Online Transcraniële magnetische stimulatie Protocol voor het meten van de corticale fysiologie gekoppeld respons inhibitie
8 februari 2018
We beschrijven een experimentele procedure om te kwantificeren prikkelbaarheid en remming van de primaire motorische cortex tijdens een motor respons inhibitie taak door middel van Transcraniële magnetische stimulatie in de loop van een Stop signaal taak.
Het algemene doel van dit experiment is om de excitabiliteit en remming van de primaire motorische cortex tijdens een taak van motorische responsremming te kwantificeren door gebruik te maken van transcraniële magnetische stimulatie, ook wel bekend als TMS. Deze methode kan helpen om belangrijke vragen in het veld van motorische controleonderzoek te beantwoorden om corticale fysiologische veranderingen tijdens het voltooien van motorische taken en remming van respons te begrijpen. Het belangrijkste voordeel van deze techniek is het gebruik van niet-invasieve transcraniële magnetische stimulatietechnologie om de fysiologie van de primaire motorische cortex te onderzoeken tijdens een kindvriendelijke stop signaal gedragstaak.
Deze methode kan inzicht geven in pediatrische bewegingsstoornissen. Het kan ook worden toegepast op alle neuro-psychiatrische aandoeningen die motorische regulatie beïnvloeden, zoals aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit en autismespectrumstoornis. Het demonstreren van de procedure zal door David Huddleston en Alyssa Roeckner uit ons laboratorium worden gedaan.
Begin met het screenen van de deelnemer op contra-indicaties voor TMS met behulp van een gestandaardiseerd vragenlijst. Toon hoe TMS werkt door een magnetische puls te geven over de onderarm van de operator. Daarna, geef een TMS-puls over de onderarm van de deelnemer, zodat hij of zij de puls kan voelen.
Plaats vervolgens oordopjes in de oren van de deelnemer voor gehoorbescherming. Laat vervolgens de proefpersoon de dominante wijsvinger abduceren om de eerste dorsale interosseus spier, of FDI, te identificeren. Plaats de negatieve elektrode over de buik van de FDI, plaats vervolgens de positieve elektrode tussen de tweede en derde metacarpophalangeale, of MCP, gewrichten en de aardingselektrode over de vijfde MCP-gewricht.
Positioneer de handen van de deelnemer met de ulnaire aspecten van beide armen en handen volledig op een kussen zonder anti-zwaartekrachtinspanning. Ten slotte, laat de deelnemer de dominante wijsvinger strekken terwijl de derde tot vijfde vingers gebogen zijn. Plaats vervolgens een gamecontrollerpad op het kussen, zodat de wijsvinger op de knop rust die je gebruikt voor de racecar Slater-Hammel taak.
Begin met het verkrijgen van basislijn TMS-metingen, met behulp van een 90 millimeter cirkelvormige TMS-spoel die tangentieel aan de schedel over het vertex is gepositioneerd met de handgreep naar de occiput gericht om een geïnduceerde achterste naar voorste stroom over M1 te produceren. Gebruik vervolgens een waspotlood om de locatie van de hoofdpijn op de hoofdhuid te markeren zodra de hotspot was gevonden om ervoor te zorgen dat de TMS-pulslevering plaatsvindt in dezelfde corticale regio. Voer 20 proeven uit van baseline enkelvoudige puls TMS geïnduceerde FDI MEP's met een intensiteit van 120% van de rustende motorische drempel, afgekort als RMT, met beide handen in rust. Voer tenslotte 20 proeven uit van baseline gepaarde puls TMS-metingen van M1 korte interval intracorticale remming in rust met een interstimulusinterval van drie milliseconden.
Begin met het weergeven van de raceauto Slater-Hammel responsremmingstaak op een monitor direct voor de deelnemer. Begin het experiment door de deelnemer eerst te trainen in de gedragstaak, door de proefpersoon te vertellen dat de auto aan de linkerkant van de monitor begint te bewegen nadat de knop is ingedrukt door adductie van de dominante wijsvinger. Vertel vervolgens de deelnemer dat het doel voor go-proeven is om de vinger zo dicht mogelijk bij, maar vóór, de 800 milliseconde doel te heffen, zoals afgebeeld door een verticale lijn op het scherm.
