Een geautomatiseerde testbatterij farmacodynamische effecten op het centrale zenuwstelsel van cholinerge Drugs in vroege fase geneesmiddelenontwikkeling te bestuderen
11 februari 2019
Een gevalideerde geautomatiseerde batterij van neuropsychologische en neurofysiologische tests wordt gebruikt voor het bestuderen van farmacodynamische effecten op het centrale zenuwstelsel van nieuw ontwikkelde geneesmiddelen in vroege fase ontwikkeling. Om aan te tonen van de testbatterij, worden de acute effecten van mecamylamine en de omkering van deze effecten door twee agonist drugs beschreven.
In onze studies gebruiken we een testbatterij die bestaat uit verschillende neuropsychologische en neurofysiologische methoden. Elke test is gevoelig voor verschillende klassen van CNS actieve geneesmiddelen. Een groot voordeel van deze techniek is dat het herhaalde metingen tijdens studiedagen mogelijk maakt.
Op deze manier kunnen die in concentratie-effecten relaties worden bepaald. Omdat de gegevens vrijwel onmiddellijk worden verwerkt en geanalyseerd, kunnen de resultaten zonder vertraging worden gebruikt voor beslissingen over dosisescalatie. Schakel om deze procedure te beginnen de kracht van de testbatterijcomputer in en schakel de computer en schermen in.
Plaats het onderwerp vervolgens voor het computerscherm en de joystick. Bevestig de gewenste hand van het onderwerp en pas de joystick dienovereenkomstig aan. Instrueer het onderwerp om de joystick als een pen te houden met de arm die op de tafel rust.
Start vervolgens het testscript via het geïnstalleerde programma. Vul de gevraagde details in, zoals onderwerp en studienummer. Voer vervolgens de test uit door op start te klikken op het scherm Ondersteuning testen.
Controleer de prestaties van het onderwerp op het scherm Testhulp en moedig het onderwerp aan om de cirkel rond de stip te houden als het onderwerp de moeilijkheidsgraad factor twee niet kan overschrijden. In deze stap, identificeer de buitenste Canthus van het rechteroog. Herhaal deze procedure voor het linkeroog.
Identificeer dan de plaats waar de grondelektrode, twee centimeter boven de Nasion. Wrijf grondig de plaatsen van de oogelektroden met behulp van een katoenen veeg huid reinigen gel voor bio-elektrische meting om de huid impedantie te verminderen. Wees voorzichtig niet om de huid te schuren.
Maar wrijf niet te zacht. Veeg daarna de resterende gel weg met een gaasje. Breng drie zelfklevende elektroden aan op de voorbereide plaatsen.
Sluit daarna de draden aan op de oogelektroden, gewassen met buffer. Plaats uw hand achter de drukknop van de elektrode om te voorkomen dat deze in de huid duwt. Richt de draden langs de oren over de schouder van het onderwerp om te voorkomen dat de draden voor de ogen hangen.
Sluit vervolgens de drie draden aan in de elektrode impedantiemeter. Start het testscript via het geïnstalleerde programma en vul de gevraagde details in, zoals onderwerp en studienummer. Start vervolgens de test op de Go-instructie verschijnt op het scherm Test assistance.
Voor de standaard Pharmacode EEG zijn de elektroden bevestigd aan de midsagittale leads. De locaties zijn gebaseerd op het 10/20 systeem. Hier presenteren we de methode voor rust staat EEG met gesloten ogen, maar andere paradigma's, met inbegrip van gebeurtenis gerelateerde potentialen zijn ook mogelijk.
Hoewel vier elektroden voor veel gevallen voldoende zijn, kan het aantal elektroden, afhankelijk van het experiment, worden gevarieerd met het maximum van tweeëndertig. Om visuele, analoge schaaltest uit te voeren, instrueert u het onderwerp om zijn huidige gevoel te scoren door de muis te gebruiken om de visuele langslijn op het scherm te markeren. Informeer het onderwerp dat de meest extreme punten op de lijn vertegenwoordigen de meest extreme sensatie denkbaar.
Start het testscript en vul de gevraagde details in, zoals onderwerp en studienummer. Instrueer vervolgens het onderwerp om de test te starten door op de muis te klikken. In het lichaam zwaaien test, vraag het onderwerp te staan in de voorkant van de computer met de afstand tussen de voeten van ongeveer 10 centimeter en armen opknoping naast het lichaam.
