Name: Voorbereiding op stabiele bicyclische Aziridinium ionen en hun Ring-Opening voor de synthese van Azaheterocycles (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2018-08-22T13:30:00.000+00:00
Duration: 11 min 45 s
Description: Leer de synthese van bicyclische aziridinium ionen voor regio- en stereospecifieke ringexpansie naar gesubstitueerde piperidines en azepanes. Dit protocol maakt efficiënte bereiding van diverse azaheterocyclen mogelijk.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

Dit werk werd gesteund door de National Research Foundation Korea (NRF-2012M3A7B4049645 en hugs onderzoeksfonds (2018).

1. synthese van (6R) -1-[()-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo van deR[4.1.0] heptaan Tosylate (4)
<ol><li>Synthese van 4-(R)-[1-(R) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] butyl 4-methylbenzenesulfonate (2)<ol>
<li>Toevoegen van 100 mg 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0.46 mmol, 1.0 equiv), 140 µL van triethylamine (Et3N, 1,0 mmol, 2.2 equiv), en een magnetische roer-bar in een rondbodemkolf oven gedroogd 25 mL-twee-nek onder stikstof (N2) sfeer.</li>
		<li>Watervrij dichloormethaan (CH2Cl2, 5 mL) toevoegen aan de reactiekolf met luchtdichte spuit.</li>
		<li>Het reactiemengsel bij 0 ° C met behulp van ijsbad afkoelen en roer het mengsel gedurende 5 minuten.</li>
		<li>P- Tolueensulfonzuur anhydride (164 mg, 0,50 mmol, 1.10 equiv) toevoegen aan het reactiemengsel en roer gedurende een ander 45 min.</li>
		<li>Warm het reactiemengsel tot kamertemperatuur (RT) en roer gedurende 30 min.</li>
		<li>Controleren van de reactie met behulp van een dunne laag chromatografie (TLC) met behulp van de hexanes: ethylacetaat (EtOAc) (1:1 v/v, retentie factor Rf = 0,55) als een eluens.</li>
		<li>Na de volledige consumptie van alcohol 1beginnen, doven het reactiemengsel met water (5 mL). Extract van de heterogene mengsel met CH2Cl2 (3 x 15 mL), drogen de gecombineerde organische laag over watervrij natriumsulfaat (nb2SO4) voor 10 min en concentraat onder vacuüm met een rotatieverdamper.</li>
		<li>Zuiveren van het ruwe product met flash kolom chromatografie eluerende met hexanes: EtOAc (2:1 tot en met 1:2 v/v) om 165 mg (0.44 mmol, 96% rendement) van 4-(R)-[1-(R) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] butyl 4-methylbenzenesulfonate (Rf = 0,55, hexanes: EtOAc (1:1 v/v)) als een stroperige vloeistof.</li>
	</ol>
</li>
	<li>Synthese van (6R) -1-[()-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo van deR[4.1.0] heptaan tosylate (4)<ol>
<li>Overdracht van 5 mg voor vers bereide 2 in een NMR buis en voeg acetonitril-d3 (CD3van CN, 300 µL).</li>
		<li>Bewaar de bovenstaande oplossing op RT gedurende 24 uur voor de verwezenlijking van de volledige conversie naar (6R) -1-[()-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo van deR[4.1.0] heptaan tosylate 4.</li>
		<li>Toezicht op de omzetting van 2 naar 4 door nucleaire magnetische resonantie (NMR) spectrum in CD3CN op verschillende tijdstippen (10 min, 1, 5, 7 en 24 h).</li>
	</ol>
</li>
</ol>2. algemene Procedure voor de uitbreiding van 1-Azoniabicyclo [4.1.0] heptaan Tosylate
<ol><li>Stappen 1.1.1 tot 1.1.7 gebruiken voor de bereiding van overeenkomstige tosylate 2.</li>
	<li>Voeg de bovenstaande ruwe tosylate, en een magnetische roer-bar in een oven gedroogd 25 mL-rondbodemkolf.</li>
	<li>Watervrij CH3CN (4,0 mL) toevoegen aan de reactiekolf met luchtdichte spuit.</li>
	<li>De overeenkomstige nucleofiel (1.37 mmol, 3.0 equiv) toevoegen aan het reactiemengsel en roer gedurende 8-15 h.</li>
	<li>Doven het reactiemengsel met water (5 mL), uittreksel met CH2Cl2 (3 x 15 mL), drogen de gecombineerde organische laag over watervrij nb2dus4 en concentraat onder vacuüm met een rotatieverdamper.</li>
	<li>Het ruwe product met kolom-chromatografie zuiveren met behulp van hexanes: EtOAc (19:1 tot en met 7:3 v/v) veroorloven pure ring uitgebreid producten. Opmerking: Alle verbindingen werden gesynthetiseerd met behulp van bovenstaande procedure behalve 6j (post j, tabel 1). Let op: Gedroogde CH3CN wordt bereid door het distilleren van calcium hydride (CaH2) onder N2 atmosfeer. Natriumcyanide is giftig onder de meest giftige stoffen waarvan bekend is en wordt gebruikt onder chemische zuurkast met goede gezondheidsbescherming. Blussen van NaCN werd uitgevoerd met kaliumpermanganaat (KMnO4) oplossing.</li>
</ol>3. synthese van (S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ol (6j)
