Name: Efficiënte synthese van all-Carbon quaternaire Centers via de geconjugeerde toevoeging van functionele Monoorganozinc bromiden (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-05-26T15:00:00.000+00:00
Duration: 7 min 50 s
Description: Ontdek een efficiënte een-pot synthese van all-carbon quaternaire centra via koper-gemedieerde geconjugeerde toevoeging van functionele monoorganozinc bromiden aan cyclische α,β-onverzadigde carbonylen.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

De auteurs bedanken de American Chemical Society (ACS) Petroleum onderzoek Fund undergraduate New Investigator Program (Award No. 58488-UNI1), de ACS en Pfizer (SURF support to T.J.F.), Bucknell University (onderzoekbeurzen aan T.J.F.), en de afdeling van de chemie (Research Fellowship to K.M.T.) voor genereuze steun van dit werk. Dr. Peter M. Findeis en Brian Breczinski worden erkend voor experimentele en instrumentatie hulp.

Let op: Raadpleeg de Material Safety Data Sheets (MSDS) voorafgaand aan het gebruik van de chemicaliën in deze procedure. Gebruik geschikte persoonlijke beschermingsmiddelen (PPE), met inbegrip van veiligheidsbril, een lab jas, en nitril of butyl handschoenen zoals veel van de reagentia en oplosmiddelen zijn corrosief, giftig, of ontvlambaar. Voer alle reacties uit in een rook kap. Het is noodzakelijk om vlam-droog glaswerk en gebruik een inerte atmosfeer (stikstof of argon) voor dit protocol. De vloeistoffen die in de eerste twee stappen van het protocol worden gebruikt zijn overgebrachte spuit.
1. gefunctioneerde monoorganozinc bromide vorming16
<ol><li>Voeg zinkstof (0,8173 g, 12,50 mmol, 2,5 equiv), DMA (6,0 mL), en I2 (126,9 mg, 0,500 mmol, 0,10 equiv) toe aan een vlam-gedroogde 50 ml Schlenk reactiekolf met een roerstaaf onder argon. Roer de schorsing bij omgevingstemperatuur tot de bruin-oranje kleur volledig verdwijnt tot een grijze schorsing. Let op: DMA is ontvlambaar, acuut giftig, en een milde irriterend.</li>
	<li>Voeg ethyl 4-bromobutyrate (6; 1,43 mL, 10,0 mmol, 2,0 equiv) toe aan de grijze suspensie. Dompel de kolf in een olie bad van 80 °C met krachtig roeren tot het verbruik van de organobromide wordt waargenomen door gas chromatografie (GC) analyse. Let op: Ethyl 4-bromobutyrate is ontvlambaar en een mild irriterend.<ol>
<li>Dompel een wegwerp glas Pasteur pipet kort in het reactiemengsel, haal uit de kolf en spoel de hoeveelheid af met ca. 0,5 mL diethyl ether (et2O) in een flacon van 2 ml met ca. 0,5 ml verzadigd NH4cl. krachtig schud de flacon en Analyseer de organische laag door GC. Nota: de vooruitgang van de reactie wordt bepaald door de verdwijning van de organobromide piek aan de verschijning van het geprotoneerd organozinc reagens te vergelijken, dat typisch een kortere retentietijd heeft. Let op: et2O is ontvlambaar en acuut giftig.</li>
	</ol>
</li>
	<li>Koel de monoorganozinc reagens aan omgevingstemperatuur. De rest van dit geconjugeerde additie protocol kan in dit stadium gedurende enkele uren tot overnachting onder inerte atmosfeer worden onderbroken met een minimale impact op de opbrengst van het toegevoegde additie product.</li>
</ol>2. Monoorganozinc bromide toegevoegd toevoeging aan α, β- onverzadigde ketonen
<ol><li>Koel de organozinc suspensie in een Ice/H2O bad voor ca. 5 min, en voeg vervolgens CuBr · DMS (205,6 mg, 1,000 mmol, 0,20 equiv) en extra DMA (10,5 mL, 0,30 M in het algemeen met betrekking tot onverzadigde ketonen), en roer de reactie voor ca. 10 min.</li>
	<li>Voeg TMSCl (1,52 mL, 12,0 mmol, 2,4 equiv) toe aan de gekoelde vering, gevolgd door 3-methyl-2-cyclohexenone (13; 567 µ l, 5,00 mmol, 1,0 equiv). Verwijder het koel bad na ca. 30 min en controleer de reactie tot de a, b-onverzadigde keton wordt verbruikt door TLC-analyse, of tot 24 uur. Opmerking: TLC analyse wordt uitgevoerd met silica-gecoate glazen platen en ontwikkeld met 4:1 hexaan – ethylacetaat. Rf waarden: onverzadigde ketonen 13 = 0,15; Silyl gemodificeerd Enol ether 37 = 0,61; ketonen product 21 = 0,21. Visualisatie wordt bereikt door UV-blussen op 254 nm, gevolgd door p-anisaldehyde kleuring. Let op: TMSCl is ontvlambaar, acuut giftig, een irriterende huid, en corrosief. 3-methyl-2-cyclohexenone is ontvlambaar en acuut giftig.</li>
