Name: Efficiënte bouw van steigers van de Drug-achtige Bispirocyclic Via Organocatalytic Cycloaddities van α-Imino γ-lactonen en Alkylidene Pyrazolones (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-02-07T15:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 17 s
Description: Ontdek een efficiënte organokatalytische 1,3-dipolaire cycloadditie voor de asymmetrische synthese van bispirocyclische verbindingen met twee chirale centra. Deze methode levert hoge opbrengsten en uitstekende stereoselectiviteit.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

De auteurs waardering grote voor de financiële steun van de nationale Natural Science Foundation van China (nr. 21708051 tot X.C.).

Let op: Raadpleeg alle relevante veiligheidsinformatiebladen (MSDS) vóór gebruik. Chemicaliën en oplosmiddelen gebruikt waren van reagens rang en werden gebruikt zonder verdere zuivering. Alle reacties met lucht of vocht-gevoelige reagentia of tussenproducten werden uitgevoerd onder een atmosfeer van argon.
1. bereiding van α-Arylidiene Pyrazolinone soorten
<ol><li>
Voorbereiding van pyrazolones
	<ol>
<li>40 mL ijsazijn aan een rondbodemkolf van 250 mL van een gegradueerde cilinder bij kamertemperatuur toevoegen. Roer de oplossing tijdens het toevoegen van hydrazine (1 equivalent, 1.58 mol/L) en methyl acetoacetaat (1 equivalent, 1.58 mol/L). Rusten de kolf met een terugvloeikoeler. Opmerking: Deze concentratie wordt gebruikt omdat een lagere concentratie tot een tragere reactiesnelheid leidt.</li>
		<li>Verwarm de inhoud van reactiekolf tot 120 ° C in een oliebad tijdens het roeren gedurende 3 uur. Verwijder na afkoeling de reactiekolf tot omgevingstemperatuur, de magnetische roer bar, met behulp van een roer bar retriever. Concentreren het reactiemengsel, met behulp van een rotatieverdamper bij 60 ° C. Vermijd morsen het reactiemengsel vanwege negatieve druk.</li>
		<li>Voeg 20 mL gedeïoniseerd water toe aan de reactiekolf en breng de oplossing kwantitatief over in een separatory trechter. Pak de waterige laag 3 x met ethylacetaat (30 mL). Combineer de organische lagen in de trechter van de separatory en was ze 2 x met pekel (50 mL).</li>
		<li>Droog de gecombineerde organische lagen over watervrij natriumsulfaat voor 1 h en verwijder vervolgens de natriumsulfaat door zwaartekracht filtratie.</li>
		<li>Verwijder het oplosmiddel op een rotatieverdamper bij verlaagde druk en bij 35 ° C.</li>
		<li>Na het verwijderen van alle het oplosmiddel, de pyrazolon soort van toepassing bij het uitvoeren van punt 4.</li>
	</ol>
</li>
	<li>
Voorbereiding van Α-Arylidiene Pyrazolinones
	<ol>
<li>Pyrazolon (1-equivalent, 0.49 mol/L), benzaldehyde (1 equivalent, 0.49 mol/L), magnesiumoxide (0,5 g, 0.6 equivalent) en een magnetische roer-bar in een oven gedroogd 100 mL-Rondbodemkolf onder N2 sfeer toevoegen.</li>
		<li>Watervrij acetonitril (40 mL) toevoegen aan de inhoud van reactiekolf, met behulp van een luchtdichte spuit, en vervolgens rusten de kolf met een terugvloeikoeler. Verwarm de inhoud van reactiekolf tot 120 ° C in een oliebad al roerend voor 12u.</li>
		<li>De voortgang van de reactie van Dunnelaagchromatografie (TLC), met behulp van aardolie ether: ethylacetaat (2:1 [v/v], retentie factor Rf = 0.86) als een eluens.</li>
		<li>Koel na de volledige consumptie van pyrazolon, de inhoud van reactiekolf tot kamertemperatuur. Filter van de magnesium oxide via een Celite stekker.</li>
		<li>Verwijderen van de overtollige acetonitril met behulp van een rotatieverdamper onder verlaagde druk en bij 35 ° C. Het residu zuiveren door kolom-chromatografie op silica gel eluerende met aardolie ether: ethylacetaat (10:1 tot en met 8:1 [v/v]) om het ruwe product.</li>
		<li>Het ruwe product toevoegen in een 100 mL conische kolf uitgerust met een magnetische roer bar en voeg vervolgens een minimumgrootte voor het volume van 95% ethanol. Plaats de erlenmeyer op een hete plaat en breng het aan de zachte kook totdat de hele vaste net wordt ontbonden. Neem de kolf uit de hete plaat en langzaam afkoelen zonder enige agitatie. Opmerking: Wanneer het mengsel is afgekoeld tot kamertemperatuur, wordt de bijbehorende α-arylidiene-pyrazolinone gevormd als zuivere kristallen.</li>
	</ol>
</li>
</ol>2. synthese van α-imino γ-lactonen soorten
<ol><li>Α-amino-γ-butyrolacton hydrobromide (1-equivalent, 0.41 mol/L), magnesium-sulfaat (1 equivalent, 0.41 mol/L), triethylamine (1 equivalent, 0.41 mol/L) en een magnetische roer-bar in een oven gedroogd 100 mL-Rondbodemkolf onder N2 sfeer toevoegen.</li>