<ol><li>Transfer 4-(R)-[1-(R) -1-Phenylethyl) aziridin-2-yl] butyl 4-methylbenzenesulfonate (100 mg, 0,27 mmol 1.0 equiv), en een magnetische roer-bar in een oven gedroogd 25 mL Rondbodemkolf voorzien van een terugvloeikoeler.</li>
	<li>1,4-dioxaan (4 mL) toevoegen aan de reactiekolf met behulp van spuit.</li>
	<li>0.4 mL 2.0 M natriumhydroxide-oplossing (NaOH, 0.80 mmol, 3.0 equiv) aan het reactiemengsel en warmte aan terugvloeiing voor 2.0 h toevoegen.</li>
	<li>Doven het reactiemengsel met water (4 mL), uittreksel met CH2Cl2 (4 x 15 mL), drogen de gecombineerde organische laag over watervrij nb2dus4 en concentraat onder vacuüm met een rotatieverdamper.</li>
	<li>Zuiveren van het ruwe product met kolom chromatografie eluerende met hexanes: EtOAc (2:1 tot 1:1 (v/v)) (Rf = 0,60, hexanes: EtOAc (1:1 (v/v)) veroorloven 46 mg (S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ol (0.21 mmol, 79% rendement).</li>
</ol>4. synthese van [(2R,3R,4R)-3,4-Bis (Benzyloxy) -1-(S) -1-Phenylethyl) Piperidin-2-Yl] methylacetaat (8):
<ol><li>Overdracht (3R, 4R) - 3,4 - bis (benzyloxy) -4-[(R) -1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7) (220 mg, 0.51 mmol 1.0 equiv), 180 µL van Et3N (1,27 mmol, 2.5 equiv), en een magnetische roer-bar in een oven gedroogd 25 mL twee-nek Rondbodemkolf onder N2 atmosfeer.</li>
	<li>Watervrij CH2Cl2 (4 mL) toevoegen aan de reactiekolf met luchtdichte spuit.</li>
	<li>Het reactiemengsel bij 0 ° C afkoelen en roer gedurende 5 min.</li>
	<li>P- Tolueensulfonzuur anhydride (200 mg, 0.61 mmol, 1.20 equiv) toevoegen aan het reactiemengsel en roer gedurende een ander 45 min.</li>
	<li>Het reactiemengsel aan RT warm en roer gedurende 30 min.</li>
	<li>De voortgang van de reactie van TLC met behulp van hexanes: EtOAc (7:3 v/v, Rf = 0,60) als een eluens.</li>
	<li>Nadat de volledige consumptie van alcohol 7, quench het reactiemengsel met water (5 mL), uittreksel met CH2Cl2 (3 x 15 mL), de gecombineerde organische laag droog over watervrij nb2dus4 en concentraat in vacuo met een rotatieverdamper.</li>
	<li>Breng de bovenstaande ruwe tosylate, en een magnetische roer-bar in een oven gedroogd 25 mL-rondbodemkolf.</li>
	<li>Watervrij CH3CN (4 mL) toevoegen aan de reactiekolf met luchtdichte spuit.</li>
	<li>125 mg Natriumacetaat (NaOAc, 1.53 mmol, 3.0 equiv) toevoegen aan het reactiemengsel en roer gedurende 12 h.</li>
	<li>Doven het reactiemengsel met water (5 mL), uittreksel met CH2Cl2 (3 x 15 mL), drogen de gecombineerde organische laag over watervrij nb2dus4 en concentraat onder vacuüm met een rotatieverdamper.</li>
	<li>Het ruwe product met kolom-chromatografie zuiveren met behulp van hexanes: EtOAc (9:1 tot 4:1 v/v) veroorloven pure samengestelde 8 (200 mg, 83% rendement).</li>
</ol>5. synthese van (R, 4R3) -3-Azido - 1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-4-Ol (14):
<ol><li>Breng (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 mg, 1,0 mmol, 1.0 equiv) 0,35 mL voor Et3N (2,50 mmol, 2.5 equiv), en een magnetische roer-bar in een rondbodemkolf oven gedroogd 25 mL-twee-nek onder stikstof atmosfeer.</li>
	<li>Watervrij CH2Cl2 (8 mL, 0,12 M) aan de reactiekolf met luchtdichte injectiespuit toevoegen.</li>
	<li>Het reactiemengsel bij 0 ° C afkoelen en roer gedurende 5 min.</li>
	<li>P- Tolueensulfonzuur anhydride (359 mg, 1.10 mmol, 1.10 equiv) toevoegen aan het reactiemengsel en roer gedurende een ander 45 min.</li>
	<li>De voortgang van de reactie van TLC met behulp van hexanes: EtOAc (1:1 v/v, Rf = 0,40) als een eluens.</li>
	<li>Na de volledige consumptie van alcohol 13beginnen, doven het reactiemengsel met water (10 mL), uittreksel met CH2Cl2 (3 x 15 mL), drogen de gecombineerde organische laag over watervrij nb2dus4 en concentraat in vacuüm met een rotatieverdamper.</li>
	<li>Voeg de bovenstaande ruwe tosylate, en een magnetische roer-bar in een oven gedroogd 25 mL-rondbodemkolf.</li>
	<li>Watervrij CH3CN (8 mL, 0,12 M) aan de reactiekolf met luchtdichte injectiespuit toevoegen.</li>
	<li>214 mg NaOAc (3.30 mmol, 3.30 equiv) toevoegen aan het reactiemengsel en roer gedurende 12 h.</li>
	<li>Doven het reactiemengsel met water (10 mL), uittreksel met CH2Cl2 (15 mL x 3 keer), drogen de gecombineerde organische laag over watervrij nb2dus4 en concentraat onder vacuüm met een rotatieverdamper.</li>
	<li>Het ruwe product met kolom-chromatografie zuiveren met behulp van hexanes: EtOAc (9:1 tot 4:1 v/v) veroorloven pure samengestelde 14 (133 mg, 51% rendement).</li>
</ol>6. karakterisering van alle producten
<ol><li>Karakteriseren van alle nieuwe verbindingen door 1H, 13C-NMR-spectroscopie en hoge-resolutie massa spectrometrie (HRMS).</li>
</ol>