Laat de deelnemer 10 go-proeven oefenen. Geef vervolgens training voor de stoptaak, door de deelnemer te vertellen dat de tweede set proeven betrekking heeft op de auto die willekeurig stopt vóór de 800 milliseconde doel. Vertel het kind om zijn wijsvinger op de knop te houden, zonder de vinger op te heffen, wanneer de auto willekeurig stopt.
Informatie aan de deelnemer dat als het stopsignaal wordt gepresenteerd en de vinger wordt opgeheven voor de vlag met dambord, een te vroeg"bericht zal verschijnen. Vertel het kind dat een geweldig"bericht zal worden weergegeven na succesvolle stopproeven. Laat het kind 10 stopproeven oefenen.
Nadat de deelnemer de enige go en enige stop proeven heeft geoefend, vertel hen dat de volgende oefenblokken een mix van go en stop proeven bevatten. Laat het kind 20 proeven van gemengde go en stop als laatste oefening uitvoeren. Vervolgens, ter voorbereiding op het daadwerkelijke online Slater-Hammel experiment, herinner de deelnemer om de dominante wijsvinger in te drukken om de proef te starten, de vinger op te heffen voor go-proeven en de vinger op de knop te houden voor stopproeven.
Vertel het kind dat TMS-pulsen tijdens de Slater-Hammel taak zullen worden afgegeven en dat er drie blokken van online Slater-Hammel TMS-proeven zullen zijn. Plaats de 90 millimeter cirkelvormige spoel over het vertex met behulp van de vorige waspotloodmarkering om dominant M1 selectief te stimuleren en stel de conditiepulsintensiteit in op 60% RMT en testpuls op 120% RMT. Begin tenslotte met het online Slater-Hammel TMS-experiment.
Hier, representatieve neurofysiologische gegevens in verschillende proefvoorwaarden met behulp van minste kwadraten gemiddelde schattingen berekend uit het regressiemodel. Voor MEP amplituden, waren de onafhankelijke variabelen geslacht, zicht en proefblok niet significant in het regressiemodel. De TMS-pulsvoorwaarde en zijn interactie met de proefvoorwaarde waren significant.
Alle paarsgewijze vergelijkingen van enkele puls MEP amplituden tussen de drie taakvoorwaarden waren niet significant. Desondanks, waren de verschillen tussen go versus mislukte stop en succesvol versus mislukt stop significant. Eenmaal onder de knie, kan deze techniek in ongeveer een uur worden uitgevoerd als het op de juiste manier wordt uitgevoerd.
Tijdens het uitvoeren van deze procedure, is het belangrijk om de kinderen te instrueren hoe ze correct moeten presteren tijdens de Slater-Hammel taak. De opstelling van EMG-leidingen en de techniek die wordt gebruikt tijdens gegevensverzameling zijn belangrijk voor het verkrijgen van betrouwbare gegevens. Na deze procedure, kunnen andere methoden zoals het gebruik van twee TMS-spoelen gelijktijdig tijdens een ge
Bekijk het volledige transcript en krijg toegang tot duizenden wetenschappelijke video's
Overzicht
Deze studie beschrijft een procedure om de exciteerbaarheid en inhibitie van de primaire motorische cortex te kwantificeren met behulp van transcraniale magnetische stimulatie (TMS) tijdens een taak voor motorische responsinhibitie, genaamd de Stop Signal Task. Dit werk richt zich op kritische vragen binnen het onderzoek naar motorische controle, waarbij specifiek wordt gekeken naar corticale veranderingen tijdens het voltooien van de taak en responsinhibitie, wat in het bijzonder relevant is voor het begrijpen van bewegingsstoornissen bij kinderen.
Belangrijkste studiecomponenten
Wetenschappelijk gebied
- Neurowetenschappen
- Motorische controle
- Pediatrisch onderzoek
Achtergrond
- De primaire motorische cortex speelt een cruciale rol bij responsinhibitie.
- Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) maakt niet-invasief onderzoek naar de corticale fysiologie mogelijk.