	<li>36 mL watervrij dichloormethaan toevoegen aan de inhoud van reactiekolf, met behulp van een luchtdichte spuit. Roer het reactiemengsel bij kamertemperatuur voor 1 h. toevoegen de overeenkomstige thiofeen-2-carbaldehyde (1.1-equivalent, 0,45 mol/L) aan de oplossing en roer gedurende een ander 12 h.</li>
	<li>De voortgang van de reactie van TLC, met behulp van aardolie ether: ethylacetaat (4:1 [v/v]) als een eluens totdat de volledige consumptie van de soorten lacton is opgetreden, en klikt u vervolgens op filter uit het reactiemengsel, een filtreerpapier met een poriegrootte van 30−50 μm.</li>
	<li>Voeg 5 mL gedeïoniseerd water toe aan de resulterende mengsel en scheiden de organische laag van de waterige fase. Uitpakken van de waterige fase 2 x met dichloormethaan (30 mL). Combineer de organische lagen in de trechter van de separatory en was ze 2 x met pekel (50 mL).</li>
	<li>Droog de gecombineerde organische lagen over watervrij natriumsulfaat gedurende 1 uur, en verwijder vervolgens de natriumsulfaat door zwaartekracht filtratie. Verwijder het oplosmiddel op een rotatieverdamper bij verlaagde druk en bij 35 ° C.</li>
	<li>Na het verwijderen van alle het oplosmiddel, de α-Imino γ-lactonen soorten van toepassing bij het uitvoeren van punt 4.</li>
</ol>3. synthese van bifunctionele squaramide katalysator C519
Opmerking: Voor de synthese van zijn 5C, Zie Figuur 2.
<ol><li>
Voorbereiding van 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (samengestelde 1)
	<ol>
<li>3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (1-equivalent, 0.63 mol/L), 3,5-bis (Trifluormethyl) aniline (1.1 equivalent, 0,69 mol/L), 20 mL methanol en een magnetische roer-bar in een oven gedroogd 100 mL-Rondbodemkolf onder N2 sfeer toevoegen.</li>
		<li>Roer het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 48 uur. De vorming van geel neerslag is een indicatie dat er de reactie plaatsvindt.</li>
		<li>Filter de oplossing van de reactie via een trechter uitgerust met filtreerpapier en wassen het solide product 3 x met methanol (15 mL). Droog de gele vaste stof onder vacuüm 's nachts om de eindproducten als gele vaste stof.</li>
	</ol>
</li>
	<li>
Synthese van katalysator C5
	<ol>
<li>Toevoegen van 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (samengestelde 1; 1-equivalent, 0,2 mol/L) en (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (samengestelde 2; 1-equivalent, 0,2 mol/L) en een magnetische roer-bar in een 25 mL-Rondbodemkolf onder N2 atmosfeer.</li>
		<li>Toevoegen van watervrij dichloormethaan (5 mL), met behulp van een luchtdichte spuit. Roer het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 48 uur.</li>
		<li>De voortgang van de reactie van TLC, met behulp van dichloromethane:methanol (10:1 [v/v], Rf = 0,49) als een eluens. Nadat de reactie is voltooid, concentreren het reactiemengsel, met behulp van een rotatieverdamper bij 40 ° C.</li>
		<li>Het residu zuiveren door kolom-chromatografie op silica gel eluerende met dichloromethane:methanol (20:1 [v/v]) om het gewenste product.</li>
	</ol>
</li>
</ol>4. asymmetrische synthese van bispirocyclic stoffen
<ol><li>Droog een ronde bodem reactie-kolf van 50 mL, met een magnetische roer bar. Verwijder de maatkolf uit de oven en het afkoelen tot kamertemperatuur door te blazen op het met inert gas vóór gebruik.</li>
	<li>Α-arylidiene pyrazolinone (1 mmol, 1 gelijkwaardige, 0,1 mol/L) en α-imino γ-lactonen (1,2 mmol, 1.2 gelijkwaardige 0,12 mol/L) toevoegen aan de 50 mL-Rondbodemkolf onder N2 atmosfeer.</li>
	<li>Watervrij ethylether (10 mL) toevoegen aan de inhoud van reactiekolf, met behulp van een luchtdichte spuit. Dan, voeg de overeenkomstige organocatalyst (0.1 gelijkwaardig, 0,01 mol/L) aan de oplossing toe en roer het reactiemengsel op 40 ° C.</li>
	<li>De voortgang van de reactie van TLC, met behulp van aardolie ether: ethylacetaat (4:1 [v/v], Rf = 0,51) als een eluens. Opmerking: De plekken van de uitgangsstoffen en producten waren gevisualiseerd met behulp van een hand-held 254 nm UV lamp.</li>
	<li>Nadat de reactie was voltooid, concentreren het reactiemengsel, met behulp van een rotatieverdamper bij 40 ° C.</li>
	<li>Het residu zuiveren door kolom-chromatografie op silica gel eluerende met aardolie ether: ethylacetaat (4:1 [v/v]) om het eindproduct.</li>
	<li>Kenmerken van het eindproduct door 1H en 13C-NMR spectra, met behulp van een 400 MHz NMR spectrometer. De ee-waarden van het product, met behulp van een chirale kolom bepalen.</li>
</ol>

