Een microgolf-ondersteunde directe heteroarylation van ketonen met behulp van Transition Metal Katalyse
16 februari 2020
Heteroaryaire verbindingen zijn belangrijke moleculen die worden gebruikt in organische synthese, medicinale en biologische chemie. Een microgolf-ondersteunde heteroarylation met behulp van palladium katalyse biedt een snelle en efficiënte methode om heteroaryl moieties direct aan ketonsubstraten te bevestigen.
Dit protocol maakt gebruik van microgolf bestraling en een palladium katalysator om een heteroaryl fragment direct hechten op de alfa koolstof van een keton. Het belangrijkste voordeel van deze techniek is de snelle constructie van een heteroaryl verbinding voor medicinale chemie screening, voor katalysator-assisterende ontwikkeling, en voor tandem organische reactie ontdekking. De lange termijn implicatie van ons onderzoek is de synthese van een effectieve aromatase remmer te worden gebruikt als een potentiële behandeling voor hormoon receptor-positieve borstkanker.
Fouten zouden waarschijnlijk afkomstig zijn van morsen tijdens het gebruik van het handschoenenkastje, dus ons advies is om uw tijd te nemen, omdat de reactie niet vereist een snel tempo om succesvol te zijn. Vervoer de benodigde reagentia en benodigdheden in het handschoenenkastje. In het geperkte handschoenenkastje weegt u 115 milligram natriumtert-butoxide rechtstreeks in de vier milliliter magnetronreactie flacon.
Gebruik een glazen pipet om een milliliter ontgast tolueen toe te voegen aan de magnetron reactie flacon. Weeg negen milligram XPhos Palladacycle Generation 4 Catalyst af en voeg het toe aan de magnetronflans. Dompel de spatel in de oplossing in de flacon en wervel om de volledige overdracht van de katalysator te garanderen.
Gebruik vervolgens een geschikte microliterspuit om 64,4 microliter acetophenon toe te voegen aan de magnetronfolie. Weeg 103 milligram 3-iodopyridine af en voeg het toe aan de magnetron flacon. Voeg vervolgens nog een milliliter ontgast tolueen toe, zodat het totale reactiemengsel ongeveer drie milliliter is.
Line-up van de afdichting en de dop zorgvuldig en leg ze op de magnetron reactie flacon. Schroef strak. Haal de chemicaliën, voorraden en afval uit het handschoenenkastje.
Neem de geassembleerde reactiefolie naar de magnetronreactor en plaats deze op de siliciumcarbideplaat op de rotor. Voor meerdere reactiefolies, ruimte ze gelijkmatig over de vier silicium carbide platen op de rotor. Stel de temperatuurlimiet van de infraroodsensor in op 113 graden Celsius, wat overeenkomt met de werkelijke reactietemperatuur op 130 graden Celsius.
Programmeer de microgolfkracht en de tijd voor elke stap volgens het manuscript. Voer de reactie onder microgolf bestraling. Nota van de werkelijke reactietijd en temperatuur.
Nadat de magnetronreactie flacon koelt op de omgevingstemperatuur, breng het reactiemengsel over in een separatory trechter en spoel met een minimale hoeveelheid ethylacetaat in de trechter. Voeg twee milliliter verzadigd ammoniumchloride en tien milliliter ethylacetaat toe aan de separatoire trechter en schud om te mengen. Plaats de separatory trechter op een rek om vijf minuten te regelen.
Open de klep om de waterige laag af te voeren, scheid vervolgens de bovenste organische laag en bewaar deze in een schone, droge beker. Herhaal de extractie door nog twee keer tien milliliter ethylacetaat toe te voegen en de organische lagen te combineren. Na het drogen en roterende verdamping, registreert u de vorm, kleur en massa van het ruwe product.
Controleer het eindproduct met behulp van geautomatiseerde flashchromatografie. Los het ruwe product eerst op in één tot twee milliliter aceton in een ronde fles, gevolgd door toevoeging van 1,5 gram silicagel om een drijfmest te maken. Voer roterende verdamping gedurende ongeveer vijf minuten uit en verwijder aceton zeer zorgvuldig, zodat het product op de silicagel wordt geladen.
Breng de resulterende silicagel over naar een lege flashchromatografiebeladingscartridge. Monteer de laadcartridge, voorverpakte kolom, reageerbuisrek en oplosmiddellijnen voor het geautomatiseerde MPLC-systeem. Stel het oplosmiddelverloop en andere parameters voor het MPLC-systeem in en voer de flashchromatografie uit.