</ol>3. extractie en zuivering
<ol><li>Voeg azijnzuur (1,5 mL, ca. 5 equiv) toe aan de voltooide geconjugeerde additiereactie op hydroliseer de tussenliggende silyl gemodificeerd Enol ether in het ketonen product. Monitor de voortgang van de hydrolyse in ca. 15 min. intervallen door TLC analyse met behulp van de voorwaarden van stap 2,2. Let op: azijnzuur is ontvlambaar en corrosief.<ol>
<li>In het geval dat de silyl gemodificeerd Enol ether blijft na 1 uur, voeg tetrabutylammonium fluoride (TBAF; 1 M oplossing in THF, 0,5-1,0 equiv per keer) om volledige hydrolyse te vergemakkelijken, zoals duidelijk door TLC.</li>
	</ol>
</li>
	<li>Voeg 1 M HCl (15 mL) toe aan de reactiekolf, meng goed, en breng de reactie inhoud over in een 250 mL scheidings trechter. Spoel de kolf met et2o (20 ml) en H2o (15 ml), waarbij de spoelingen aan de scheidings trechter worden toegevoegd. Schud voorzichtig de inhoud van de trechter, ontluchting tussen elke mengen, en laat de lagen te scheiden. Afvoer van de onderste waterige laag in een 125 mL erlenmeyer kolf, en dan drain de organische laag in een aparte 250 mL erlenmeyer kolf.</li>
	<li>Breng de waterige laag terug naar de separator trechter en extract met vier afzonderlijke gedeelten van et2O (4 x 30 ml), waarbij elke organische extractie aan de organisch-bevattende erlenmeyer kolf wordt toegevoegd.</li>
	<li>Voeg de gecombineerde organische extracties toe aan de separator trechter en spoel achtereenvolgens met verzadigde waterige NaHCO3 (25 ml), daarna verzadigde waterige NaCl (25 ml). Afvoer van elke waterige spoeling in de waterige-bevattende erlenmeyer kolf, en afvoer van de uiteindelijke organische laag in een droge 250 mL erlenmeyer kolf.</li>
	<li>Droog de organische laag over MgSO4 en vacuümfilter in een 250 ml ronde bodem kolf met behulp van een glas-fritted Buchner trechter. Spoel de vaste stoffen op de frit met een klein deel van extra et2O.</li>
	<li>Concentreer het filtraat onder verminderde druk met behulp van een roterende verdamper. Plaats de kolf met het resterende residu onder hoog vacuüm (ca. 75 – 200 mtorr) gedurende ten minste 10 min. Analyseer een monster van het ruwe residu door 1H NMR met behulp van CDCl3.</li>
	<li>Zuiver de ruwe olie door geautomatiseerde flits chromatografie gebruikend een silica gel (SiO2) stationaire fase met een droog-geladen steekproef en een Elueer met ethylacetaat in hexaan.<ol>
<li>Droog-laad het monster door de ruwe olie in een minimale hoeveelheid et2O op te lossen, en breng deze oplossing vervolgens over naar een voorverpakte SiO2 cartridge (25 g). Breng een verminderde druk op de bodem van de laad kolom voor ca. 5 min om het overtollige oplosmiddel te verwijderen.</li>
		<li>Elueer het monster met behulp van een voorverpakte SiO2 kolom (100 g) met een gradiënt van ethylacetaat in hexaan (5% → 25%), het verzamelen van de kolom effluent in reageerbuizen.</li>
		<li>Assay-fractie zuiverheid met TLC-analyse (voorwaarden in stap 2,2). Combineer en spoel alle fracties met het gewenste quaternaire keton in een getarreerde ronde bodem kolf.</li>
	</ol>
</li>
	<li>Concentreer de oplossing onder verminderde druk op een roterende verdamper en verwijder de definitieve vluchtige stoffen onder hoog vacuüm gedurende ten minste 30 min. Verkrijg een laatste massa van de kolf en analyseer een monster van het gezuiverd product met 1H NMR met behulp van CDCl3. Let op: hexaan en ethylacetaat zijn ontvlambaar. SiO2 poeder is een ademhalings irriterend.</li>
</ol>