<ol><li>Singh, G. S., D'hooghe, M., De Kimpe, N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+and+Reactivity+of+C-Heteroatom-Substituted+Aziridines%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Rev%22%5BJournal%5D)">Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom-Substituted Aziridines.</a> Chem. Rev. 107, 2080-2135 (2007).</li>
<li>Yudin, A. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aYudin%2C+A+%22Aziridines+and+Epoxides+in+Organic+Synthesis%22">Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis</a>. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. (2006).</li>
<li>Lee, W. K., Ha, H. J. <a target="_blank" href="https://www.researchgate.net/publication/229736436_Highlights_of_the_Chemistry_of_Enantiomerically_Pure_Aziridine-2-carboxylates">Highlight of the Chemistry of Enantiomerically Pure Aziridine-2-carboxylates.</a> Aldrichimica Acta. 36, 57-63 (2003).</li>
<li>Ghorai, M. K., Bhattacharyya, A., Das, S., Chauhan, N. <a target="_blank" href="https://link.springer.com/chapter/10.1007/7081_2015_159">Ring Expansions of Activated Aziridines and Azetidines.</a> Top. Heterocycl. Chem. 41, 49-142 (2016).</li>
<li>Kim, Y., Ha, H. -J., Yun, S. Y., Lee, W. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+preparation+of+stable+aziridinium+ions+and+their+ring-openings%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Commun%22%5BJournal%5D)">The preparation of stable aziridinium ions and their ring-openings.</a> Chem. Commun. , 4363-4365 (2008).</li>
<li>D’hooghe, M., Van Speybroeck, V., Waroquier, M., De Kimpe, N. <a target="_blank" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16575458">Regio- and stereospecific ring opening of 1,1-dialkyl-2-(aryloxymethyl)aziridinium salts by bromide.</a> Chem. Commun. , 1554-1556 (2006).</li>
<li>Stankovic, S., D'hooghe, M., Catak, S., Eum, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., De Kimpe, N., Ha, H. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Regioselectivity+in+the+ring+opening+of+non-activated+aziridines%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Soc.+Rev%22%5BJournal%5D)">Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines.</a> Chem. Soc. Rev. 41, 643-665 (2012).</li>
<li>Ji, M. K., Hertsen, D., Yoon, D. H., Eum, H., Goossens, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., D'hooghe, M., De Kimpe, N., Ha, H. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Nucleophile-Dependent+Regio-+and+Stereoselective+Ring+Opening+of+1-Azoniabicyclo%5B3.1.0%5Dhexane+Tosylate%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Asian+J%22%5BJournal%5D)">Nucleophile-Dependent Regio- and Stereoselective Ring Opening of 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexane Tosylate.</a> Chem. Asian J. 9, 1060-1067 (2014).</li>
<li>Mtro, T. -X., Duthion, B., Gomez Pardo, D., Cossy, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Rearrangement+of+%CE%B2-amino+alcohols+viaaziridiniums%3A+a+review%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Soc.+Rev%22%5BJournal%5D)">Rearrangement of β-amino alcohols viaaziridiniums: a review.</a> Chem. Soc. Rev. 39, 89-102 (2010).</li>
<li>Dolfen, J., Yadav, N. N., De Kimpe, N., D'hooghe, M., Ha, H. J. <a target="_blank" href="http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adsc.201600750/abstract">Bicyclic Aziridinium Ions in Azaheterocyclic Chemistry-Preparation and Synthetic Application of 1-Azoniabicyclo[n.1.0]alkanes.</a> Adv. Synth. Catal. 358, 3485-3511 (2016).</li>
<li>Choi, J., Yadav, N. N., Ha, H. -J. <a target="_blank" href="http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajoc.201700080/abstract">Preparation of a Stable Bicyclic Aziridinium Ion and Its Ring Expansion toward Piperidines and Azepanes.</a> Asian J. Org. Chem. 6, 1292-1307 (2017).</li>
<li>Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((One-pot+multiple+reactions%3A+asymmetric+synthesis+of+2%2C6-cis-disubstituted+piperidine+alkaloids+from+chiral+aziridine%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Biomol.+Chem%22%5BJournal%5D)">One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2,6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine.</a> Org. Biomol. Chem. 14, 6426-6434 (2016).</li>
<li>Angoli, M., Barilli, A., Lesma, G., Passarella, D., Riva, S., Silvani, A., Danieli, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Remote+Stereocenter+Discrimination+in+the+Enzymatic+Resolution+of+Piperidine-2-ethanol.+Short+Enantioselective+Synthesis+of+Sedamine+and+Allosedamine%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Remote Stereocenter Discrimination in the Enzymatic Resolution of Piperidine-2-ethanol. Short Enantioselective Synthesis of Sedamine and Allosedamine.</a> J. Org. Chem. 68, 9525-9527 (2003).</li>
<li>Shaikh, T. M., Sudalai, A. <a target="_blank" href="http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ejoc.201000169/full">Enantioselective Synthesis of (+)-α-Conhydrine and (-)-Sedamine by L-Proline-Catalysed α-Aminooxylation.</a> Eur. J. Org. Chem. , 3437-3444 (2010).</li>
<li>Miyabe, H., Torieda, M., Inoue, K., Tajiri, K., Kiguchi, T., Naito, T. <a target="_blank" href="https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jo980208r">Total Synthesis of (−)-Balanol.</a> J. Org. Chem. 63, 4397-4407 (1998).</li>
<li>Castillo, J. A., Calveras, J., Casas, J., Mitjans, M., Vinardell, M. P., Parella, T., Inoue, T., Sprenger, G. A., Joglar, J., Clapes, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Fructose-6-phosphate+Aldolase+in+Organic+Synthesis%3A+Preparation+of+d-Fagomine%2C+N-Alkylated+Derivatives%2C+and+Preliminary+Biological+Assays%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Lett%22%5BJournal%5D)">Fructose-6-phosphate Aldolase in Organic Synthesis: Preparation of d-Fagomine, N-Alkylated Derivatives, and Preliminary Biological Assays.</a> Org. Lett. 8, 6067-6070 (2006).</li>
<li>Kikuchi, H., Yamamoto, K., Horoiwa, S., Hirai, S., Kasahara, R., Hariguchi, N., Matsumoto, M., Oshima, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Exploration+of+a+New+Type+of+Antimalarial+Compounds+Based+on+Febrifugine%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Med.+Chem%22%5BJournal%5D)">Exploration of a New Type of Antimalarial Compounds Based on Febrifugine.</a> J. Med. Chem. 49, 4698-4706 (2006).</li>
</ol>

