: Ondersteunt risico-gecorrigeerde prioritering door betrouwbare, schaalbare toegang tot synthetisch uitdagende dieenskeletten.
Overwegingen voor implementatie
- Vereist expertise in organometaalkatalyse en luchtgevoelige technieken voor het omgaan met rutheniumkatalysatoren en zilverzouten.
- Vereist de mogelijkheid om onder een inerte atmosfeer (argon of stikstof) te werken en verwarming in een oliebad tot 110 °C gedurende 16–18 uur.
- Vereist toegang tot infrastructuur voor analytische TLC en kolomchromatografie voor reactiemonitoring en productzuivering.
- Houdt rekening met beperkingen in de substraatscope, aangezien gamma-gesubstitueerde allylacetaten een geringe reactiviteit vertonen.
- Vereist optimalisatie van het oplosmiddel (DCE) en de katalysatorbelading ([Ru(p-cymene)Cl₂]₂ op 3 mol %, AgSbF₆ op 20 mol %) voor consistente resultaten tussen verschillende laboratoria.
