Toepassing van elementaire lanthaniden in de selectieve C-F-activering van Trifluoromethylated Benzofulvenes de toegang tot verschillende Difluoroalkenes
28 juli 2018
Dit protocol beschrijft de bereiding van elementaire lanthaniden onder inerte atmosfeer en hun toepassing in een selectieve C-F-activeringsproces waarbij trifluoromethylated benzofulvenes.
Deze methode kan nieuwe inzichten bieden in de reductiechemie van lanthanidemetalen op het gebied van de organische chemie, zoals gedemonstreerd in dit geval in C-F activeringsreacties. Het belangrijkste voordeel van deze techniek, die op alle lanthanidemetalen kan worden toegepast, is dat het zeer reactieve metalen levert voor een breed scala aan organische en organometaalreacties. Voorafgaand aan de procedure, synthetiseer de gewenste trifluormethylgesubstituteerde benzofulveen en nitroalkeen.
De dag voor de reactie, destilleer minimaal twee milliliter anhydrisch tetrahydrofuraan en bewaar het over geactiveerde moleculaire zeef. Breng ook in een met stikstof of argon gevulde handschoenenkast een metaalvijl, tang, aluminiumfolie, een ondiepe polypropyleen container, een ovengedroogde vijf milliliter testbuis en twee rubberen septa over. Om te beginnen, meet 65 millimol van de trifluormethylgesubstituteerde benzofulveen af en plaats het in een ovengedroogde 50 milliliter Schlenkbuis, uitgerust met een ovengedroogde magnetische roerder.
Sluit de Schlenkbuis met een PTFE-bedekte kunststof schroefdop. Klem de buis over een magnetische roerder en verbind de zijarm met een Schlenklijn. Begin met roeren op ongeveer 700 tot 800 rpm en open de buis voor vacuüm.
Droog het benzofulveen onder vacuüm gedurende tien minuten en laat vervolgens de buis ontgassen met stikstof of argongas. Herhaal het droogproces nog twee keer, voor een totaal van drie keer. Vul vervolgens de buis met inert gas en sluit de stopkraan.
Breng de buis over naar de met inert gas gevulde handschoenenkast. Plaats een stuk aluminiumfolie op de weegschaal in de handschoenenkast, in plaats van weegpapier. Bekleed de polypropyleenplaat met een ander stuk aluminiumfolie om metaalschroot op te vangen.
Houd vervolgens met de tang stevig het grote stuk dysprosiummetaal vast. Scheer de buitenste, inactieve laag van het metaal af, over de met folie beklede plaat, en zorg ervoor dat er geen contact is tussen de vijl en de tang om metaalvervuiling te minimaliseren. Meet vervolgens 82 milligram vers geschaafd dysprosiummetaal.
Plaats het metaal in de Schlenkbuis en stop de buis af met een rubberen septum. Meet daarna 200 milligram anhydrisch aluminiumchloride in een testbuis en stop de buis af met het tweede rubberen septum. Verwijder de Schlenkbuis en de testbuis uit de handschoenenkast wanneer u klaar bent om te beginnen met C-F activering.
Klem de Schlenkbuis over een magnetische roerder en verbind deze met de Schlenklijn. Voer drie cycli uit van het drogen van het mengsel onder vacuüm gedurende tien minuten en het opnieuw vullen van de buis met inert gas. Plaats vervolgens de Schlenkbuis onder een positieve drukstroom van inert gas en begin het droge mengsel te roeren.
Klem de testbuis met aluminiumchloride in de afzuigkap en verbind de testbuis met een positieve stroom inert gas via een naald door het septum. Voeg vervolgens 10-12 milligram jodium toe aan de Schlenkbuis, onder een positieve stroom inert gas. Spuit vervolgens een droge, plastic, twee milliliter spuit, uitgerust met een 21 gauge, 120 millimeter hypodermische naald, door het vullen van de spuit met inert gas en drie keer uitdrijven.
Trek 1,5 milliliter van de vers gedestilleerd, droge THF in de gespoelde spuit. Voeg 5 milliliter THF toe aan de Schlenkbuis om een diepbruin oplossing te verkrijgen. Voeg de resterende één milliliter THF druppelsgewijs toe aan het aluminiumchloride.