De auteurs verklaren geen concurrerende financiële belangen.

Piperidine en azepane zijn twee van de meest voorkomende azaheterocycles in vele levensreddende geneesmiddelen en antibiotica waaronder diverse biologisch actieve natuurproducten16. Om toegang tot zowel enantiomeer piperidine (5) en azepane (6) met verschillende substituenten, we develped een efficiënte synthetische methode door de vorming van 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptaan tosylate van entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne gevolgd door regiospecific nucleofiele ...

Onder drie ring cyclische verbindingen heeft aziridine soortgelijke energie van de stam van de ring als cyclopropaan en oxiraan veroorloven diverse stikstof bevattende cyclische en acyclische verbindingen via ring1,2,3te openen. Echter, de kenmerken en de reactiviteit van aziridine afhankelijk van de substituent ring stikstof. Aziridine met een intrekking van het elektron groep aan de ring stikstof4, heet "geactiveerde aziridine", die is geactiveerd met de binnenkomende nucleofiel zonder enige extra activerend reagens reageren. Aan de andere kant, is "niet-geactiveerde aziridine" met elektron-doneren substituent op stikstof vrij stabiel en inerte aan het nucleofiel, tenzij het wordt geactiveerd als een aziridinium-ion als ikeen (Figuur 1a)5, 6 , 7. de ring-opening van een niet-geactiveerde aziridine hangt af van verschillende factoren zoals de substituenten aan C2 en C3 koolstof van aziridine, het elektrofiel de aziridine ring en de binnenkomende nucleofiel te activeren. De isolatie en de karakterisering van een aziridinium-ion is niet mogelijk vanwege haar hoge reactiviteit richting ring-opening reactie van een nucleofiel, maar zijn vorming en zijn kenmerken werden spectroscopically waargenomen met een niet-nucleofiele teller-anion 5 , 8 , 9 , 10. de regio- en Stereoselectieve ring-opening reactie van aziridinium ion door een geschikt nucleofiel levert stikstof bevattende acyclische waardevolle moleculen (Pik en Pii)5, 6,7,,8,,9,10.
Ook is een bicyclische aziridinium ion (Ikb) eventueel gegenereerd via de verwijdering van de verlaten groep door de nucleofiele aanval van ring stikstof van aziridine in intramoleculaire mode (Figuur 1b). Vervolgens ondergaat dit intermediair ring-expansie met de binnenkomende nucleofiel via de vrijlating van ring stam. De vorming en de stabiliteit van bicyclische aziridinium ion zijn afhankelijk van vele factoren zoals de substituenten, de grootte van de ring, en oplosmiddel middellange9. De regio- en stereoselectiviteit van de aziridine ring-expansie is een cruciaal aspect van de synthetische nut, die afhangt van de aard van de substituenten in het begin substraat en de kenmerken van toegepaste nucleofiel.
In onze vroege studie, gelukt om te bereiden 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosylate ikb (n = 1) wiens latere ring-expansie resulteerde in de vorming van een pyrrolidine en een piperidine (Piii enivvan het P, n = 1, Figuur 1)8. Als onderdeel van onze voortdurende studie over de bicyclische aziridinium ion chemie, we beschrijft hierin de vorming van 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosylate ikb (n = 2) als een representatief voorbeeld. Dit was bereid uit 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridine en zijn ring-expansie was trigged door een nucleofiel veroorloven waardevolle piperidine en azepane (Pik en Pii, n = 2, Figuur 1) met uiteenlopende substituenten rond de ring11. De ring-expansie van enantiomeer aziridine 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) resulteerde in de asymmetrische synthese van gesubstitueerde azaheterocycles die van toepassing zijn op biologisch bouwen actieve moleculen met piperidine en azepane skelet. Dit synthetische protocol is vereffend voor verschillende verbindingen, variërend van eenvoudige 2-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine 5 h en 3-hydroxyazepane- 6j tot meer complexe moleculen met inbegrip van natuurlijke producten zoals fagomine (9), febrifugine, analoge (12) en balanol (15) in optisch zuivere vormen11.