<ol><li>Hawner, C., Alexakis, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Metal-Catalyzed+Asymmetric+Conjugate+Addition+Reaction%3A+Formation+of+Quaternary+Stereocenters%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Communications%22%5BJournal%5D)">Metal-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition Reaction: Formation of Quaternary Stereocenters.</a> Chemical Communications. 46 (39), 7295-7306 (2010).</li>
<li>Quasdorf, K. W., Overman, L. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Catalytic+Enantioselective+Synthesis+of+Quaternary+Carbon+Stereocentres%5BTitle%5D)+AND+%22Nature%22%5BJournal%5D)">Catalytic Enantioselective Synthesis of Quaternary Carbon Stereocentres.</a> Nature. 516 (7530), 181-191 (2014).</li>
<li>Knochel, P., Leuser, H., Cong, L. -Z., Perrone, S., Kneisel, F. F. Polyfunctional Zinc Organometallics for Organic Synthesis. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aKnochel%2C+P+%22Handbook+of+Functionalized+Organometallics%22">Handbook of Functionalized Organometallics</a>. , Wiley-VCH Verlag GmbH. Weinhem, Germany. 251-346 (2005).</li>
<li>Dagousset, G., François, C., León, T., Blanc, R., Sansiaume-Dagousset, E., Knochel, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Preparation+of+Functionalized+Lithium%2C+Magnesium%2C+Aluminum%2C+Zinc%2C+Manganese%2C+and+Indium+Organometallics+From+Functionalized+Organic+Halides%5BTitle%5D)+AND+%22Synthesis%22%5BJournal%5D)">Preparation of Functionalized Lithium, Magnesium, Aluminum, Zinc, Manganese, and Indium Organometallics From Functionalized Organic Halides.</a> Synthesis. 46 (23), 3133-3171 (2014).</li>
<li>Kim, J. H., Ko, Y. O., Bouffard, J., Lee, S. -G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Advances+in+Tandem+Reactions+with+Organozinc+Reagents%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Society+Reviews%22%5BJournal%5D)">Advances in Tandem Reactions with Organozinc Reagents.</a> Chemical Society Reviews. 44 (8), 2489-2507 (2015).</li>
<li>Benischke, A. D., Ellwart, M., Becker, M. R., Knochel, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Polyfunctional+Zinc+and+Magnesium+Organometallics+for+Organic+Synthesis%3A+Some+Perspectives%5BTitle%5D)+AND+%22Synthesis%22%5BJournal%5D)">Polyfunctional Zinc and Magnesium Organometallics for Organic Synthesis: Some Perspectives.</a> Synthesis. 48 (8), 1101-1107 (2016).</li>
<li>Hird, A. W., Hoveyda, A. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Catalytic+Enantioselective+Alkylations+of+Tetrasubstituted+Olefins.+Synthesis+of+All-Carbon+Quaternary+Stereogenic+Centers+Through+Cu-Catalyzed+Asymmetric+Conjugate+Additions+of+Alkylzinc+Reagents+to+Enones%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Catalytic Enantioselective Alkylations of Tetrasubstituted Olefins. Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through Cu-Catalyzed Asymmetric Conjugate Additions of Alkylzinc Reagents to Enones.</a> Journal of the American Chemical Society. 127 (43), 14988-14989 (2005).</li>
<li>Lee, K. -S., Brown, M. K., Hird, A. W., Hoveyda, A. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+Practical+Method+for+Enantioselective+Synthesis+of+All-Carbon+Quaternary+Stereogenic+Centers+Through+NHC-Cu-Catalyzed+Conjugate+Additions+of+Alkyl-+and+Arylzinc+Reagents+to+%CE%B2-Substituted+Cyclic+Enones%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">A Practical Method for Enantioselective Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through NHC-Cu-Catalyzed Conjugate Additions of Alkyl- and Arylzinc Reagents to β-Substituted Cyclic Enones.</a> Journal of the American Chemical Society. 128 (22), 7182-7184 (2006).</li>
<li>Brown, M. K., May, T. L., Baxter, C. A., Hoveyda, A. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((All-Carbon+Quaternary+Stereogenic+Centers+by+Enantioselective+Cu-Catalyzed+Conjugate+Additions+Promoted+by+a+Chiral+N-Heterocyclic+Carbene%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers by Enantioselective Cu-Catalyzed Conjugate Additions Promoted by a Chiral N-Heterocyclic Carbene.</a> Angewandte Chemie International Edition. 46 (7), 1097-1100 (2007).</li>