- De Stop Signal Task is een gevestigde methode voor het bestuderen van motorische responsinhibitie.
- De verkregen inzichten kunnen implicaties hebben voor neuropsychiatrische aandoeningen die de motorische regulatie beïnvloeden.
Doel van de studie
- Om de exciteerbaarheid en inhibitie van de primaire motorische cortex te kwantificeren tijdens de inhibitie van de motorische respons.
- Om TMS te gebruiken als instrument om corticale veranderingen tijdens gedragstaken te verhelderen.
- Om de potentiële toepassingen van deze bevindingen bij pediatrische bewegingsstoornissen te onderzoeken.
Gebruikte methoden
- Het belangrijkste gebruikte platform is TMS tijdens een gedragstaak.
- Het belangrijkste biologische model omvat participanten die een Stop Signal Task uitvoeren.
- In deze studie is geen multiomics-workflow uitgevoerd.
- Belangrijke stappen omvatten de screening van participanten, het afgeven van TMS-pulsen en training in go- en stop-trials.
- Baseline-metingen gaan vooraf aan de hoofdexperimentele opstelling met signaal-trials.
Belangrijkste resultaten
- Gedragsgegevens wezen op significante verschillen in motorische reacties tussen succesvolle en mislukte stop-trials.
- Elektrofysiologische metingen toonden geen significante veranderingen over de onafhankelijke variabelen, hoewel er duidelijke verschillen werden waargenomen in de taakprestaties.
- De methode demonstreert betrouwbare opstellingen voor het onderzoeken van corticale exciteerbaarheid en inhibitiedynamiek.
- Conclusies wijzen op de effectiviteit van deze aanpak voor toekomstig onderzoek naar motorische controle.
Conclusies
- Deze studie biedt een kader voor het onderzoeken van exciteerbaarheid en inhibitie in de primaire motorische cortex met behulp van niet-invasieve technieken.
- De resultaten kunnen het begrip van neuronale mechanismen die betrokken zijn bij motorische controle en responsinhibitie verbeteren.
- Toekomstige toepassingen zouden kunnen worden uitgebreid naar het onderzoeken van de fysiologie van het motorische systeem bij diverse neuropsychiatrische aandoeningen.
Veelgestelde vragen
Industriële Relevantie voor Directie
Dit protocol maakt een niet-invasieve kwantificering mogelijk van de exciteerbaarheid en inhibitie van de primaire motorische cortex tijdens een kindvriendelijke taak voor motorische responsinhibitie, wat een translationele tool biedt voor het verminderen van risico's bij de validatie van targets bij neuropsychiatrische stoornissen. Door fysiologische read-outs afgeleid van TMS te koppelen aan de gedragsprestaties in GO- en STOP-condities, ondersteunt deze methode mechanisch inzicht in de corticale circuits die ten grondslag liggen aan responsinhibitie. Deze benadering verhoogt het voorspellend vertrouwen in vroege ontdekkingsfasen door een kwantificeerbare, reproduceerbare biomarker van de corticale fysiologie te bieden die relevant is voor ADHD, autisme spectrumstoornis en aanverwante aandoeningen.
Strategische toepassingen in biofarmaceutische R&D
Vroege Ontdekking & Targetvalidatie
- Wetenschappelijke waarde: Maakt het mogelijk om corticale exciteerbaarheid en inhibitiemechanismen te onderzoeken tijdens de inhibitie van motorische responsen, wat bijdraagt aan het testen van doelhypothesen in motorische controlepaden.
- Operationele waarde: Biedt een reproduceerbaar, aan kinderen aanpasbaar paradigma voor het beoordelen van neurofysiologische doelwitten in preklinische modellen van neurodevelopmentele aandoeningen.
Screening & Assayontwikkeling
- Wetenschappelijke waarde: Levert kwantitatieve read-outs van motorisch geëvoceerde potentialen (MEP) die tijd-gekoppeld zijn aan specifieke trial-gebeurtenissen (GO, succesvolle STOP, mislukte STOP), waardoor standaardisatie van de assay over verschillende trial-typen mogelijk wordt.