<table><tbody><tr><td>Thin Layer Chromatography (TLC)</td><td>Merck</td><td>100390</td><td></td></tr><tr><td>UV light</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>Z169625-1EA</td><td></td></tr><tr><td>Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer</td><td>Bruker</td><td>NA</td><td></td></tr><tr><td>JASCO P-2000</td><td>JASCO</td><td>P-2000</td><td>Voor optische rotatie</td></tr><tr><td>High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry</td><td>AB SCIEX</td><td>4800 Plus&nbsp;</td><td>High resolution mass spectra</td></tr><tr><td>(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (&ndash;)-menthol ester, 98%</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>57,054-0</td><td></td></tr><tr><td>(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (&ndash;)-menthol ester</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>57,051-6</td><td></td></tr><tr><td>Triethylethylamine</td><td>DAEJUNG</td><td>8556-4400-1L</td><td>CAS No: 121-44-8</td></tr><tr><td>Dichloromethane</td><td>SAMCHUN</td><td>M0822-18L</td><td>CAS No: 75-09-2</td></tr><tr><td>p-Toluenesulfonic anhydride</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>259764-25G</td><td>CAS No: 4124-41-8</td></tr><tr><td>n-Hexane</td><td>SAMCHUN</td><td>H0114-18L</td><td>CAS No: 110-54-3</td></tr><tr><td>Ethyl acetate</td><td>SAMCHUN</td><td>E0191-18L</td><td>CAS No: 141-78-6</td></tr><tr><td>Sodium sulfate</td><td>SAMCHUN</td><td>S1011-1kg</td><td>CAS No: 7757-82-6</td></tr><tr><td>Acetonitrile-d3</td><td>Cambridge Isotope Laboratories, Inc</td><td>15G-744-25g</td><td>CAS No: 2206-26-0</td></tr><tr><td>Acetonitrile</td><td>SAMCHUN</td><td>A0127-18L</td><td>CAS No: 75-05-8</td></tr><tr><td>1,4-Dioxane</td><td>SAMCHUN</td><td>D0654-1kg</td><td>CAS No: 123-91-1</td></tr><tr><td>Sodium hydroxide</td><td>DUKSAN</td><td>A31226-1kg</td><td>CAS No: 1310-73-2</td></tr><tr><td>Sodium acetate</td><td>Alfa Aesar</td><td>11554-250g</td><td>CAS No: 127-09-3</td></tr><tr><td>Lithium aluminum hydride</td><td>TCI</td><td>L0203-100g</td><td>CAS No: 16853-85-3</td></tr><tr><td>Tetrahydrofuran</td><td>SAMCHUN</td><td>T0148-18L</td><td>CAS No: 109-99-9</td></tr><tr><td>Sodium azide</td><td>D.S.P</td><td>703301-500g</td><td>CAS No: 26628-22-8</td></tr><tr><td>Cesium fluoride</td><td>aldrich</td><td>18951-0250-25g</td><td>CAS No: 13400-13-0</td></tr><tr><td>Tetrabutylammonium bromide</td><td>aldrich</td><td>426288-25g</td><td>CAS No: 1643-19-2</td></tr><tr><td>Sodium iodide</td><td>aldrich</td><td>383112-100g</td><td>CAS No: 7681-82-5</td></tr><tr><td>Sodium cyanide</td><td>Acros Organics</td><td>424301000-100g</td><td>CAS No: 143-33-9</td></tr><tr><td>Sodium thiocyanate</td><td>aldrich</td><td>467871-250g</td><td>CAS No: 540-72-7</td></tr><tr><td>Sodium methoxide</td><td>aldrich</td><td>156256-1L</td><td>CAS No: 124-41-4</td></tr><tr><td>Benzylamine</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10997-1000g</td><td>CAS No: 100-46-9</td></tr><tr><td>Phenol</td><td>TCI</td><td>P1610-500g</td><td>CAS No: 108-95-2</td></tr><tr><td>Sodium benzoate</td><td>Alfa Aesar</td><td>A15946-250g</td><td>CAS No: 532-32-1</td></tr><tr><td>Chloroform-d</td><td>Cambridge Isotope Laboratories, Inc</td><td>DLM-7TB-100S/16H-239, 100g</td><td>CAS No: 865-49-6</td></tr><tr><td>Dimethyl sulfoxide-d6</td><td>Cambridge Isotope Laboratories, Inc</td><td>DLM-10-25, 25g</td><td>CAS No: 2206-27-1</td></tr><tr><td>Methanol</td><td>SAMCHUN</td><td>M0585-18L</td><td>CAS No: 67-56-1</td></tr><tr><td>Ninhydrin</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10409-250g</td><td>CAS No: 485-47-2</td></tr><tr><td>Phosphomolybdic acid hydrate</td><td>TCI</td><td>P1910-100g</td><td>CAS No: 51429-74-4</td></tr><tr><td>p-Anisaldehyde</td><td>aldrich</td><td>A88107-5g</td><td>CAS No: 123-11-5</td></tr></tbody></table>