<li>Knochel, P., Yeh, M. C. P., Berk, S. C., Talbert, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+and+Reactivity+Toward+Acyl+Chlorides+and+Enones+of+the+New+Highly+Functionalized+Copper+Reagents+RCu%28CN%29ZnI%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Synthesis and Reactivity Toward Acyl Chlorides and Enones of the New Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)ZnI.</a> The Journal of Organic Chemistry. 53 (10), 2390-2392 (1998).</li>
<li>Yeh, M. C. P., Knochel, P., Butler, W. M., Berk, S. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((1%2C4-Additions+of+the+Highly+Functionalized+Copper+Reagents+RCu%28CN%29-ZnI%E2%80%A22+BF3+to+Trisubstituted+Enones.+A+New+BF3+Promoted+Cyclization+Reaction%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Letters%22%5BJournal%5D)">1,4-Additions of the Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)-ZnI•2 BF3 to Trisubstituted Enones. A New BF3 Promoted Cyclization Reaction.</a> Tetrahedron Letters. 29 (51), 6693-6696 (1988).</li>
<li>Knochel, P., Chou, T. S., Chen, H. G., Yeh, M. C. P., Rozema, M. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Nucleophilic+Reactivity+of+Zinc+and+Copper+Carbenoids.+Part+II%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Nucleophilic Reactivity of Zinc and Copper Carbenoids. Part II.</a> The Journal of Organic Chemistry. 54 (22), 5202-5204 (1989).</li>
<li>Tamaru, Y., Tanigawa, H., Yamamoto, T., Yoshida, Z. I. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Copper%28I%29-Promoted+Michael-Addition+Reaction+of+Organozincs+of+Esters%2C+Nitriles%2C+and+%CE%B1-Amino+Acids%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Copper(I)-Promoted Michael-Addition Reaction of Organozincs of Esters, Nitriles, and α-Amino Acids.</a> Angewandte Chemie International Edition. 28 (3), 351-353 (1989).</li>
<li>Fulton, T. J., Alley, P. L., Rensch, H. R., Ackerman, A. M., Berlin, C. B., Krout, M. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Access+to+Functionalized+Quaternary+Stereocenters+via+the+Copper-Catalyzed+Conjugate+Addition+of+Monoorganozinc+Bromide+Reagents+Enabled+by+N%2CN-Dimethylacetamide%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Access to Functionalized Quaternary Stereocenters via the Copper-Catalyzed Conjugate Addition of Monoorganozinc Bromide Reagents Enabled by N,N-Dimethylacetamide.</a> The Journal of Organic Chemistry. 83 (23), 14723-14732 (2018).</li>
<li>Krasovskiy, A., Malakhov, V., Gavryushin, A., Knochel, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Efficient+Synthesis+of+Functionalized+Organozinc+Compounds+by+the+Direct+Insertion+of+Zinc+into+Organic+Iodides+and+Bromides%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Efficient Synthesis of Functionalized Organozinc Compounds by the Direct Insertion of Zinc into Organic Iodides and Bromides.</a> Angewandte Chemie International Edition. 45 (36), 6040-6044 (2006).</li>
<li>Huo, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highly+Efficient%2C+General+Procedure+for+the+Preparation+of+Alkylzinc+Reagents+from+Unactivated+Alkyl+Bromides+and+Chlorides%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Highly Efficient, General Procedure for the Preparation of Alkylzinc Reagents from Unactivated Alkyl Bromides and Chlorides.</a> Organic Letters. 5 (4), 423-425 (2003).</li>
<li>Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Rapid+Chromatographic+Technique+for+Preparative+Separations+with+Moderate+Resolution%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution.</a> The Journal of Organic Chemistry. 43 (14), 2923-2925 (1978).</li>
<li>Knopff, O., Alexakis, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Tandem+Asymmetric+Conjugate+Addition-Silylation+of+Enantiomerically+Enriched+Zinc+Enolates.+Synthetic+Importance+and+Mechanistic+Implications%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Tandem Asymmetric Conjugate Addition-Silylation of Enantiomerically Enriched Zinc Enolates. Synthetic Importance and Mechanistic Implications.</a> Organic Letters. 4 (22), 3835-3837 (2002).</li>
</ol>