<ol><li>Rios, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+methodologies+for+the+synthesis+of+spiro+compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Society+Reviews%22%5BJournal%5D)">Enantioselective methodologies for the synthesis of spiro compounds.</a> Chemical Society Reviews. 41 (3), 1060-1074 (2012).</li>
<li>Khan, R. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis%2C+isolation%2C+characterization%2C+and+reactivity+of+high-energy+stereogenic-at-Ru+carbenes%3A+stereochemical+inversion+through+olefin+metathesis+and+other+pathways%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Synthesis, isolation, characterization, and reactivity of high-energy stereogenic-at-Ru carbenes: stereochemical inversion through olefin metathesis and other pathways.</a> Journal of the American Chemical Society. 134 (30), 12438-12441 (2012).</li>
<li>Wang, X., Han, Z., Wang, Z., Ding, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Catalytic+asymmetric+synthesis+of+aromatic+spiroketals+by+spinphox%2Firidium%28I%29-catalyzed+hydrogenation+and+spiroketalization+of+alpha%2Calpha%27-bis%282-hydroxyarylidene%29+ketones%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Catalytic asymmetric synthesis of aromatic spiroketals by spinphox/iridium(I)-catalyzed hydrogenation and spiroketalization of alpha,alpha'-bis(2-hydroxyarylidene) ketones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 51 (4), 936-940 (2012).</li>
<li>Kim, N., Sohn, M. J., Koshino, H., Kim, E. H., Kim, W. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Verrulactone+C+with+an+unprecedented+dispiro+skeleton%2C+a+new+inhibitor+of+Staphylococcus+aureus+enoyl-ACP+reductase%2C+from+Penicillium+verruculosum+F375%5BTitle%5D)+AND+%22Bioorganic+%26+Medicinal+Chemistry+Letters%22%5BJournal%5D)">Verrulactone C with an unprecedented dispiro skeleton, a new inhibitor of Staphylococcus aureus enoyl-ACP reductase, from Penicillium verruculosum F375.</a> Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (1), 83-86 (2014).</li>
<li>Mulholland, D. A., Schwikkard, S. L., Crouch, N. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+chemistry+and+biological+activity+of+the+Hyacinthaceae%5BTitle%5D)+AND+%22Natural+Product+Reports%22%5BJournal%5D)">The chemistry and biological activity of the Hyacinthaceae.</a> Natural Product Reports. 30 (9), 1165-1210 (2013).</li>
<li>Tan, B., Hernandez-Torres, G., Barbas, C. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highly+efficient+hydrogen-bonding+catalysis+of+the+Diels-Alder+reaction+of+3-vinylindoles+and+methyleneindolinones+provides+carbazolespirooxindole+skeletons%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Highly efficient hydrogen-bonding catalysis of the Diels-Alder reaction of 3-vinylindoles and methyleneindolinones provides carbazolespirooxindole skeletons.</a> Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12354-12357 (2011).</li>
<li>Cayuelas, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+Synthesis+of+Polysubstituted+Spiro-nitroprolinates+Mediated+by+a+%28R%2CR%29-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed+1%2C3-Dipolar+Cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Enantioselective Synthesis of Polysubstituted Spiro-nitroprolinates Mediated by a (R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> Organic Letters. 18 (12), 2926-2929 (2016).</li>
<li>Lacharity, J. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+Synthesis+of+Unsymmetrically+Oxidized+Nuphar+Thioalkaloids+via+Copper-Catalyzed+Thiolane+Assembly%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Total Synthesis of Unsymmetrically Oxidized Nuphar Thioalkaloids via Copper-Catalyzed Thiolane Assembly.</a> Journal of the American Chemical Society. 139 (38), 13272-13275 (2017).</li>
<li>Liu, K., Teng, H. L., Yao, L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Silver-catalyzed+enantioselective+desymmetrization%3A+facile+access+to+spirolactone-pyrrolidines+containing+a+spiro+quaternary+stereogenic+center%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Silver-catalyzed enantioselective desymmetrization: facile access to spirolactone-pyrrolidines containing a spiro quaternary stereogenic center.</a> Organic Letters. 15 (9), 2250-2253 (2013).</li>
<li>Zhu, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Asymmetric+%5B3+%2B+2%5D+Cycloaddition+of+3-Amino+Oxindole-Based+Azomethine+Ylides+and+alpha%2Cbeta-Enones+with+Divergent+Diastereocontrol+on+the+Spiro%5Bpyrrolidine-oxindoles%5D%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition of 3-Amino Oxindole-Based Azomethine Ylides and alpha,beta-Enones with Divergent Diastereocontrol on the Spiro[pyrrolidine-oxindoles].</a> Organic Letters. 19 (7), 1862-1865 (2017).</li>