Bevestig de snaar die afkomstig is van de potentiometer ingebouwd in de testbatterij computer op de taille van het onderwerp met behulp van een clip. Pas vervolgens de hoogte van de tabel aan met de computer erop, totdat de tekenreeks horizontaal is. Daarna, vraag het onderwerp om zijn of haar ogen te sluiten.
Start het testscript en vul de gevraagde details in. Start vervolgens de test door op start body sway sampling sessie op het computerscherm van Test Assistance te klikken. In de visuele, verbale leertest, instrueren het onderwerp, dat tijdens de visuele presentatie van de woorden, hij of zij moet de naam van de woorden wanneer ze verschijnen en onthoud ze.
En dat aan het einde van de lijst, herinneren aan de woorden met namen. Start het testscript en vul de gevraagde details in. Geef het onderwerp daarna de opdracht om de schriftelijke instructies op het scherm te lezen.
Vertel het onderwerp dat de test begint wanneer het onderwerp op de spatiebalk drukt. Nota van de teruggeroepen woorden door te klikken op de teruggeroepen woorden op het scherm Test assistance. Hier is de tijd cursus van gemiddelde waarden van twaalf gezonde mannelijke proefpersonen voor de adaptieve tracking test gemeten op meerdere tijdstippen na drug toediening.
Het percentage correct bijgehouden wordt weergegeven op de Y-as. Tijdpunt post-dosis wordt gepresenteerd op de X-as met dubbele placebo resultaten. 10 milligram Mecamylamine resultaten, 20 milligram Mecamylamine resultaten en 0,5 milligram Scopolamine.
De testbatterij is flexibel en kan worden aangepast aan een bepaald medicijnprofiel. De procedure kan ook worden gecombineerd met andere farmacodynamische metingen of met bloedafname of medische beoordelingen zoals ECG en bloeddruk. Dit kan antwoord geven op aanvullende vragen over veiligheid en farmacokinetiek.
De testbatterij stelt onderzoekers in staat om de penetratie en farmacologische activiteit van nieuwe verbindingen te onderzoeken, niet alleen bij gezonde vrijwilligers, maar ook bij patiënten met neurologische of psychiatrische stoornissen. Na het bekijken van deze video, moet u een goed begrip van hoe deze test batterij kan worden gebruikt om gevoelige maatregelen van de drug beïnvloedt in een breed scala van neuropsychologische en neurofysiologische functionele domeinen te verkrijgen.
Overzicht
Deze studie maakt gebruik van een gecomputeriseerde batterij van neuropsychologische en neurofysiologische tests om de farmacodynamische effecten van nieuw ontwikkelde geneesmiddelen op het centrale zenuwstelsel te evalueren. Specifiek onderzoekt het de acute effecten van mecamylamine en de omleggingseffecten veroorzaakt door twee agonistische geneesmiddelen.
Belangrijkste studiecomponenten
Wetenschapsgebied
- Neuropsychologie
- Neurofysiologie
- Farmacodynamiek
Achtergrond
- De testbatterij omvat verschillende methoden die gevoelig zijn voor verschillende CZS-actieve geneesmiddelen.
- Het maakt herhaalde metingen op studiedagen mogelijk om concentratie-effect relaties vast te stellen.
- Onmiddellijke gegevensverwerking vergemakkelijkt tijdige beslissingen over dosis-escalatie.
Doel van het onderzoek
- Om het gebruik van een testbatterij aan te tonen voor het bestuderen van geneesmiddeleffecten op de CZS-functie.
- Om de effectiviteit van een testbatterij te evalueren bij het verschaffen van inzichten in geneesmiddelinteracties.
- Om de flexibiliteit van de batterij te beoordelen in relatie tot verschillende geneesmiddelprofielen.
Gebruikte methoden
- Het belangrijkste platform is een gecomputeriseerde testbatterij die neuropsychologische en neurofysiologische beoordelingen integreert.
- Het biologische model omvat gezonde vrijwilligers naast patiënten die lijden aan neurologische of psychiatrische aandoeningen.
- Geen vermelding van multiomics workflow.
- De tests omvatten EEG-beoordelingen en prestatietaken onder gecontroleerde omstandigheden.
- Elektrodeplaatsing en andere methodologische details volgen gestandaardiseerde procedures voor nauwkeurigheid.
Belangrijkste resultaten
- De studie benadrukt het vermogen van de testbatterij om gevoelige geneesmiddeleffectmetingen te leveren over verschillende neuropsychologische domeinen.