De auteurs hebben geen concurrerende financiële belangen.

De hierin beschreven methode werd ontwikkeld om milde functionele monoorganozinc reagentia te benutten in een eenvoudige en efficiënte geconjugeerde additiereactie voor de synthese van β-quaternaire ketonen14. Uitstekende opbrengsten en significant verbeterde katalysator efficiency werden waargenomen door het gebruik van de Polar, aprotic oplosmiddel DMA met TMSCl. Monoorganozinc vorming wordt geholpen door DMA, het vergemakkelijken van de directe zink inbrengen in gemakkelijk beschikbare alkyl br...

De vorming van Carbon-Carbon obligaties is misschien wel de belangrijkste en meest krachtige transformatie in de organische chemie. De toegevoegde toevoeging van Organometallic reagentia aan α, β-onverzadigde carbonylen omvat één van de meest veelzijdige methodes voor de bouw van C-C banden, vooral in de uitdagende generatie van alle-koolstof quaternaire centra1, 2. ondanks het centrale belang van de geconjugeerde toevoeging van Organometallic reagentia aan de vorming van quaternaire centra, weinig methodologieën het adres van de uitdaging van de integratie van gevoelige functionele groepen in deze reacties. Inderdaad, in de meerderheid van deze transformaties, zeer reactieve organolithiumreagens, Grignard, of diorganozinc reagentia zijn de nucleophiles van keuze. Deze reactieve organometallics zijn echter onverenigbaar met veel gevoelige functionele groepen, waardoor de complexiteit van zowel de α, β-onverzadigde carbonyl en Organometallic reagens, vaak noodzakelijk het gebruik van de bescherming van groepen of alternatieve strategieën in multi-step synthese.
Monoorganozinc reagentia zijn een aantrekkelijke klasse van Organometallic reagentia die wijdverbreide aandacht voor hun milde reactiviteit en verbeterde functionele groep compatibiliteit3,4,5, 6. ondanks hun uitzonderlijke functionele groep tolerantie en triviale voorbereiding van organohalides, zijn er weinig voorbeelden van monoorganozinc reagentia in de geconjugeerde toevoeging aan β, β-disubstituted α, β-onverzadigde carbonylen te genereren quaternaire centra7,8,9. Bovendien vereisen deze transformaties doorgaans stoichiometrische hoeveelheden toxische cyanocuprate reagentia met één rapport dat minimaal katalysator omzet10,11,12, 13. de doelstelling van onze studie is een eenvoudige en praktische katalytische methode voor de toegevoegde toevoeging van gefunctioneerde monoorganozinc reagentia tot α, β-onverzadigde carbonylen te vestigen om alle-koolstof quaternaire centra te produceren. In de richting van dit doel hebben we een protocol ontwikkeld met behulp van n,n-dimethylaceetamide (DMA) als een oplosmiddel met chlorotrimethylsilane (TMSCl) als een Lewis zuur dat een "One-pot" koper katalyse mogelijk maakt (20 mol%) toegevoegde toevoeging van gefunctioneerde monoorganozinc reagentia aan α, β-onverzadigde carbonylen om een breed toepassingsgebied van alle-koolstof quaternaire centra in hoge opbrengst te produceren14.
Het gebruik van DMA als oplosmiddel heeft een aantal opmerkelijke voordelen ten opzichte van methoden gerapporteerd in de literatuur. DMA verbetert de efficiëntie van zink inbrengen in organohalides die ondervangt de eis voor dure en hygroscopisch additieven zoals LiCl gebruikt in etherische solvent systemen15. Dit breidt ook de reikwijdte van de directe zink inbrengen van gevoelige, vaak commercieel niet beschikbaar organoiodides tot meer stabiele en breed toegankelijke organobromides16. Het protocol dat hierin wordt beschreven genereert alkyl monoorganozinc reagentia (2) van diverse organobromides, die in situ worden gebruikt in de vorming van een reactief cupraat complex dat cyclische α, β-onverzadigde ketonen in een geconjugeerde additiereactie ( Figuur 1). DMA maakt het ook mogelijk de reactie om verder te gaan met goedkopere en minder toxische koper bronnen zoals CuBr · DMS, het elimineren van stoichiometrische giftig afval gegenereerd met CuCN gebruikt in andere rapporten10,11,12,13. Onze standaardreactie voorwaarden bieden toegang tot een brede reikwijdte van β-quaternaire ketonen (5) met zowel vijf-, zes-en zeven-membered ring geconjugeerde accepters verkregen via de hydrolyse van een intermediaire silyl gemodificeerd Enol ether (4). De tussenliggende silyl gemodificeerd Enol ether werd waargenomen om matig stabiel en kan worden geïsoleerd in uitstekende opbrengst gebruik te maken van een gewijzigde Workup procedure.

```html
<table><tbody><tr><td>Ammonium Chloride</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Biotage Isolera One Flash Chromatography System</td><td>Biotage</td><td>ISO-ISW</td><td>UV/vis detectie (254, 280, 200-400nm)</td></tr><tr><td>Chloroform-D, (D, 99,8%)</td><td>Cambridge Isotope Laboratories</td><td>DLM-7</td><td></td></tr><tr><td>Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex, 99%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>230502</td><td>Lucht- en vochtgevoelig</td></tr><tr><td>Diethyl Ether, anhydrous, 99%</td><td>EMD Chemicals</td><td>MEX01906</td><td>ACS</td></tr><tr><td>Ethyl 4-bromobutyrate</td><td>Oakwood</td><td>139400</td><td></td></tr><tr><td>Ethyl Acetate, 99,9%</td><td>Fisher</td><td>E145-500</td><td>ACS</td></tr><tr><td>Glacial Acetic Acid</td><td>Oakwood</td><td>O35907</td><td>ACS</td></tr><tr><td>HCl</td><td></td><td></td><td>1 M aq</td></tr><tr><td>Hexanes, 98,5%</td><td>EMD Chemicals</td><td>HX0299</td><td>ACS</td></tr><tr><td>HP 6890 Series GC</td><td>HP</td><td></td><td></td></tr><tr><td>HP-1 GC Column</td><td>Agilent</td><td>19091-60312</td><td>0,2 mm x 0,33 µm, 12 m, 7 inch kooi</td></tr><tr><td>Iodine</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Magnesium Sulfate, anhydrous, 98%</td><td>EMD Chemicals</td><td>MX0075</td><td></td></tr><tr><td>Mehtyl enone</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99%</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10924</td><td>Gedroogd over 3 &Aring;ms</td></tr><tr><td>Silica gel</td><td>VWR</td><td>86306-350</td><td>60 &Aring;, 40-60 µm</td></tr><tr><td>Sodium Bicarbonate</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Sodium Chloride</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Tetra-n-butylammonium fluoride</td><td>Oakwood</td><td>O43479</td><td>1 M in THF</td></tr><tr><td>Thin-layer chromatography plates</td><td>EMD Milipore</td><td>115341</td><td>6,5 x 2,2 cm2, 60 g F254 voorgecoate platen (9,5-11,5 µm deeltjesgrootte)</td></tr><tr><td>Trimethyl silyl chloride, 99%</td><td>Sigma Aldrich</td><td>386529</td><td>Luchtgevoelig</td></tr><tr><td>Zinc</td><td></td><td></td><td>Poeder, HCl-gewassen</td></tr></tbody></table>
```

efficiënte synthese van all-carbon quaternaire centers via de geconjugeerde toevoeging van functionele monoorganozinc bromiden

Efficient Synthesis of All-Carbon Quaternary Centers via the Conjugate Addition of Functionalized Monoorganozinc Bromides

