Een inleiding tot celdood

Paradoxaan, cellensterfte helpt het leven van een organisme te vormen. Net zoals elk heel organisme, kunnen cellen doodgaan als gevolg van veroudering, door ongelukkige verwondingen of na een infiltratie van een pathogeen kan een cel zichzelf opofferen om de verspreiding van infectie te voorkomen. Onder deze omstandigheden kunnen cellen verschillende doodsroutes volgen, zoals apoptose, autofagie of necrose. Al deze typen vertonen specifieke morfologische kenmerken. Apoptose of geprogrammeerde celdood leidt tot membraan “belvorming” en kernfragmentatie. Autofagie, die ook gereguleerd is, leidt tot de vorming van grote vacuolen die cellulaire componenten omsluiten. Ten slotte eindigt necrose, die “ongepland” of toevallig is, in cellyse.

Deze video zal belangrijke ontdekkingen bespreken die leidden tot de identificatie van deze routes, vragen onderzoeken die onderzoekers nog steeds stellen over celdood, tools bespreken die ze gebruiken om deze te beantwoorden, en ten slotte een paar voorbeeldexperimenten bekijken.

Laten we eerst enkele belangrijke onderzoekers bekijken die hebben geholpen om verschillende celdoodroutes te ontcijferen.

Moderne termen die worden gebruikt om deze paden te beschrijven, kunnen worden teruggevoerd tot Hippocrates, een arts in het oude Griekenland. Hij gebruikte de term apoptose, wat “afvallen” betekent, om het bot “versnipperen” te beschrijven dat werd waargenomen na een fractuur. In de moderne tijd vond de eerste opvallende vermelding van “necrose” plaats in 1859, toen Rudolf Virchow—in zijn compilatie genaamd Cell Pathology—deze term gebruikte om “gevorderde weefselafbraak” te beschrijven.

Met vorderingen in microscopie en histologie gedurende het volgende decennium, waren Carl Weigert en Julius Cohnheim in 1877 in staat om necrose op cellulair niveau te bestuderen. Ze gaven inzicht in de morfologische kenmerken die geassocieerd zijn met dit type dood, zoals het verlies van kernen.

Bijna 70 jaar later ontdekte Christian de Duve “autofagie”, een proces waarbij cellulaire componenten worden ingesloten en afgebroken door membraangebonden organellen, autofagosomen genaamd, die versmelten met een ander type orgaan—lysosomen—om hun inhoud verder te vernietigen. We weten nu dat autofagie eigenlijk een dubbele rol in de cel speelt, hetzij het bevorderen van overleven of het induceren van dood.

In 1972 observeerden John Kerr, A. R. Currie en Andrew Wyllie een ander type celdood met een eigenaardige morfologie. Aangezien dit proces stukjes “afvallen” van dode cellen omvatte, gaven ze het de oude Griekse naam apoptose. Later werd apoptose erkend als een vorm van “geprogrammeerde celdood” in 1977, toen H. R. Horvitz en John Sulston C. elegans ontwikkeling bestudeerden. Ze merkten op dat specifieke cellen tegelijkertijd apoptose ondergingen in verschillende wormen.

Aangezien dit vroeg tijdens de ontwikkeling gebeurde, wees dit erop dat genen apoptose kunnen begeleiden. Deze hypothese werd bevestigd door Horvitz's groep in de jaren 80, toen ze observeerden dat cellen met mutaties in bepaalde ced of “C. elegans dood” genen niet stierven tijdens de ontwikkeling van deze wormen. Later toonde Horvitz aan dat het ced-3 gen codeert voor een eiwitafbraak-enzym genaamd een caspase. Nu weten we dat er verschillende caspasen zijn, en ze spelen een belangrijke rol in celdood.

Deze vorderingen in het veld van celdood openden nieuwe wegen voor onderzoekers om te verkennen. Laten we naar enkele daarvan kijken.

Er is altijd interesse geweest om erachter te komen welke factoren celdood triggeren. Om ze te identificeren, stellen onderzoekers cellen momenteel bloot aan straling, chemicaliën en signaalmoleculen, en zoeken vervolgens naar veranderingen in de mate of het type dood.

Andere wetenschappers zijn geïnteresseerd in het verduidelijken van de biochemische paden die betrokken zijn bij elk celdoodmechanisme. Momenteel weten we dat apoptose volgt een pad waarbij caspasen de sleutelenzymen zijn, terwijl autofagie eiwitten omvat die noodzakelijk zijn voor autofagosoomvorming. Er zijn echter componenten in deze paden die onbekend zijn, en onderzoekers proberen manieren te vinden om ze uit te leggen. Bovendien bestuderen onderzoekers ook of er enige “crosstalk” plaatsvindt tussen celdoodroutes. Als crosstalk aanwezig is, kan hetzelfde signaal een rol spelen in zowel apoptose als autofagie.

Ten slotte gaat een populair onderzoeksgebied over het begrijpen waarom bepaalde cellen—zoals kankercellen—immortal worden. Wetenschappers zijn constant op zoek naar mutaties in kankercellen, en beoordelen of enige daarvan genen aantasten die coderen voor factoren betrokken bij doodsroutes.

Dit zijn allemaal ingewikkelde vragen, maar gelukkig hebben onderzoekers een verscheidenheid aan tools tot hun beschikking om ze te beantwoorden.

De trypanblauwtest is een veel gebruikt screeningshulpmiddel om het effect van een verbinding op celdood te beoordelen. De test vertrouwt op een kleurstof die niet in levende cellen kan binnendringen, omdat ze “selectieve membranen” hebben, maar gemakkelijk in dode cellen kan binnendringen omdat hun membranen “geruptuurd” zijn. Deze test identificeert celdood, maar slaagt er niet in om de specifieke celdoodroute te identificeren.

Daarom hebben wetenschappers technieken ontworpen zoals caspase-activiteitstests. Aangezien caspasen worden geactiveerd tijdens apoptose, kunnen wetenschappers substraten toevoegen voor deze enzymen die fluoresceren wanneer