- Belangrijke bevindingen omvatten de nauwkeurigheid van het volgen van proefpersonen na dosering met significante trends geïdentificeerd.
- Respons op mecamylamine en agonistische geneesmiddelen wordt onderzocht, met focus op farmacologische activiteiten.
- De flexibele aard van de testbatterij stelt onderzoekers in staat om de opstelling aan te passen aan verschillende interventies.
Conclusies
- Deze studie toont de effectiviteit van de testbatterij aan bij het beoordelen van CZS-geneesmiddeleffecten terwijl het de verkenning van farmacologische activiteit mogelijk maakt.
- Er werd geen multiomics-analyse of metabolische metingen genoemd.
- De bevindingen hebben implicaties voor een beter begrip van neuronale mechanismen en hun rollen in de farmacodynamiek.
Veelgestelde vragen
Executive Industry Relevance
Early-phase CNS drug development requires sensitive, repeatable pharmacodynamic assessments to establish concentration-effect relationships and support dose escalation decisions. A computerized test battery enables immediate data processing and repeated administration across neuropsychological and neurofunctional domains, providing predictive confidence in target engagement and mechanistic de-risking. This approach supports go/no-go decisions in lead identification by quantifying drug effects on learning, memory, visuomotor control, and arousal.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Interrogates therapeutic hypotheses by detecting dose-dependent pharmacodynamic effects of cholinergic compounds on cognitive and motor function.
- Operational Value: Enables repeated measurements to characterize drug-induced changes in visual verbal learning and adaptive tracking performance.
- Predictive Value: Supports target confidence by demonstrating sensitivity to anti-cholinergic challenge models like mecamylamine and scopolamine.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Prepares validated biological systems for downstream screening by establishing baseline neuropsychological and neurophysiological responsiveness.
- Operational Value: Ensures assay standardization and reproducibility through computerized administration and immediate data analysis.
- Screening Readiness: Facilitates reliable compound evaluation across multiple CNS domains including attention, arousal, visuomotor control, and memory.
Translational & Preclinical Research
- Translational Continuity: Bridges discovery and preclinical validation by using pharmacological challenge models to simulate disease-related CNS dysfunction.
- Risk-Adjusted Advancement: Supports decision-making by quantifying acute drug effects on biomarkers of cognitive and motor function.
- Mechanistic De-risking: Clarifies pathway engagement through dose-dependent effects on validated neuropsychological endpoints.
Pipeline & Workflow Integration
The test battery integrates into the discovery continuum from target validation through lead identification, enabling hypothesis testing and biological de-risking prior to preclinical investment.
- Discovery Biology: Supports pathway clarification and target validation by measuring drug effects on learning, memory, and visuomotor control.
- Screening: Enhances assay readiness through standardized, repeatable neuropsychological and neurophysiological assessments.
- Analytics: Provides quantitative dependent variable measurements (e.g., percentage correct tracking, word recall) that enable condition comparison and effect size determination.
- Translational Research: Connects to preclinical continuity via pharmacological challenge models that induce reversible, disease-like CNS states.
- Enterprise Reuse: Functions as a reusable platform adaptable to diverse drug profiles and therapeutic areas.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Predictive confidence in target engagement, reduction of mechanistic ambiguity, and functional target validation.
- Operational Value: Standardization, reproducibility, and scalability of CNS pharmacodynamic assessments.
- Strategic Value: Improved go/no-go decisions, capital efficiency, and reduced late-stage biological risk.
- Portfolio Impact: Risk-adjusted prioritization based on quantitative pharmacodynamic profiles across cognitive and motor domains.
Implementation Considerations
- Requires expertise in neuropsychological testing, neurophysiological recording, and computerized test administration.
- Dependent on specialized hardware including eye-tracking systems, EEG amplifiers, joystick interfaces, and stimulus presentation computers.
- Necessitates cross-team standardization of test instructions, electrode placement, and environmental controls.
- Involves adaptation considerations when applying the battery to different patient populations or disease models.
- Limited by subject fatigue and practice effects, requiring counterbalancing and sufficient washout periods between administrations.
Biopharma FAQs
Chapters in this video
0:04
Title
0:36
Adaptive Tracking Test
1:35
Saccadic Eye Movement and Smooth Pursuit Test
3:28
Visual Analog Scale, Body Sway and Visual Verbal Learning Test
5:32
Results: Effect of Placebo, Mecamylamine, and Scopolamine on the Adaptive Tracking Test in Healthy Young Males
6:08
Conclusion