Als dat nodig is, roer het buisje voorzichtig om het aluminiumchloride op te lossen. Trek vervolgens de nog warme, geel getinte aluminiumchlorideoplossing in de spuit en voeg deze toe aan het reactiemengsel in de Schlenkbuis. Roer het reactiemengsel door tot het benzofulveen volledig is verbruikt, wat meestal ongeveer een uur duurt.
Het mengsel wordt eerst geelbruin en wordt vervolgens troebel, donkergroen. Meet intussen in een ovengedroogde testbuis 5 millimol van het gewenste nitroalkeen. Sluit de buis af met een rubberen stop en begin het nitroalkeen onder vacuüm te drogen via een naald door het septum.
Nadat de reactie een uur heeft geduurd, neemt u een monster van het mengsel met een tien centimeter capillair voor dunnelaagschromatografie. Elueer het monster met petroleumether en controleer op een heldergele vlek van benzofulveen. Zodra het benzofulveen is verbruikt, vul de buis met nitroalkeen met inert gas.
Voeg vervolgens het droge nitroalkeen toe aan de Schlenkbuis, onder een positieve stroom inert gas. Het reactiemengsel zal geelgroen worden. Roer het mengsel door tot het nitroalkeen is verbruikt, wat meestal ongeveer een uur duurt.
Evalueer de consumptie van nitroalkeen via TLC, met een 95 tot 5 volumepercentage petroleumether en ethylacetaat mengsel als eluent. Bij voltooiing van de reactie, verdun het productmengsel met 20 milliliter di-ethylether. Met de Schlenkbuis open in de afzuigkap, dooft u het mengsel met vijf milliliter van een oplossing van één mol per liter zoutzuur in water.
Extract tenslotte het product in di-ethylether, droog het extract over magnesiumsulfaat en zuiver het product met silicagel kolomchromatografie. Het voorgestelde reactiemechanisme omvat een lanthanide-gemedieerde CF activering, transmetallatie en nitroalkeenadditie. Fluorine NMR van het ruwe product toonde twee sets van twee dubbele pieken toegeschreven aan de difluroalkene groepen van de diastereomere producten.
Een kleine hoeveelheid van het gehydrolyseerde product werd waargenomen, vanwege het overschot van het startbenzofulveen. Een aanzienlijke hoeveelheid gehydrolyseerd product wordt waargenomen als vocht het reactiemengsel is binnengedrongen of als de reactie werd gestopt voordat de nitroalkeenadditie was voltooid. Uitgangsmateriaal kan worden waargenomen als C-F activering niet tot voltooiing is gekomen, wat kan wijzen op een onvoldoende reactieve lanthanide.
De diastereomeren konden worden gescheiden via langzame elutie, op een lange silicagelkolom. Met dysprosium verliep de reactie goed, met een re
Bekijk het volledige transcript en krijg toegang tot duizenden wetenschappelijke video's
Overzicht
Dit protocol beschrijft de bereiding van elementaire lanthaniden onder een inerte atmosfeer en hun toepassing in een selectief C-F activeringsproces dat trifluormethylgemethyleerde benzofulveens omvat. Deze methode biedt inzicht in de reductiechemie van lanthanide metalen in de organische chemie.
Belangrijke onderdelen van het onderzoek
Wetenschapsgebied
- Organische chemie
- Anorganische chemie
- Reactiemechanismen
Achtergrond
- Elementaire lanthaniden zijn zeer reactieve metalen.
- Ze kunnen worden gebruikt in een verscheidenheid aan organische en organometaalreacties.
- C-F activeringsreacties zijn belangrijk in de synthetische organische chemie.
- De bereiding vereist een inerte atmosfeer om de reactiviteit van het metaal te behouden.
Doel van het onderzoek
- Om de bereiding van elementaire lanthaniden te demonstreren.
- Om hun toepassing in C-F activeringsprocessen te verkennen.
- Om een protocol te bieden dat op alle lanthanide metalen kan worden toegepast.