Combineer de gewenste MPLC-fracties in een ronde kolf en verdamp het oplosmiddel op een roterend verdampingsapparaat om het zuivere product te verzamelen. Droog het gezuiverde product minstens een uur onder hoog vacuüm om het resterende oplosmiddel te verwijderen. Weeg vervolgens vijf tot 10 milligram van het uiteindelijke gezuiverde product.
Los het op van 0,75 milliliter gedeutereerd chloroform of ander geschikt gedeuterd oplosmiddel. En neem een proton NMR spectrum. Met behulp van dit efficiënte microgolfondersteunde protocol werd de directe alfa-koolstofheteroarylation van ketonen uitgevoerd.
Bijvoorbeeld, samengestelde 1A werd gesynthetiseerd en geïsoleerd als een lichtgele verbinding. De proton en carbon-13 NMR spectra worden hier getoond. De aanwezigheid van een twee-proton singlet signaal bij delta 4.26 ppm in het proton spectrum bevestigde de succesvolle koolstof-koolstof koppeling tussen de keton en de heteroaire halide.
De zuivering op basis van ethylacetaat en hexaan oplosmiddel systeem toegestaan de isolatie van de verbindingen met een stikstof zeer goed. Wanneer deze methode werd gebruikt voor verbindingen met twee of meer stikstofatomen, moeten de methanol en methyleenchlorideoplosmiddelsysteem worden gebruikt om sneller elutie te krijgen. Het belangrijkste om te onthouden is om de nauwkeurige en volledige overdracht van alle reagentia, met name de katalysator te waarborgen.
Deze techniek stelt de onderzoekers in staat om parallelle synthese uit te voeren voor de ontdekking van farmaceutische reagentia en om domino-benadering voor natuurlijke productsynthese te ontwikkelen.
Bekijk het volledige transcript en krijg toegang tot duizenden wetenschappelijke video's
Overzicht
Dit protocol maakt gebruik van microgolfbestraling en een palladiumkatalysator om efficiënt een heteroarylfragment direct te koppelen aan de alfakoolstof van een keton. De methode is voordelig voor snelle synthese, in het bijzonder voor toepassingen in de medicinale chemie.
Belangrijkste Componenten van de Studie
Wetenschappelijk vakgebied
- Organische synthese
- Medicinale chemie
- Biologische chemie
Achtergrond
- Heteroarylverbindingen zijn van groot belang in diverse chemische toepassingen.
- Magnetron-ondersteunde technieken verbeteren de reactie-efficiëntie.
- Palladiumcatalyse is een sleutelmethode in de organische synthese.
- Het onderzoek is erop gericht effectieve behandelingen te ontwikkelen voor hormoonreceptor-positieve borstkanker.
Doel van de studie
- Om een snelle methode te creëren voor de synthese van heteroarylverbindingen.
- Om medicinale chemische screening te faciliteren.
- Om nieuwe wegen te verkennen voor de ontdekking van organische reacties.
Gebruikte methoden
- Magnetronbestraling voor reactieversnelling.
- Palladium-gecatalyseerde heteroarylering.
- Gebruik van natrium-tert-butoxide als base.
- Gecontroleerde omgeving in een glovebox om contaminatie te voorkomen.
Belangrijkste resultaten
- Succesvolle koppeling van heteroarylgroepen aan ketonen.
- Aangetoonde snelle synthese van heteroarylverbindingen.
- Inzichten verschaft voor verder onderzoek naar aromataseremmers.
- De nadruk gelegd op het belang van zorgvuldige hantering in de glovebox.
Conclusies
- De met microgolven ondersteunde methode is efficiënt voor heteroarylering.
- Deze techniek heeft potentiële toepassingen in de ontwikkeling van geneesmiddelen.
- Toekomstig onderzoek kan leiden tot effectieve behandelingen voor borstkanker.