<li>Sun, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Organocatalytic+diastereo-+and+enantioselective+1%2C3-dipolar+cycloaddition+of+azlactones+and+methyleneindolinones%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Organocatalytic diastereo- and enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azlactones and methyleneindolinones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 52 (33), 8633-8637 (2013).</li>
<li>Grigg, R., Kilner, C., Sarker, M. A. B., Orgaz de la Cierva, C., Dondas, H. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((X%3DY%E2%80%93ZH+compounds+as+potential+1%2C3-dipoles.+Part+64%3A+Synthesis+of+highly+substituted+conformationally+restricted+and+spiro+nitropyrrolidines+via+Ag%28I%29+catalysed+azomethine+ylide+cycloadditions%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron%22%5BJournal%5D)">X=Y–ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 64: Synthesis of highly substituted conformationally restricted and spiro nitropyrrolidines via Ag(I) catalysed azomethine ylide cycloadditions.</a> Tetrahedron. 64 (37), 8974-8991 (2008).</li>
<li>Liu, T. L., He, Z. L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Stereoselective+construction+of+spiro%28butyrolactonepyrrolidines%29+by+highly+efficient+copper%28I%29%2FTF-BiphamPhos-catalyzed+asymmetric+1%2C3-dipolar+cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Chemistry%22%5BJournal%5D)">Stereoselective construction of spiro(butyrolactonepyrrolidines) by highly efficient copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemistry. 18 (26), 8042-8046 (2012).</li>
<li>Wang, L., Shi, X. M., Dong, W. P., Zhu, L. P., Wang, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Efficient+construction+of+highly+functionalized+spiro%5Bgamma-butyrolactone-pyrrolidin-3%2C3%27-oxindole%5D+tricyclic+skeletons+via+an+organocatalytic+1%2C3-dipolar+cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Communications%22%5BJournal%5D)">Efficient construction of highly functionalized spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3'-oxindole] tricyclic skeletons via an organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemical Communications. 49 (33), 3458-3460 (2013).</li>
<li>Yetra, S. R., Mondal, S., Mukherjee, S., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+Synthesis+of+Spirocyclohexadienones+by+NHC-Catalyzed+Formal+%5B3%2B3%5D+Annulation+Reaction+of+Enals%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Enantioselective Synthesis of Spirocyclohexadienones by NHC-Catalyzed Formal [3+3] Annulation Reaction of Enals.</a> Angewandte Chemie International Edition. 55 (1), 268-272 (2016).</li>
<li>Liu, J. Y., Zhao, J., Zhang, J. L., Xu, P. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Quaternary+Carbon+Center+Forming+Formal+%5B3+%2B+3%5D+Cycloaddition+Reaction+via+Bifunctional+Catalysis%3A+Asymmetric+Synthesis+of+Spirocyclohexene+Pyrazolones%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Quaternary Carbon Center Forming Formal [3 + 3] Cycloaddition Reaction via Bifunctional Catalysis: Asymmetric Synthesis of Spirocyclohexene Pyrazolones.</a> Organic Letters. 19 (7), 1846-1849 (2017).</li>
<li>Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Organocatalytic+Enantioselective+Vinylogous+Michael-Aldol+Cascade+for+the+Synthesis+of+Spirocyclic+Compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds.</a> Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).</li>
<li>Chen, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Asymmetric+Synthesis+of+Bispiro%5B%CE%B3-butyrolactone-pyrrolidin-4%2C4%27-pyrazolone%5D+Scaffolds+Containing+Two+Quaternary+Spirocenters+via+an+Organocatalytic+1%2C3-Dipolar+Cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22European+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Asymmetric Synthesis of Bispiro[γ-butyrolactone-pyrrolidin-4,4'-pyrazolone] Scaffolds Containing Two Quaternary Spirocenters via an Organocatalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> European Journal of Organic Chemistry. 2018 (23), 2939-2943 (2018).</li>
<li>Yang, W., Du, D. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highly+enantioselective+Michael+addition+of+nitroalkanes+to+chalcones+using+chiral+squaramides+as+hydrogen+bonding+organocatalysts%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Highly enantioselective Michael addition of nitroalkanes to chalcones using chiral squaramides as hydrogen bonding organocatalysts.</a> Organic Letters. 12 (23), 5450-5453 (2010).</li>
</ol>