voorbereiding op stabiele bicyclische aziridinium ionen en hun ring-opening voor de synthese van azaheterocycles

Preparation of Stable Bicyclic Aziridinium Ions and Their Ring-Opening for the Synthesis of Azaheterocycles

Bicyclische aziridinium ionen werden gegenereerd door het verwijderen van een geschikte verlaten groep via interne nucleofiele aanval door het stikstofatoom in de aziridine ring. Het nut van bicyclische aziridinium ionen, specifiek 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexaan en 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptaan tosylate gemarkeerd in de openingen van de aziridine ring door de nucleofiel met de release van de stam van de ring aan opbrengst de corresponderende ring-uitgebreid azaheterocycles zoals pyrrolidine, piperidine en azepane met verschillende substituenten op de ring in de regio- en stereospecific manier. Hierin, rapporteren we een eenvoudige en handige methode voor de voorbereiding van de stabiele 1-azabicyclo [4.1.0] heptaan tosylate gevolgd door selectieve ring openen via een nucleofiele aanval op de brug of op de bruggenhoofd koolstof opbrengst piperidine en azepane ringen, respectievelijk. Deze synthetische strategie konden we biologisch actieve natuurproducten die piperidine en azepane motief met inbegrip van sedamine, allosedamine, fagomine en balanol op zeer efficiënte manier voor te bereiden.

De reactie van 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 met p- Tolueensulfonzuur anhydride en triethylamine in CH2Cl2 bij kamertemperatuur voor 1.0 h leverde de overeenkomstige 2 - opbrengst (4-tosyloxybutyl) aziridine 2 in 96%11. 1 H NMR (400 MHz) spectrum voor samengestelde 2 in CD3CN op verschillende ...

Bicyclische aziridinium ionen zoals 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptaan tosylate werden gegenereerd op basis van 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridine, die werd gebruikt voor de bereiding van gesubstitueerde piperidines en azepanes via regio- en stereospecific ring-expansie met verschillende nucleofielen. Dit zeer efficiënt protocol konden we bereiden gevarieerde azaheterocycles met inbegrip van natuurlijke producten zoals fagomine, analoog febrifugine en balanol.

Voorbereiding op stabiele bicyclische Aziridinium ionen en hun Ring-Opening voor de synthese van Azaheterocycles

Bicyclic aziridinium ions were generated by the removal of an appropriate leaving group through internal nucleophilic attack by nitrogen atom in the ...