- Operationele waarde: Ondersteunt metingen van de corticale fysiologie met een hoge temporele resolutie, wat een betrouwbare detectie van behandelingseffecten op M1-inhibitie en -excitatie faciliteert.
Translationeel en preklinisch onderzoek
- Wetenschappelijke waarde: Sluit aan bij ziekterelevante systemen door deficiënties in responsinhibitie te modelleren die worden waargenomen bij ADHD, autisme en het syndroom van Tourette, wat bijdraagt aan de afstemming van translationele biomarkers.
- Operationele waarde: Maakt reproduceerbaarheid tussen verschillende locaties mogelijk (n=38 over twee studielocaties), wat schaalbaar gebruik in multicentrische preklinische of vroege klinische studies ondersteunt.
Integratie van Pijplijn & Workflow
De methode past binnen het ontdekkingscontinuüm van targetvalidatie tot leadidentificatie, waarbij read-outs van de corticale fysiologie bijdragen aan het mechanische de-risking van targets die betrokken zijn bij motorische regulatie en netwerken voor responsinhibitie.
- Discovery Biology: Ondersteunt hypothesetoetsing van corticale targets door veranderingen in de MEP-amplitude te kwantificeren over verschillende TMS-pulscondities (enkelvoudig versus gepaarde pulsen) en trial-types, waardoor de werking van inhiberende en exciterende circuits wordt verduidelijkt.
- Screening: Maakt assay-gereedheid mogelijk door gestandaardiseerde TMS-toediening op 650 ms (GO-trials) en 150 ms na het stopsignaal (STOP-trials), wat temporele precisie en reproduceerbaarheid waarborgt.
- Analytics: Genereert MEP-amplitudeoutputs die via regressiemodellering met covariabelen (leeftijd, geslacht, studielocatie, blok, TMS-conditie, trial-conditie) worden geanalyseerd, waardoor statistische vergelijking van fysiologische responsen mogelijk is.
- Translationeel onderzoek: Sluit aan bij de preklinische continuïteit door motorische dysregulatie bij pediatrische neuropsychiatrische aandoeningen te modelleren, wat risicogebaseerde beslissingen voor verdere ontwikkeling ondersteunt.
- Enterprise Reuse: Vormt een herbruikbaar neurofysiologisch platform dat toepasbaar is op meerdere CNS-targets en gedragsparadigma's waarbij beoordeling van motorische inhibitie vereist is.
Operationele en bedrijfsmatige impact
- Wetenschappelijke waarde: Biedt voorspellende zekerheid over target-engagement door de corticale exciteerbaarheid en inhibitiedynamiek tijdens cognitieve motorische controle te meten.
- Operationele waarde: Biedt standaardisatie via een vaste TMS-timing, een kindvriendelijk taakontwerp en EMG-gebaseerde MEP-detectie, waardoor de variabiliteit in fysiologische read-outs wordt verminderd.
- Strategische waarde: Verbetert go/no-go-beslissingen door een objectieve, kwantificeerbare beoordeling mogelijk te maken van target-gemedieerde effecten op de fysiologie van de motorische cortex.
- Impact op portfolio: Ondersteunt risicogebaseerde prioritering van verbindingen die zich richten op neurale circuits betrokken bij responsinhibitie, waardoor laatstadiumfouten door een gebrek aan bewijs voor target-engagement worden verminderd.
Overwegingen voor implementatie
- Vereist expertise in TMS-veiligheid, pediatrische neurofysiologie en EMG-signaalacquisitie.
- Afhankelijk van de nauwkeurigheid van de positionering van de TMS-spoel en de bepaling van de individuele motorische drempel voor een consistente opwekking van MEP's.
- Vereist standaardisatie van taakinstructies en gedragstraining tussen locaties om vergelijkbare prestaties bij de GO/STOP-trials te garanderen.
- Er moet rekening worden gehouden met auditieve artefacten door het geluid van de TMS-puls bij pediatrische populaties, wat de naleving van de taak kan beïnvloeden.
- Schaalbaar over verschillende locaties met gestandaardiseerde plaatsing van de spoel (vertex, FDI-targeting) en vaste interstimulusintervallen (3 ms voor paired-pulse inhibitie).