De auteurs hebben niets te onthullen.

De succesvolle voorbereiding van bispiro [γ-butyrolacton-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolon] skeletten is afhankelijk van een aantal factoren.
De belangrijkste stap van deze asymmetrische cycloadditie sinecure is de synergistical activering van de α-arylidiene pyrazolinone 1a en cyclische imino ester 2a door de katalysator bifunctionele squaramide. Het wordt bereikt door de vorming van meerdere intermoleculaire waterstofbruggen tussen de katalysator als een waterstofb...

Chirale spirocyclic verbindingen gevonden overwegend in natuurlijke producten, chirale ligand en organometaal complexen opgedoken als aantrekkelijke synthetische doelen vanwege hun structurele complexiteit en de biologische activiteit1,2, 3. Specifiek, zijn bispirocyclic steigers, gekenmerkt door drie ringen met twee stijve spirocenters, structurele subeenheden in veel natuurlijke producten met belangrijke biologische activiteit4,5. Bijgevolg, de bouw van verbindingen met stereocontrolled, optisch zuivere bispirocyclic skeletten heeft gewezen groot in de afgelopen decennia. Een groot aantal spirocyclic verbindingen en derivaten daarvan, en hebben met succes zijn gesynthetiseerd door organometaal benaderingen en organocatalytic benaderingen, bijvoorbeeld asymmetrische cycloaddities zoals 1,3-dipolaire cycloaddities en Diels-Alder Reacties6,7,8. Deze moleculen zijn echter meestal monospirocyclic structuren, terwijl bispirocyclic structuren zijn minder gemeld op en beperkt tot de bouw van indool gebaseerde bispirocycles.
Met het oog op een meer structureel diverse bispirocyclic verbindingen, is de veelzijdigheid van cycloadditie synthons voor de asymmetrische bouw van spirocyclic centra onderzocht9,10,11. Vooral met bifunctionele squaramide zijn, azomethine ylide12,13,14, zoals α-imino γ-lactonen, en dipolarophiles, zoals alkylidene pyrazolones15,16 ,17, kunnen ondergaan een eenvoudige 1,3-Dipolaire cycloadditie voor de bouw van bispirocyclic skeletten met meerdere stereocenters, waardoor ze de perfecte spirocyclization synthons (Figuur 1). Na de optimalisatie van de structuur van organocatalyst en reactie oplosmiddel, dit proces cycloadditie efficiënt het gewenste product met hoge opbrengsten en uitstekende enantio- en diastereoselectivity biedt. Bovendien, deze reactie vertoont een relatief hoge structurele tolerantie op een brede scope van cycloadditie synthons met diverse functionele groepen18. Deze nieuwe methode biedt een efficiënte toegang tot een scala aan zeer matiemaatschappij drug-achtige verbindingen met twee quaternaire spirocenters via een eenvoudige organocatalytic cycloadditie, stralend lichten op de toepassing ervan in de structuurfondsen diversiteit-georiënteerde synthese van deze intrigerende klasse van verbindingen.

<table><tbody><tr><td>Acetonitrile, anhydrous, 99.9%</td><td>Innochem (China)</td><td>A0080</td><td></td></tr><tr><td>&alpha;-amino-&gamma;-butyrolacton hydrobromide, 98%</td><td>Alfa Aesar</td><td>B23148</td><td></td></tr><tr><td>3,5-bis(trifluormethyl)aniline, 98+%</td><td>Adamas</td><td>48611B</td><td></td></tr><tr><td>Dichloormethaan, 99.5%</td><td>Greagent&nbsp;</td><td>G81014H</td><td></td></tr><tr><td>3,4-dimethoxycyclobut-3-een-1,2-dion, 98+%</td><td>Leyan (China)</td><td>1062550</td><td></td></tr><tr><td>Ethanol, 99.5%</td><td>Greagent&nbsp;</td><td>G73537B</td><td></td></tr><tr><td>Ethylacetaat, 99.5%</td><td>Greagent&nbsp;</td><td>G23272L</td><td></td></tr><tr><td>Ethyleether, anhydrous, 99.5%</td><td>Greagent</td><td>G69159B</td><td></td></tr><tr><td>Ethyl 3-oxobutanoaat, 98%</td><td>TCI</td><td>A0649</td><td></td></tr><tr><td>4-fluorbenzaldehyde, 98%</td><td>Innochem (China)</td><td>A24295</td><td></td></tr><tr><td>&nbsp;Glacial azijnzuur, 99.5%</td><td>Greagent&nbsp;</td><td>G73562B</td><td></td></tr><tr><td>Magnesiumoxide, 99+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>44733</td><td></td></tr><tr><td>Magnesiumsulfaat, 98%</td><td>Greagent</td><td>G80872C</td><td></td></tr><tr><td>Methanol, 99.5%</td><td>Greagent</td><td>G75851A</td><td></td></tr><tr><td>Petroleumether</td><td>Greagent&nbsp;</td><td>G84208D</td><td></td></tr><tr><td>Fenyhydrazine, 98%</td><td>Innochem (China)</td><td>A57671</td><td></td></tr><tr><td>(S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanaamine</td><td>DAICEL Group</td><td>111240</td><td></td></tr><tr><td>Natriumsulfaat, anhydrous, 99%</td><td>Greagent</td><td>G82667A</td><td></td></tr><tr><td>Thiofeen-2-carbaldehyde, 98%</td><td>J &amp; K scientific (China)</td><td>124605</td><td></td></tr><tr><td>Triethylamine, 99%</td><td>J &amp; k scientific (China)</td><td>432915</td><td></td></tr></tbody></table>

efficiënte bouw van steigers van de drug-achtige bispirocyclic via organocatalytic cycloaddities van α-imino γ-lactonen en alkylidene pyrazolones

Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of &#945;-Imino &#947;-Lactones and Alkylidene Pyrazolones