Deze methode kan helpen om belangrijke vragen te beantwoorden op het gebied van bicyclische aziridinium-ionchemie voor de synthese van verschillende azaheterocycli, inclusief bipyridine en azepine ringsystemen. Het belangrijkste voordeel van deze techniek is dat de synthese van kai-dal bipyridinen en azepine kern, aanwezig in verschillende natuurlijke producten, op een eenvoudige manier wordt bereikt. Voeg eerst 100 milligram van de alcohol, 140 microliters triethylamine en een magnetische roerder toe aan een ovengedroogde 25 milliliter tweekneks ronde bodemkolf onder stikstofatmosfeer.Voeg met behulp van een luchtdichte spuit 5 milliliter anhydrisch dichloromethaan toe aan de reactiekolf. Koel het reactiemengsel af tot 0 graden Celsius met behulp van een ijswaterbad en roer het mengsel gedurende 5 minuten. Voeg vervolgens 164 milligram p-tolueensulfonisch anhydride toe aan het reactiemengsel en roer gedurende nog eens 45 minuten.Na 45 minuten roeren, verwarm het reactiemengsel tot kamertemperatuur en roer gedurende 30 minuten. Bewaak de voortgang van de reactie door middel van dunne-laagchromatografie met hexaan en ethylacetaat als eluent. Na de volledige consumptie van de uitgangsalcohol, doof de reactiemengsel met 5 milliliter water.Extraheer vervolgens de heterogene mengsel drie keer met 15 milliliter dichloromethaan. Droog de gecombineerde organische laag gedurende 10 minuten over anhydrisch natriumsulfaat. Na filtratie, concentreer het filtraat in vacuo met behulp van een rotatievevaporator.Zuiver het ruwe product door middel van flitskolomchromatografie met een gradiënt van hexaan en ethylacetaat om het tosylaat in 96% opbrengst als een stroperige vloeistof te verkrijgen. Breng vervolgens 5 milligram van het tosylaat over in een NMR-buis en voeg 300 microliters gedeutereerd acetonitril toe. Laat deze oplossing 24 uur bij kamertemperatuur staan om volledige conversie naar het azoniabicyclo te bereiken.Bewaak de conversie door middel van NMR op verschillende tijdstippen. Voeg 160 milligram van het eerder bereide tosylaat en een magnetische roerder toe aan een ovengedroogde 25 milliliter ronde bodemkolf. Voeg met behulp van een luchtdichte spuit 4 milliliter anhydrisch acetonitril toe aan de reactiekolf.Voeg drie equivalenten van een geschikte nucleofiel toe aan het reactiemengsel en roer gedurende 8 tot 15 uur. Zodra de reactie voltooid is, doof het mengsel met 5 milliliter water. Extraheer vervolgens drie keer met 15 milliliter dichloromethaan.Droog de gecombineerde organische laag gedurende 10 minuten over anhydrisch natriumsulfaat. Na filtratie, concentreer het filtraat in vacuo met behulp van een rotatievevaporator. Zuiver het ruwe product door middel van kolomchromatografie met een gradiënt van hexaan en ethylacetaat om de zuivere ring-uitgebreide producten te verkrijgen.Breng 100 milligram van het aziridinyltosylaat en een magnetische roerder over in een ovengedroogde 25 milliliter ronde bodemkolf voorzien van een terugvloeicondensator. Voeg met behulp van een spuit 4 milliliter van 1, 4-dioxaan toe aan de reactiekolf. Voeg 0,4 milliliter van een 2 molare natriumhydroxideoplossing toe aan het reactiemengsel en verwarm gedurende 2 uur tot terugvloeiing.Zodra de reactie voltooid is, doof het mengsel met 4 milliliter water. Extraheer vervolgens het reactiemengsel vier keer met 15 milliliter dichloromethaan. Droog de gecombineerde organische laag gedurende 10 minuten over anhydrisch natriumsulfaat.Na filtratie, concentreer het filtraat in vacuo met behulp van een rotatievevaporator. Zuiver het ruwe product door middel van kolomchromatografie met een gradiënt van hexaan en ethylacetaat om het zuivere hydroxy-azepaan in 97% opbrengst te verkrijgen. Breng 220 milligram van het aziridinylalcohol, 180 microliters triethylamine en een magnetische roerder over in een ovengedroogde 25 milliliter tweekneks ronde bodemkolf onder stikstofatmosfeer.Voeg met behulp van een luchtdichte spuit 4 milliliter anhydrisch dichloromethaan toe aan de reactiekolf. Koel het reactiemengsel af tot 0 graden Celsius en roer gedurende 5 minuten. Voeg vervolgens 200 milligram p-tolueensulfonisch anhydride toe aan het reactiemengsel en roer gedurende nog eens 45 minuten.Verwarm vervolgens het reactiemengsel tot kamertemperatuur en roer gedurende 30 minuten. Bewaak de voortgang van de reactie door middel van dunne-laagchromatografie met hexaan en ethylacetaat als eluent. Na de volledige consumptie van de alcohol, doof het reactiemengsel met 5 milliliter water.Extraheer vervolgens drie keer met 15 milliliter dichloromethaan. Droog de gecombineerde organische laag gedurende 10 minuten over anhydrisch natriumsulfaat. Na filtratie, concentreer het filtraat in vacuo met behulp van een rotatievevaporator.Breng nu het ruwe tosylaat en een magnetische roerder over in een ovengedroogde 25 milliliter ronde bodemkolf. Voeg met behulp van een luchtdichte spuit 4 milliliter anhydrisch acetonitril toe aan de reactiekolf. Voeg vervolgens 125 milligram natriumacetaat toe aan het reactiemengsel en roer gedurende 12 uur.Zodra de reactie voltooid is, doof het mengsel met 5 milliliter water. Extraheer vervolgens drie keer met 15 milliliter dichloromethaan. Droog de gecombineerde organische laag gedurende 10 minuten over anhydrisch natriumsulfaat.Na filtratie, concentreer het filtraat in vacuo met behulp van een rotatievevaporator. Ten slotte, zuiver het ruwe product door middel van kolomchromatografie met een gradiënt van hexaan en ethylacetaat om het zuivere gesubstitueerde properidine in 83% opbrengst te verkrijgen. Het proton NMR-spectrum van tosylaat-2 op verschillende tijdstippen toont de conversie naar azoniabicyclo.Een kwartet bij 4,07 PPM in het NMR

preparation-stable-bicyclic-aziridinium-ions-their-ring-opening-for

Research

JoVE Journal

Chemistry

Scheikunde

Hierin wordt beschreven de synthese, isolatie, en de reacties van hypervalente jodonium alkynyl triflaten (HIATs) met azides te cyanocarbenes genereren. De procedures lucht-gevoelige en cryogene technieken, waaronder koude filtratie onder een inerte atmosfeer omvatten. Handling en veiligheid van de gesynthetiseerde verbindingen worden besproken.