De toegevoegde toevoeging van Organometallic reagentia aan α, β-onverzadigde carbonylen vertegenwoordigt een belangrijke methode om C-C banden in de voorbereiding van alle-koolstof quaternaire centra te produceren. Hoewel geconjugeerde toevoegingen van Organometallic reagentia worden meestal uitgevoerd met behulp van zeer reactieve organolithiumreagens of Grignard reagentia, organozinc reagentia hebben garnered aandacht voor hun verbeterde chemoselectivity en milde reactiviteit. Ondanks talrijke recente vooruitgang met meer reactieve diorganozinc en gemengde diorganozinc reagentia, blijft de generatie van alle-koolstof quaternaire centra via de toegevoegde toevoeging van functionele monoorganozinc reagentia een uitdaging. Dit protocol geeft een handige en milde "One-pot" voorbereiding en koper gemedieerde geconjugeerde toevoeging van gefunctioneerde monoorganozinc bromiden aan cyclische α, β-onverzadigde carbonylen om een brede reikwijdte van all-Carbon quaternaire centra veroorloven in het algemeen uitstekende opbrengst en zowel diastereoselectiviteit. De sleutel tot de ontwikkeling van deze technologie is het gebruik van DMA als reactie oplosmiddel met TMSCl als Lewis zuur. De opmerkelijke voordelen aan deze methodologie omvatten de operationele eenvoud van de organozinc reagens voorbereiding die door het gebruik van DMA als oplosmiddel wordt geboden, evenals een efficiënte toegevoegde toevoeging die door diverse cu (I) en cu (II) zouten wordt bemiddeld. Bovendien kan een intermediaire silyl gemodificeerd Enol ether worden geïsoleerd met behulp van een gewijzigde Workup procedure. De substraat Scope is beperkt tot cyclische onverzadigde ketonen, en de geconjugeerde toevoeging wordt belemmerd door gestabiliseerd (bijv., Ally, enolate, homoenolate) en sterically bezwaard (bijv. neopentyl, o-aryl) monoorganozinc reagentia. Toegevoegde toevoegingen aan vijf-en zeven-membered ringen waren effectief, zij het in lagere opbrengsten in vergelijking met zes-membered ring substraten.

Toevoeging product ethyl 4-(1-methyl-3-oxocyclohexyl) butanoate (21) was geïsoleerd als een duidelijke, kleurloze olie (1,0372 g, 4,583 mmol, 92% opbrengst) met behulp van deze efficiënte One-pot protocol. 1 H en 13C NMR spectra worden gepresenteerd in Figuur 2 en Figuur 3 om de structuur en zuiverheid te bevestigen. Van specifieke nota in de 1H spectrum analyse is de aanwezigheid...

Een eenvoudig en praktisch protocol voor de efficiënte toegevoegde toevoeging van functionele monoorganozinc bromiden aan cyclische α, β-onverzadigde carbonylen om alle-koolstof quaternaire centra te leveren werd ontwikkeld.

Efficiënte synthese van all-Carbon quaternaire Centers via de geconjugeerde toevoeging van functionele Monoorganozinc bromiden

The conjugate addition of organometallic reagents to &#945;,&#946;-unsaturated carbonyls represents an important method to generate C&#8211;C bonds in the ...