Bispirocyclic steigers zijn één van de belangrijke structurele subeenheden in veel natuurlijke producten die divers en aantrekkelijk biologische activiteit vertonen. Onlangs hebben we een strategie voor efficiënt organocatalytic, die facile toegang tot een aantal skeletten enantiomerically verrijkt bispiro [γ-butyrolacton-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolon biedt]. In deze paper tonen we een gedetailleerd protocol voor de asymmetrische synthese van drug-achtige bispirocyclic verbindingen met twee centra van de koolstof van de spirocyclic via een organocatyltic-1,3-Dipolaire cycloadditie reactie. Spirocyclization synthons α-imino γ-lactonen en alkylidene pyrazolones bereid zijn eerst, die vervolgens worden onderworpen aan een cycloadditie reactie in de aanwezigheid van een bifunctionele squaramide organocatalyst veroorloven de gewenste bispirocycles in hoog rendement en uitstekende stereoselectivities. Chirale krachtige vloeibare chromatografie (HPLC) wordt uitgevoerd om te bepalen van de Enantiomere zuiverheid van de producten, en de waarde van de d.r. is onderzocht door proton nucleaire magnetische resonantie (1H NMR). De absolute configuratie van het product wordt toegewezen volgens een X-ray kristallografische analyse. Deze synthetische strategie mogelijk wetenschappers te bereiden een verscheidenheid van bispirocyclic steigers in hoge opbrengsten en uitstekende diastero- en enantioselectivities.

Verschillende waterstofbrug donor bifunctionele zijn werden onderzocht in het bijzijn van zijn in dichloormethaan (DCM) bij 25 ° C (tabel 1). Het representatieve synthetische proces van zijn is afgebeeld in Figuur 1. De screening van verschillende zijn (tabel 1, posten 1-6) resulteerde in C5 met uitstekende stereoselectiviteit (94% ee, > 20:1 d.r., rubriek 5) en de beste opbrengst (85% rendement). Een verdere optimalisatie va...

Enantiomerically verrijkt bispiro [γ-butyrolacton-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolon] skeletten zijn asymmetrisch gesynthetiseerd door een reactie van de 1,3-Dipolaire cycloadditie eenvoudige organocatalytic.

Efficiënte bouw van steigers van de Drug-achtige Bispirocyclic Via Organocatalytic Cycloaddities van α-Imino γ-lactonen en Alkylidene Pyrazolones

Bispirocyclic scaffolds are one of the important structural subunits in many natural products that exhibit diverse and attractive biological activities. ...