Gebruikte methoden
- Synthesizeer trifluormethylgemethyleerd benzofulveen en nitroalkeen.
- Destilleer watervrij tetrahydrofuran en bewaar het over geactiveerde moleculaire zeef.
- Bereid apparatuur voor in een met stikstof of argon gevulde handschoenenkast.
- Meet en meng reactanten in een ovengedroogde Schlenk-buis.
Belangrijkste resultaten
- De techniek levert zeer reactieve lanthanide metalen op.
- Het vergemakkelijkt een breed scala aan organische reacties.
- Toont effectieve C-F activering met behulp van bereide metalen.
- Biedt een reproduceerbare methode voor toekomstig onderzoek.
Conclusies
- Dit protocol verbetert de begrip van de reductiechemie van lanthaniden.
- Het opent mogelijkheden voor verder onderzoek in de organische synthese.
- De methode is aanpasbaar voor verschillende lanthanide metalen.
Veelgestelde vragen
Executive Industry Relevance
Selective C-F activation using elemental lanthanides enables access to difluoroalkene scaffolds that are challenging to synthesize by other means, supporting the expansion of fluorinated chemical space in drug discovery. The protocol's reproducibility and adaptability across the lanthanide series provide a robust platform for early-stage medicinal chemistry and structure-activity relationship exploration. This capability strengthens predictive confidence in the generation of novel fluorinated motifs for lead identification and optimization.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Enables interrogation of fluorinated motif reactivity for mechanistic de-risking in medicinal chemistry.
- Supports functional validation of C-F activation as a synthetic handle for novel compound generation.
- Facilitates rapid triage of synthetic routes for accessing unique difluoroalkene derivatives.
Screening & Assay Development
- Provides reproducible access to structurally diverse difluoroalkenes for compound library expansion.
- Standardizes preparation of fluorinated building blocks for downstream biological screening.
- Enables scalable synthesis of analogs for SAR and hit-to-lead workflows.
Translational & Preclinical Research
- Expands the repertoire of fluorinated scaffolds for preclinical candidate evaluation when disease relevance is established.
- Supports continuity from synthetic discovery to preclinical validation of fluorinated leads.
- Reduces synthetic risk in advancing fluorinated motifs with translational potential.
Pipeline & Workflow Integration
This elemental lanthanide-mediated C-F activation protocol integrates at the interface of early discovery and lead identification, enabling medicinal chemists to access and evaluate new fluorinated scaffolds for downstream biological assessment.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing around fluorinated motif incorporation and reactivity.
- Screening: Delivers reproducible, high-purity difluoroalkenes for reliable compound evaluation.
- Analytics: Provides quantitative NMR and chromatographic outputs for condition comparison and product verification.
- Translational Research: Facilitates continuity in synthetic access to fluorinated candidates for preclinical studies when relevant.
- Enterprise Reuse: Establishes a reusable protocol for C-F activation across the lanthanide series and substrate classes.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence in accessing challenging fluorinated motifs for target validation.
- Operational Value: Delivers standardized, reproducible, and scalable synthetic workflows for fluorinated compound generation.
- Strategic Value: Enables more informed go/no-go decisions in fluorinated lead advancement and portfolio diversification.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization of fluorinated scaffolds for further development.
Implementation Considerations
- Requires expertise in air- and moisture-sensitive synthetic techniques and inert atmosphere handling.
- Demands access to glovebox, Schlenk line, and analytical infrastructure for NMR and chromatography.
- Necessitates cross-team standardization of synthetic and analytical protocols for reproducibility.
- Adaptation across different lanthanide metals and substrate classes may require optimization.
- Strict exclusion of moisture and oxygen is critical to maintain metal reactivity and product yield.
![[(DPEPhos) (BCP) Cu] PF6: een algemene en in grote lijnen toepasbare koper-gebaseerde fotoredox katalysator](/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcloudfront.jove.com%2FCDNSource%2Fteasers%2F59739.jpg%3Fv%3D2026-07-08T01%253A04%253A32.500Z&w=384&q=75)