Ons protocol beschrijft een handige one-pot voorbereiding en koper-gemedieerde conjugaat toevoeging van gefunctionaliseerde monoorganozinc bromides aan cyclische alfa-beta-onverzadigde carbonyls voor de synthese van kwarternale centra in hoge opbrengst. Een belangrijk voordeel van deze methode omvat het gebruik van dimethylacetamide om organozincvorming van wijd toegankelijke gefunctionaliseerde organobromides te vergemakkelijken. Om te beginnen, voeg zink, stof, DMA, en jodium aan een vlam gedroogde 50-milliliter Schlenk reactiekolf met een roerstaaf onder argon.Roer de suspensie bij omgevingstemperatuur tot de bruin-oranje kleur volledig verdwijnt tot een grijze suspensie. Voeg ethyl 4-bromobutyraat toe aan de grijze suspensie. Dompel de kolf onder in een oliebad van 80 graden Celsius met krachtig roeren totdat het verbruik van de organobromide wordt waargenomen door gaschromatografie of GC-analyse.Dompelen kort een wegwerpglas Pasteur pipet in het reactiemengsel en haal uit de kolf. Spoel het aliquot met ongeveer 0,5 milliliter diethylether in een twee milliliter flacon met ongeveer 0,5 milliliter verzadigd ammoniumchloride. Schud krachtig de flacon en analyseer de organische laag door GC. Na het koelen van het monoorganozinc reagens aan omgevingstemperatuur kan het reagens verscheidene uren aan nacht onder inerte atmosfeer met minimale invloed op de opbrengst van het conjugaat toevoegingproduct worden opgeslagen.Voor monoorganozinc bromide conjugaat toevoeging aan alfa-beta onverzadigde ketonen eerst afkoelen van de organozinc suspensie in een ijswaterbad gedurende ongeveer vijf minuten. Voeg vervolgens koperbromide dimethylsulfide en extra DMA toe en roer de reactie gedurende 10 minuten. Voeg vervolgens chlorotrimethylsilane toe aan de gekoelde suspensie, gevolgd door 3-methyl-2-cyclohexanone.Verwijder het koelbad na ongeveer 30 minuten en controleer de reactie totdat de alfa-bèta onverzadigde keton wordt verbruikt door TLC analyse voor maximaal 24 uur. Voeg azijnzuur toe aan de voltooide conjugaattoevoegingsreactie om de tussenliggende silyl enol-ether in het ketonproduct te hydrolyseren. Monitor de voortgang van hydrolyse in intervallen van 15 minuten door TLC-analyse zoals voorheen.In het geval dat silyl enol ether blijft na een uur toe tetrabutylammonium fluoride om volledige hydrolyse zoals blijkt uit TLC te vergemakkelijken. Voeg een molair zoutzuur toe aan de reactiefles en meng goed. Breng vervolgens de reactieinhoud over in een 250-milliliter separatorische trechter.Spoel de kolf af met diethylether en water en voeg de spoelingen toe aan de separatory trechter. Schud voorzichtig de inhoud van de trechter, ontluchting tussen elke menging, en laat de lagen te scheiden. Giet de onderste waterige laag af in een Erlenmeyer-kolf van 125 milliliter en giet de organische laag af in een aparte Erlenmeyer-kolf van 250 milliliter.Breng de waterige laag terug naar de separatory trechter en haal met vier afzonderlijke porties diethylether elke organische extractie toe aan de organischhoudende Erlenmeyer-kolf. Voeg de gecombineerde organische extracties toe aan de separatory trechter en was met verzadigd waterig natriumbicarbonaat. Giet de waterige was in de waterige Erlenmeyer-kolf.Was nu de gecombineerde organische extracties met verzadigd waterig natriumchloride. Na het aftappen van de tweede waterige was in de waterige Erlenmeyer-kolf, giet de uiteindelijke organische laag af in een droge Erlenmeyer-kolf van 250 milliliter. Droog de organische laag over magnesiumsulfaat en vacuümfilter in een ronde bodemkolf van 250 milliliter met behulp van een glazen gefritteerde Buchner trechter.Spoel de vaste stoffen op de frit met een klein deel van extra diethylether. Concentreer het filtraat onder verminderde druk met behulp van een roterende verdamper. Plaats de kolf met het resterende residu gedurende ten minste 10 minuten onder hoog vacuüm.Analyseer een monster van de ruwe residu door proton NMR met behulp van deuterated chloroform. Om de ruwe olie te zuiveren door middel van geautomatiseerde flash chromatografie droge belasting van het monster door het oplossen van de ruwe olie in een minimale hoeveelheid diethylether. Breng deze elutie vervolgens over naar een voorverpakte silicagelcartridge.Breng gedurende ongeveer vijf minuten een verminderde druk aan op de bodem van de laadkolom om het overtollige oplosmiddel te verwijderen. Elute het monster met behulp van een voorverpakte silica gel kolom met een gradiënt van ethylacetaat in hexaan, het verzamelen van de kolom effluent in reageerbuizen. Test fractie zuiverheid met behulp van TLC-analyse als voorheen.Combineer en spoel alle fracties met de gewenste kwarterneus in een geterde ronde bodemkolf. Concentreer de oplossing ten slotte onder verminderde druk op een roterende verdamper en verwijder de uiteindelijke vluchtige stoffen onder een hoog vacuüm gedurende ten minste 30 minuten. Verkrijg een laatste massa van de kolf en analyseer een monster van het gezuiverde product door proton NMR met behulp van gedepleated chloroform.De conjugaat toevoeging product, ethyl 4-butanoate werd geïsoleerd als een duidelijke kleurloze olie met behulp van deze efficiënte one-pot protocol. Analyse van proton en koolstof NMR spectra bevestigen de structuur en zuiverheid. Van specifieke noot in de proton spectrum analyse is de aanwezigheid van een twee-proton AB kwartet op een chemische verschuiving van 2,15 ppm, wat aangeeft dat de diastereopiopelijke C2 waterstof spin paar.Een drie-proton singlet bij een chemische verschuiving van 0,94 ppm vertegenwoordigt de Z1 quaternaire methyl groep. Een verzameling van cyclische keton toevoeging producten met bèta quaternary centra werden voorbereid in goede tot uitstekende opbrengsten met behulp van deze eenvoudige en efficiënte one-pot protocol. Alle reactieproducten werden geanalyseerd door proton en koolstof NMR, evenals hoge resolutie massaspectrometrie en gevonden om van hoge zuiverheid te zijn.Naast de integratie van ester, stikstof en haloidefunctionaliteit levert dit reactieprotocol producten met verschillende ringgroottes en hoge niveaus van stereoselectiviteit bij het gebruik van chirale alfa, bèta-onverzadigde ketonen. Uit deze voorbeelden blijkt dat de favoriete route de levering van het organische fragment naar het alkene gezicht tegenover niet-waterstofgroepen in de gamma- en deltapositie van de alfa-bèta onverzadigde keton inhoudt. Het is belangrijk om volledige zinkinbrengen van de organobromide te verifiëren als gevolg van de verminderde opbrengsten verkregen met verminderde equivalenten van monoorganozinc reagens.De reagentia en oplosmiddelen die in deze procedure worden gebruikt, zijn over het algemeen ontvlambaar en licht giftig. Reacties moeten worden uitgevoerd in rookkap met behulp van passende persoonlijke beschermingsmiddelen.

efficient-synthesis-all-carbon-quaternary-centers-via-conjugate

Research

JoVE Journal

Chemistry

Scheikunde

Hierin wordt beschreven de synthese, isolatie, en de reacties van hypervalente jodonium alkynyl triflaten (HIATs) met azides te cyanocarbenes genereren. De procedures lucht-gevoelige en cryogene technieken, waaronder koude filtratie onder een inerte atmosfeer omvatten. Handling en veiligheid van de gesynthetiseerde verbindingen worden besproken.