Deze, drie bipolaire cycloaddition biedt gemakkelijke toegang tot sterk gefunctionaliseerde bispirocyclische verbindingen. Dergelijke verbindingen bevatten belangrijke steigers die zijn gevonden in veel natuurlijke producten die belangrijke biologische activiteiten vertonen. We kunnen deze organokatalytische cycloaans toe te passen om bispirocyclische steigers die twee chirale spiraalcentra bevat in slechts een stap voor te bereiden of te comprimeren.Deze reactie voorkomt hoge opbrengsten en een uitstekende stereoselectiviteit. Het is van cruciaal belang om ervoor te zorgen dat alle reagentia en oplosmiddelen droog zijn voordat de reactie wordt gestart. Ook moet de cycloaddition reactie worden uitgevoerd onder een Argon of Stikstof atmosfeer.Het aantonen van de procedure zal Yaping Cheng zijn, een student van mijn laboratorium. Ter voorbereiding van de pyrazolone voeg 45 milliliter glaciale azijnzuur aan een 250 milliliter ronde bodemkolf met een magnetische roerstaaf. Roer de oplossing bij kamertemperatuur terwijl u elk een equivalent hydrazine en ethylacetoacetaat toevoegt.Rust de kolf vervolgens uit met een refluxcondensor. Verwarm de reactiekolf tot 120 graden Celsius in een oliebad, terwijl roeren, gedurende drie uur. Na het koelen van de kolf naar omgevingstemperatuur verwijder de magnetische roerstaaf, met behulp van een roerbar retriever.Concentreer het reactiemengsel met behulp van een roterende verdamper bij 60 graden Celsius. Voeg vervolgens 20 milliliter gedeïsized water toe aan de reactiekolf en breng de oplossing over op een separatoire trechter. Haal de waterige laag drie keer uit met 30 milliliter ethylacetaat.Combineer de organische lagen in de separatory trechter, en was ze twee keer met 50 milliliter pekel. Droog de gecombineerde organische lagen gedurende een uur over watervrij natriumsulfaat. Verwijder vervolgens het natriumsulfaat door zwaartekrachtfiltratie.Verwijder het oplosmiddel op een roterende verdamper, onder verminderde druk bij 35 graden Celsius om de pyrazolone te isoleren. Om de alfa-arylidiene pyrazolinon voor te bereiden, voegt u een equivalent pyrazolone, een equivalent van benzaldehyde, 0,6 equivalenten magnesiumoxide en een magnetische roerstaaf toe aan een in de oven gedroogde 100 milliliter ronde fles onder De atmosfeer van stikstof. Voeg met een luchtdichte spuit 40 milliliter watervrije acetonitril toe en rust de reactiefles uit met een refluxcondensor.Verwarm de reactiekolf tot 120 graden Celsius in een oliebad terwijl u 12 uur roert. Monitor de voortgang van de reactie door dunne-laag chromatografie, of TLC, met behulp van een twee-op-een mengsel van petroleum ether en ethylacetaat als het eluent. Na het volledige verbruik van pyrazolone koelt u de reactiekolf af op kamertemperatuur.Vervolgens, filter uit het magnesiumoxide met behulp van een celiet plug. Verwijder de overtollige acetonitril met behulp van een roterende verdamper onder verminderde druk bij 35 graden Celsius. Zuiver het residu door silica gel kolom chromatografie.eluting met petroleum ether en ethylacetaat om het ruwe product te veroorloven. Voeg het ruwe product toe aan een 100 milliliter Erlenmeyer-kolf, uitgerust met een magnetische roerstaaf en voeg een minimaal volume van 95 procent ethanol toe. Plaats de kolf op een hete plaat en breng het aan de kook met roeren totdat de hele vaste stof is net opgelost.Verwijder vervolgens de kolf van de hete plaat en koel deze langzaam af zonder enige agitatie om het alfa-arylidiene product als zuivere kristallen te vormen. Om de alfa-imino gamma-lacton voor te bereiden, voeg een equivalent elk van alfa-imino-gamma-butyrolactone hydrobromide, magnesiumsulfaat, triethylamine, en een magnetische roerstaaf aan een oven gedroogde 100 milliliter ronde bodemkolf onder Stikstof atmosfeer. Voeg met een luchtdichte spuit 36 milliliter waterzuur aan de reactiefles toe en roer het reactiemengsel een uur lang op kamertemperatuur.Voeg vervolgens 1,1 equivalent van de gewenste thiophene-twee-formaldehyde toe aan de oplossing en roer nog 12 uur. Monitor de voortgang van de reactie door TLC met behulp van een vier-op-een mengsel van petroleum ether en ethylacetaat als het eluent totdat de volledige consumptie van de lactonsoort heeft plaatsgevonden. Vervolgens filter je de reactie af met filterpapier met een gietgrootte van 30 tot 50 micron.Voeg vervolgens vijf milliliter gedeïmiseerd water toe aan het resulterende mengsel en scheid de organische laag van de waterige fase. Haal de waterfase twee keer uit met 30 milliliter dichloormethaan. Combineer de organische lagen in de separatory trechter en was ze twee keer met 50 milliliter pekel.Droog de gecombineerde organische lagen gedurende een uur over watervrij natriumsulfaat. Verwijder het natriumsulfaat door zwaartekrachtfiltratie. Verwijder vervolgens het oplosmiddel op de roterende verdamper onder verminderde druk bij 35 graden Celsius.Voeg een equivalent van alfa-arylidiene pyrazolinone 1.2 equivalenten alpha-imino-gamma-lacton en een magnetische roerstaaf toe aan een ovengedroogde 15 milliliter ronde bodemkolf onder een stikstofatmosfeer. Voeg met behulp van een luchtdichte spuit 10 milliliter watervrije ethylether toe aan de reactiefles. Voeg vervolgens 0,1 equivalent van de tweefunctionele squaramidekatalysator toe aan de oplossing en roer het reactiemengsel op 40 graden Celsius.Monitor de voortgang van de reactie door TLC. Met behulp van een vier-op-een mengsel van petroleum ether en ethylacetaat als het eluent. Nadat de reactie is voltooid, concentreer het mengsel met behulp van een roterende verdamper op 40 graden Celsius.Pureer het residu door een silica gel kolom chromatografie eluting met een vier-op-een mengsel van petroleum ether en ethylacetaat om het eindproduct te veroorloven. Karakteriseer het eindproduct door proton en koolstof NMR spectra met behulp van een 400 megahertz NMR spectrometer. Bepaal de enantiomeree overmaat van het product met behulp van een chirale HPLC-kolom.Het representatieve synthetische proces van de bifunctionele squaramide katalysator wordt hier getoond. De screening van verschillende organo-katalysatoren resulteerde in C5 met een uitstekende stereoselectiviteit, en de hoogste opbrengst. Verdere optimalisatie van het oplosmiddel suggereerde dat ethylether de voorkeur had in dit synthetische proces.Een verscheidenheid van substituenten van twee spirocyclization synthons met verschillende functionele groepen werden met succes getest met behulp van de geoptimaliseerde modelreactie voorwaarden, waardoor de gewenste bispirocycles in goede tot uitstekende opbrengsten en stereoselectiviteit. De structuur van bispirocyclische producten werd bevestigd door proton en koolstof NMR spectroscopie. Representatieve HPLC chromatogrammen hebben de racemische en chiral compound 3E worden hier getoond.Röntgenkristallografie van compound 3E onthulde de absolute configuratie als 5S, 6R, 7R, 13R. De enkele kristalstructuur van 3E wordt hier getoond. Zorg ervoor dat alle reagentia en oplosmiddelen droog zijn voordat u met de reactie begint.Ook moet de reactie worden uitgevoerd in een Argon of Stikstof atmosfeer. Met deze drug-achtige bispirocyclische productie hier, kunnen we hun biologische activiteiten te onderzoeken om hun potentiële impact op eiwit en cellulaire niveaus en hun toepassingen in drugs ontdekking te verkennen. Met nieuwe tactieken zijn onderzoekers in staat om de mogelijke biologische functies van deze bispirocyclische verbindingen, hun invloeden op proteomische en cellulaire activiteiten en de kruisbindingsmechanismen te verkennen.

efficient-construction-drug-like-bispirocyclic-scaffolds-via

Research

JoVE Journal

Chemistry

Scheikunde

Representatieve experimentele procedures voor de synthese van N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamiden en latere bekering tot phthalan en Fenylethylamine derivaten worden gepresenteerd in detail.

