Een tweestaps Protocol voor Umpolung Functionalization van ketonen Via Enolonium soorten

Umpolung van keton-enolaten door de omkering van natuurlijke activiteit, maakt de ontwikkeling van ongekende reacties mogelijk voor gefunctionaliseerde koolstofneo-verbindingen. De sleutel is de vorming van elektrofiele enolononiumsoorten als een aparte soort. Een belangrijk voordeel van methoden gebaseerd op elektrofiele enolononiumsoorten is dat het de oudere meertrapsmethoden overbodig maakt, het gebruik van commerciële uitgangsmaterialen mogelijk maakt en eenvoudig te gebruiken is.

We kregen onlangs het idee voor deze methode toen we voor het eerst de elektrofiele enolononiumsoorten konden karakteriseren. In het afgelopen jaar hebben we een reeks nieuwe reacties ontwikkeld op basis van het hier gepresenteerde twee-stapsprotocol. Vandaag zullen we beschrijven hoe enolononiumsoorten gemaakt in de eerste stap kunnen worden gebruikt in in situ-koppeling met allyl-silanen, aromatische verbindingen, chloride, azide en azolen.

Houd er rekening mee dat de implicaties van deze techniek zich uitstrekken tot andere reacties, omdat het type nucleofiel dat kan worden gebruikt veel minder beperkt is dan eerdere hypervalente jodium-gebaseerde methoden. De procedure zal worden gedemonstreerd door Shlomy Arava, een afgestudeerde student in onze groep. Voeg in een droge bolvormige halsfles voorzien van een septum en een magnetische roerder 1,5 equivalenten van Koser's reagens toe en spoel de fles met stikstof of argon.

Voeg droge dichloromethaan toe om een formele concentratie van 0,234 millimolar per liter te geven. Koel de resulterende suspensie tot min 78 graden Celsius met behulp van een droogijs-acetonbad. Voeg vervolgens langzaam 1,5 equivalenten van neat boortrifluoride-ether langzaam toe.

Verwarm het heterogene mengsel tot kamertemperatuur tot het een gele oplossing wordt, wat meestal binnen vijf minuten gebeurt. Koel de oplossing vervolgens af tot min 78 graden Celsius. Voeg aan de afgekoelde oplossing druppelsgewijs één equivalent van een eerder bereide trimethylsilyleetheroplossing toe gedurende twee tot 10 minuten om de enolonionsoort te verkrijgen.

Dit is de meest kritische stap van het protocol. Als de TMS-enolaatether te snel wordt toegevoegd, vormen er dimerisatieproducten. Voeg twee equivalenten van een eerder bereide allyl-trimethylsilaanoplossing langzaam toe aan de bereide oplossing van enolonionsoorten bij min 78 graden Celsius met roeren.

Na vijf minuten verwijdert u het koelbad en laat u het reactiemengsel op kamertemperatuur komen. Zodra de reactie voltooid is, voegt u water toe aan het reactiemengsel en brengt u het over in een afscheidingskolf. Extraheer vervolgens drie keer met dichloromethaan, gebruik twee tot drie keer het reactievolume voor elke extractiefase.

Was vervolgens de gecombineerde organische lagen twee keer met pekel met behulp van hetzelfde volume pekel als het gecombineerde reactievolume. Na overbrenging van de gecombineerde organische lagen naar een kolf, droog gedurende 30 minuten met watervrij natriumsulfaat. Verwijder vervolgens het natriumsulfaat door middel van filtratie.

Vervolgens verwijdert u het oplosmiddel op een roterende verdamper onder verlaagde druk bij 40 graden Celsius. Zuiver het ruwe product door kolomchromatografie op silicagel met hexaan en ethylacetaat als eluens om de zuivere overeenkomstige alfa-allylketon te verkrijgen. Voor de benzyldimethyldecylammoniumchloridereactie, voegt u druppelsgewijs twee equivalenten van een eerder bereide chlorideoplossing toe aan de bereide oplossing van enolonionsoorten bij min 78 graden Celsius met roeren.

Na vijf minuten verwijdert u het koelbad en laat u het reactiemengsel op kamertemperatuur komen. Voor azedaat voegt u 2,5 equivalenten van neat azedo-trimethylsilaan druppelsgewijs toe aan de bereide oplossing van enolonionsoorten bij min 78 graden Celsius met roeren. Verwarm na 15 minuten het reactiemengsel tot min 55 graden Celsius en roer gedurende twee tot drie uur tot de reactie voltooid is volgens TLC.

Voor de azolreactie voegt u druppelsgewijs vier tot vijf equivalenten van een eerder bereide azoloplossing toe aan de bereide oplossing van enolonionsoorten bij min 78 graden Celsius met roeren. Verwarm na 15 minuten het reactiemengsel tot min 55 graden Celsius en roer gedurende vier tot acht uur tot de reactie voltooid is volgens TLC. Voor arylering voegt u 1,6 equivalenten van een eerder bereide aromatische substraatoplossing druppelsgewijs toe aan de oplossing van bereide enolonionsoorten bij min 78 graden Celsius met roeren.

Na de toevoeging van het aromatische substraat is voltooid, verhoogt u de temperatuur van het mengsel tot min 55 graden Celsius en roert u gedurende 20 minuten tot de reactie voltooid is volgens TLC. Een zeer groot aantal verschillende ketonen kan succesvol worden gebruikt in de alfa-functionalisatiereactie om de producten in goede opbrengsten te geven, zoals waargenomen voor de azidatie. Het bereik van de reactie voor het introduceren van azolen in de alfa-positie van ketonen omvat de meeste gangbare monocyclische en bicyclische stikstofhoudende heterocycli.

Het bereik van de allyleringsprocedure omvat allyl-crotyl-en prenyl-trimethylsilaan. De C-aryleringsprocedure werkt voor zowel indolen als elektronenrijke benzeenderivaten met slechts 1,5 tot 1,6 equivalenten van het aromatische substraat. Thiofeen, furaan en pyrrolen zijn ook goede substraten, maar de producten worden geïsoleerd in iets lagere opbrengsten en er zijn vijf equivalenten aromatisch substraat vereist.

Eenmaal beheerst, kunnen beide stappen van het protocol voor de meeste reacties in minder dan vijf uur worden uitgevoerd en 's nachts voor de azolkoppeling. Bij het uitvoeren van deze procedure is het belangrijk om te onthouden om de TMS-enolaat langzaam toe te voegen bij het maken van enoloriumsoorten om dimerisatie van het enolaat als een bijreactie te voorkomen. Vergeet niet dat het werken met azide gevaarlijk