Synthese van Hypervalente jodonium Alkynyl triflaten voor de toepassing van genereren Cyanocarbenes

Een tweedelige procedure voor de synthese van farmaceutisch actieve indole-derivaten door C-H functionalisering met aniline, met behulp van foto- en Brønsted zuurkatalyse, wordt beschreven.

Synthese van Antivirale tetrahydrocarbazool Derivaten door fotochemische en Zuur-gekatalyseerde CH Functionalisering via Intermediate peroxiden (CHIPS)

Het doel van dit manuscript is om een eenvoudige methode te demonstreren voor de bereiding van ynonen uit acylchloride en kaliumalkynyltrifluorboraat zout uitgangsmaterialen. De one-pot reactie verloopt snel in de aanwezigheid van boortrichloride zonder uitsluiting van lucht en vocht.

Metaalvrije Synthese van Ynones uit acylchlorides en Kalium Alkynyltrifluoroborate Zouten

Hier presenteren we een protocol bij een complexe organische verbinding uit drie niet-vlakke polyaromatische eenheden, gemakkelijk geassembleerd met redelijke opbrengsten te synthetiseren.

Bereiding van een Corannulene-gefunctionaliseerd Hexahelicene door koper (I) -gekatalyseerde Acetyleenalkoholen-azide Cycloadditiereacties van nonplanar Polyaromatische Units

Gedetailleerde en algemene protocollen worden voorgesteld voor de synthese en de daaropvolgende zuivering van vier palladium N- heterocyclische carbene complexen uit benzimidazoliumzouten. De complexen werden getest op katalytische activiteit bij arylation en Suzuki-Miyaura reacties. Voor elke uitgevoerde reactie heeft ten minste één van de vier complexen de reactie succesvol gekatalyseerd.

Palladium N -Heterocyclische Carbeencomplexen: Synthese van Benzimidazolium Zouten en Katalytische Activiteit in Koolstof-koolstof Bondvormende Reacties

Hierin, gedetailleerde protocollen voor de oxidatieve jodering van terminal alkynen met behulp van hypervalent-jodium reagentia worden gepresenteerd, welke chemoselectively veroorloven 1,1,2-triiodoalkenes, 1-iodoalkynes en 1,2-diiodoalkenes.

Chemoselective voorbereiding van 1,1,2-Triiodoalkenes op basis van de oxidatieve jodering van Terminal alkynen, 1-Iodoalkynes en 1,2-Diiodoalkenes

Enantiomerically verrijkt bispiro [γ-butyrolacton-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolon] skeletten zijn asymmetrisch gesynthetiseerd door een reactie van de 1,3-Dipolaire cycloadditie eenvoudige organocatalytic.

Efficiënte bouw van steigers van de Drug-achtige Bispirocyclic Via Organocatalytic Cycloaddities van α-Imino γ-lactonen en Alkylidene Pyrazolones

We presenteren de protocollen voor de isolatie van stabiele heterocyclische carbenen. De synthese van een cyclische (alkyl)(amino) carbeen (CAAC) en een N-heterocyclische carbeen (NHC) wordt aangetoond door middel van de filter cannulas en Schlenk techniek. Bovendien presenteren we de synthese van de verwante zuurstof-gevoelige, elektron-rijke gemengd "Wanzlick dimeer" en het verminderde stabiele organische radicaal.

Gratis Carbenes, hun gemengde Dimeren en organische radicalen isoleren

CO2 -transformaties worden uitgevoerd in een eenpottweestapsprocedure voor de synthese van complexe moleculen. De selectieve 4 e- reductie van co2 met een hydroboraan reductie biedt een reactieve en veelzijdige bis (boryl) acetale intermediair, die vervolgens wordt betrokken bij condensatiereactie of carbene-gemedieerde C-C koppelings generatie.

Veelzijdige CO2 -transformaties in complexe producten: een Eenpottweestapsstrategie

Een persulfaat-bevorderde metaalvrije benzannulatie van α, β-onverzadigde verbindingen en alkynen in water in de richting van de synthese van ongekende gepolyfunctionaliseerde benzenen wordt gerapporteerd.

Efficiënte synthese van poly Gefunctionaliseerde benzenen in water via persulfaat-bevorderde Benzannulatie van α, β-onverzadigde verbindingen en alkynes

Het huidige protocol beschrijft een gedetailleerde benchtop-katalytische methode die een uniek geboryleerd derivaat van ibuprofen oplevert.

Synthese van een geboryleerd ibuprofenderivaat door Suzuki-kruiskoppeling en alkeenboracarboxyleringsreacties

Ontdek een efficiënte een-pot synthese van all-carbon quaternaire centra via koper-gemedieerde geconjugeerde toevoeging van functionele monoorganozinc bromiden aan cyclische α,β-onverzadigde carbonylen.

Efficiënte synthese van all-Carbon quaternaire Centers via de geconjugeerde toevoeging van functionele Monoorganozinc bromiden

Meer video's verkennen