Voorbereiding van N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamiden van N- tosyl-1,2,3-triazolen en latere bekering tot gesubstitueerde Phthalans en fenethylaminen

Bicyclische aziridinium ionen zoals 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptaan tosylate werden gegenereerd op basis van 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridine, die werd gebruikt voor de bereiding van gesubstitueerde piperidines en azepanes via regio- en stereospecific ring-expansie met verschillende nucleofielen. Dit zeer efficiënt protocol konden we bereiden gevarieerde azaheterocycles met inbegrip van natuurlijke producten zoals fagomine, analoog febrifugine en balanol.

Voorbereiding op stabiele bicyclische Aziridinium ionen en hun Ring-Opening voor de synthese van Azaheterocycles

Hier presenteren we een protocol om aan te tonen van een efficiënte methode voor de synthese van spirocyclic heterocycles. De vijf-stap proces maakt gebruik van solid-phase synthese en regenereren van Michael linker strategieën. Over het algemeen moeilijk te synthetiseren, presenteren we een aanpasbare methode voor de synthese van spirocyclic moleculen anders ontoegankelijk is voor andere moderne benaderingen.

Solid-phase synthese van [4.4] Spirocyclic Oximes

Een eenvoudig en praktisch protocol voor de efficiënte toegevoegde toevoeging van functionele monoorganozinc bromiden aan cyclische α, β-onverzadigde carbonylen om alle-koolstof quaternaire centra te leveren werd ontwikkeld.

Efficiënte synthese van all-Carbon quaternaire Centers via de geconjugeerde toevoeging van functionele Monoorganozinc bromiden

Representatieve experimentele procedures voor de toevoeging van Amine-nuclefielen aan tricarbonyl (tropone) ijzer en daaropvolgende demetallatie van de resulterende complexen worden gedetailleerd gepresenteerd.

Bereiding van 6-aminocyclohepta-2, 4-dien-1-een derivaten via tricarbonyl (tropon) ijzer

Nieuwe routes voor de synthese van stikstofhoudende heterocycles die cercosporine als metaalvrije fotokatalysizer gebruiken werden ontwikkeld.

Cercosporin-Photocatalyzed [4+1]- and [4+2]-Annulations of Azoalkenes Under Mild Conditions

Hier beschrijven we een bioassay met behulp van 3-(4′,5′-dimethylthiazol-2′-yl)-2,5- difenyltetrazoliumbromide (MTT) om eerder gesynthetiseerde spirocyclische oximen te testen.

Gefunctionaliseerde spirocyclische heterocyclussynthese en cytotoxiciteitstest

In deze studie bereiden we zowel enantiomeren van aziridine-2-carboxylaat, die worden gebruikt in de asymmetrische synthese van alkaloïden, waaronder biemamide B en D, als (-)-epiallo-isomuscarine.

Bereiding van enantiopure niet-geactiveerde aziridines en synthese van biemamide B, D en epiallo-isomuscarine

Aaneengesloten bisaziridines die niet-geactiveerde en geactiveerde aziridines bevatten, werden gesynthetiseerd door asymmetrische organokatalytische aziridinaties en vervolgens onderworpen aan chemoselectieve ringopeningsreacties onder zure of basische omstandigheden. De niet-geactiveerde aziridinering opent met minder reactieve nucleofielen onder zure omstandigheden, terwijl de geactiveerde aziridinering opent met meer reactieve nucleofielen onder basische omstandigheden.

Bereiding van aaneengesloten bisaziridines voor regioselectieve ringopeningsreacties

Dit protocol presenteert de synthese van cyclische peptiden via bisalkylering tussen cysteïne en methionine en de gemakkelijke thiol-yne-reactie veroorzaakt door het propargylsulfoniumcentrum.

Cyclische peptiden construeren met behulp van een on-tether sulfoniumcentrum

Het huidige protocol beschrijft een gedetailleerde benchtop-katalytische methode die een uniek geboryleerd derivaat van ibuprofen oplevert.

Synthese van een geboryleerd ibuprofenderivaat door Suzuki-kruiskoppeling en alkeenboracarboxyleringsreacties

Ontdek een efficiënte organokatalytische 1,3-dipolaire cycloadditie voor de asymmetrische synthese van bispirocyclische verbindingen met twee chirale centra. Deze methode levert hoge opbrengsten en uitstekende stereoselectiviteit.

Efficiënte bouw van steigers van de Drug-achtige Bispirocyclic Via Organocatalytic Cycloaddities van α-Imino γ-lactonen en Alkylidene Pyrazolones (Video) | JoVE Journal

Efficiënte bouw van steigers van de Drug-achtige Bispirocyclic Via Organocatalytic Cycloaddities van α-Imino γ-lactonen en Alkylidene Pyrazolones

Meer video's verkennen