Synthese van Hypervalente jodonium Alkynyl triflaten voor de toepassing van genereren Cyanocarbenes

Een protocol voor het diastereoselectieve een-pot bereiding van cis - N-Ts-iodoaziridines wordt beschreven. Het produceren van diiodomethyllithium, behalve N-Ts aldiminen en cyclisatie van de amino gem-jodide gemiddelde tot iodoaziridines wordt aangetoond. Ook inbegrepen is een protocol om de meest geschikte stationaire fase voor de zuivering snel en kwantitatief beoordelen door chromatografie.

Synthese en zuivering van Iodoaziridines betrekken Kwantitatieve Selectie van de optimale stationaire fase voor chromatografie

Een protocol voor de synthese van 1,2-azaborines en de bereiding van hun eiwitcomplexen met T4 lysozym mutanten wordt gepresenteerd.

Synthese van 1,2-Azaborines en de voorbereiding van hun eiwitcomplexen met T4 lysozym Mutanten

Hier presenteren we een protocol om aan te tonen van een efficiënte methode voor de synthese van spirocyclic heterocycles. De vijf-stap proces maakt gebruik van solid-phase synthese en regenereren van Michael linker strategieën. Over het algemeen moeilijk te synthetiseren, presenteren we een aanpasbare methode voor de synthese van spirocyclic moleculen anders ontoegankelijk is voor andere moderne benaderingen.

Solid-phase synthese van [4.4] Spirocyclic Oximes

Hier beschrijven we een bioassay met behulp van 3-(4′,5′-dimethylthiazol-2′-yl)-2,5- difenyltetrazoliumbromide (MTT) om eerder gesynthetiseerde spirocyclische oximen te testen.

Gefunctionaliseerde spirocyclische heterocyclussynthese en cytotoxiciteitstest

In deze studie bereiden we zowel enantiomeren van aziridine-2-carboxylaat, die worden gebruikt in de asymmetrische synthese van alkaloïden, waaronder biemamide B en D, als (-)-epiallo-isomuscarine.

Bereiding van enantiopure niet-geactiveerde aziridines en synthese van biemamide B, D en epiallo-isomuscarine

Aaneengesloten bisaziridines die niet-geactiveerde en geactiveerde aziridines bevatten, werden gesynthetiseerd door asymmetrische organokatalytische aziridinaties en vervolgens onderworpen aan chemoselectieve ringopeningsreacties onder zure of basische omstandigheden. De niet-geactiveerde aziridinering opent met minder reactieve nucleofielen onder zure omstandigheden, terwijl de geactiveerde aziridinering opent met meer reactieve nucleofielen onder basische omstandigheden.

Bereiding van aaneengesloten bisaziridines voor regioselectieve ringopeningsreacties

Dit protocol beschrijft het gebruik van amide koppelingsreacties van isonicotinezuur en diaminoalkanes te overbruggen liganden geschikt voor gebruik in de synthese van meerkernige platina complexen, die aspecten van de antikankergeneesmiddelen BBR3464 en picoplatin combineren vormen.

Amidekoppeling reactie voor de synthese van Bispyridine-gebaseerde liganden en hun Complexatie naar Platinum als dinucleair antikankermiddelen

Een protocol voor de synthese en verwerking van polykristallijne SrTiO3 keramiek, niet-uniform gedoteerd met Pr, wordt gepresenteerd samen met de onderzoek naar hun thermo-elektrische eigenschappen.

Synthese van niet-uniforme Pr gedoteerde SrTiO<sub&gt; 3</sub&gt; Keramiek en hun Thermo Properties

We beschrijven een eenvoudige werkwijze voor het produceren van zeer stabiele oligomere clusters van goud nanodeeltjes via de reductie chlorogoudzuur (HAuCl 4) met natrium thiocyanaat (NaSCN). De oligoclusters een smalle grootteverdeling en kunnen worden met uiteenlopende afmetingen en oppervlakte lagen.

Een eenvoudige methode voor de grootte gecontroleerde synthese van Stable oligomere Clusters van Gold Nanodeeltjes onder omgevingsomstandigheden

Leer de synthese van bicyclische aziridinium ionen voor regio- en stereospecifieke ringexpansie naar gesubstitueerde piperidines en azepanes. Dit protocol maakt efficiënte bereiding van diverse azaheterocyclen mogelijk.

Voorbereiding op stabiele bicyclische Aziridinium ionen en hun Ring-Opening voor de synthese van Azaheterocycles

Meer video's verkennen