Veelgestelde vragen
Relevantie voor de Industrie
Deze methode voor directe heteroarylering met microgolfondersteuning maakt de snelle constructie van heteroarylketonen mogelijk, waardoor een belangrijke bottleneck in de medicinale chemie bij de synthese van diverse bibliotheken met kleine moleculen wordt weggenomen. Door het elimineren van de bereiding van tussenproducten en het benutten van microgolfacceleratie, ondersteunt dit protocol een snellere hit-to-lead progressie in de vroege fase van geneesmiddelenontwikkeling. De toepassing hiervan bij de ontwikkeling van aromataseremmers onderstreept de relevantie voor therapeutica tegen hormoonreceptor-positieve borstkanker, wat aansluit bij de prioriteiten van de oncologische pijplijn.
Strategische toepassingen in biofarmaceutische R&D
Vroege Ontdekking & Targetvalidatie
- Wetenschappelijke waarde: Maakt de snelle generatie van heteroaryl-bevattende ketonen mogelijk voor screening tegen biologische targets zoals aromatase.
- Operationele waarde: Vermindert de synthesetijd van uren naar minuten onder microgolfbestraling, waardoor de doorvoer voor de parallelle productie van verbindingen toeneemt.
Screening & Assay-ontwikkeling
- Wetenschappelijke waarde: Produceert structureel diverse heteroarylketonen die geschikt zijn voor SAR-exploratie in studies naar ligand-receptorinteracties.
- Operationele waarde: Levert zuivere, gekarakteriseerde producten via geautomatiseerde flashchromatografie, wat zorgt voor een consistente input voor biochemische assays.
Translationeel & Preklinisch Onderzoek
- Wetenschappelijke waarde: Ondersteunt de synthese van potentiële aromataseremmers, waardoor preklinische evaluatie van kandidaten voor endocriene therapie mogelijk wordt.
- Operationele waarde: Maakt gebruik van milieuvriendelijkere condities (oplosmiddelvrije tussenstappen, verminderde afvalstroom) in lijn met de doelstellingen van duurzame proceschemie.
Integratie van Pipeline & Workflow
De methode past binnen workflows voor vroege ontdekking, waardoor snelle synthese van bibliotheken mogelijk is voor studies naar target-interactie en lead-identificatie, met translationeel potentieel in preklinische programma's gericht op oncologie.
- Discovery Biology: Genereert heteroarylketonen om targetbinding en functionele modulatie te onderzoeken bij het verminderen van risico's in signaalpaden.
- Screening: Levert reproduceerbare, zuivere verbindingen voor high-throughput of gefocuste medicinale chemistry screeningcampagnes.
- Analytics: Vertrouwt op 1H NMR, 13C NMR en HRMS voor structurele bevestiging, wat de integriteit van gegevens voor downstream besluitvorming waarborgt.
- Translational Research: Verbindt met de ontwikkeling van aromataseremmers, wat de continuïteit ondersteunt van hit-verbinding naar preklinische kandidaat.
- Enterprise Reuse: Het microwave/palladium-platform kan worden aangepast voor diverse heteroarylsubstraten, waardoor hergebruik in meerdere medicinale chemistry projecten mogelijk is.
Operationele en zakelijke impact
- Wetenschappelijke waarde: Verhoogt het voorspellend vertrouwen in SAR door snelle toegang tot diverse heteroarylskeletten mogelijk te maken.
- Operationele waarde: Verbetert de laboratoriumefficiëntie door verkorte reactietijden en een vereenvoudigde opwerking zonder silylenolether-intermediairen.
- Strategische waarde: Versnelt de identificatie van hits, waardoor de kapitaalefficiëntie in de vroege fase van geneesmiddelenontwikkeling wordt verbeterd.
- Impact op portfolio: Ondersteunt de risicogebaseerde prioritering van chemotypen met een verbeterd potentieel voor target-engagement.
Overwegingen voor implementatie
- Vereist expertise in het bedienen van een magnetronreactor en het opzetten van palladium-gekatalyseerde reacties.
- Toegang tot afgesloten magnetronbuisjes, een inerte atmosfeer (handschoenenkast of Schlenk-lijn) en geautomatiseerde flash-chromatografiesystemen is noodzakelijk.
- Standaardisatie van de overdracht van reagentia en de hantering van katalysatoren is vereist om reproduceerbaarheid tussen gebruikers te garanderen.
- Oplossingsmiddelsystemen (bijv. methanol/methyleenchloride) moeten worden aangepast voor polaire heteroaryl-substraten om de zuiveringsefficiëntie te behouden.
- Beperkt door de gevoeligheid van substraten voor hoge temperatuur/druk; thermolabiele verbindingen kunnen alternatieve activeringsmethoden vereisen.
