Synthese van een geboryleerd ibuprofenderivaat door Suzuki-kruiskoppeling en alkeenboracarboxyleringsreacties

Dit protocol biedt een gemakkelijke route om een nieuw bora-ibuprofen-derivaat met matige opbrengst in twee stappen te synthetiseren met behulp van conventionele benchtop-chemie en zonder een met stikstof gevuld handschoenenkastje nodig te hebben. De tandemkruiskoppeling en kopergekatalyseerde werking van oxyleringsprotocollen kan worden toegepast op verschillende alfa-gesubstitueerde en niet-gesubstitueerde styreenderivaten. Het zuiveren van bora-ibuprofen met behulp van de beschreven waterige workup kan moeilijk zijn.

Af en toe blijven sporen en zuiverheid achter na de zuivering. Indien nodig zullen een of meer herkristallisaties deze sporenonzuiverheden verwijderen. Begin met het synthetiseren van 4-isobutylstyreen via Suzuki-kruiskoppeling door palladiumtetrakistriphenylfosfine en watervrij kaliumcarbonaat toe te voegen aan een scintillatieflacon van 40 milliliter met een magnetische roerstaaf.

Verzegel de injectieflacon met een overdrukdop en sluit de verzegeling van de injectieflacon volledig in met elektrische tape voordat u het reactiemengsel gedurende twee minuten met argon afspoelt. Voeg vervolgens een broom-4-isobutylbenzeen toe aan de injectieflacon, gevolgd door watervrij tetrahydrofuraan verkregen uit een oplosmiddelzuiveringssysteem met continue argonstroom, en begin met magnetisch roeren. Voeg vervolgens argon gesparged gedeïoniseerd water en vinylboronzuur pinacol-ester toe aan het reactiemengsel.

Reinig het reactiemengsel met argon gedurende vijf minuten. Zodra het spoelen voorbij is, verhit je het reactiemengsel op een roerend hete plaat op 85 graden Celsius gedurende 24 uur. Om ervoor te zorgen dat de reactie na 24 uur is voltooid, verwijdert u een klein aliquot uit het reactiemengsel.

Verdun het met twee milliliter dichloormethaan en voer dunnelaagchromatografie uit met behulp van hexaan. Na bevestiging van het reactantverbruik door TLC, voegt u het reactiemengsel toe aan een 125 milliliter scheidingstrrechter, gevolgd door de toevoeging van 30 milliliter gedeïoniseerd water. Voer nu drie keer extractie uit met vijf milliliter dichloormethaan en combineer de organische extracten in een erlenmyerkolf van 125 milliliter.

Gooi de waterige laag weg. Breng de gecombineerde organische extracten over in een scheidingstrechter van 125 milliliter en was deze met 30 milliliter pekel. Nadat u de organische laag in een afzonderlijke erlenmyerkolf van 125 milliliter hebt overgebracht, mengt u deze met vijf gram natriumsulfaat en draait u de kolf gedurende ten minste 20 seconden.

Gebruik een Buchner-trechter om de oplossing in een filterkolf van 125 milliliter te filteren. Concentreer het filtraat in een ronde bodemkolf van 100 milliliter door vacuüm aan te brengen tot een lichtgele viskeuze olie ontstaat. Om zuiver 4-isobutylstyreen te verkrijgen, zuivert u het ruwe product door middel van kolomchromatografie met 100% hexaan als eluent.

Om bora-ibuprofen uit 4-isobutylstyreen te synthetiseren, voegt u N, N, dicyclohexyl-imidazoliumchloride en natriumtertiair-butoxide toe aan een injectieflacon met scintillatie van 40 milliliter met een magnetische roerstaaf. Sluit de injectieflacon af met een luchtdicht septum en spoel deze onmiddellijk gedurende vijf minuten af met argon. Voeg nu met behulp van een spuit 20 milliliter watervrij en ontgast tetrahydrofuraan toe aan de scintillatieflacon met het mengsel van ligand en base.

Roer de resulterende oplossing nog eens 30 minuten na het spoelen met argon gedurende vijf minuten. Voeg ondertussen voorzichtig 119 milligram koperchloride toe aan een andere scintillatieflacon van 40 milliliter met een magnetische roerstaaf. Sluit het af met een luchtdicht septum en spoel de injectieflacon onmiddellijk gedurende vijf minuten met argon.

Breng na 30 minuten roeren de ligandoplossing over in de injectieflacon met scintillatie met koperchloride onder een positieve argonstroom. Roer de resulterende oplossing gedurende een uur om de katalysator te genereren. Voeg in een ronde bodemkolf van 500 milliliter met een magnetische roerstaaf 5,08 gram bis(pinacolato)diborium toe.

Sluit de kolf goed af en voeg 140 milliliter THF en 1,8 milliliter 4-isobutylstyreen toe aan de kolf voordat u deze gedurende vijf minuten met argon afspoelt. Spoel vervolgens onmiddellijk de ronde bodemkolf af met kurkdroog koolzuur. Voeg de katalysatoroplossing er langzaam gedurende ongeveer 30 seconden aan toe en blijf gedurende 15 minuten spoelen met kurkdroge koolstofdioxide voordat u de reactie gedurende 16 uur op omgevingstemperatuur laat roeren.

Na voltooiing van de reactie, concentreer het mengsel gedurende 15 tot 30 minuten onder vacuüm, gevolgd door het aan te zuren met 30 milliliter 1-Molair waterig zoutzuur. Voeg vervolgens 50 milliliter diethylether toe aan het aangezuurde reactiemengsel en draai de oplossing gedurende 10 seconden rond voordat deze wordt overgebracht naar een scheidingstrechter van 500 milliliter. Scheid de organische en waterige lagen en voeg de waterige laag toe aan een erlenmyerkolf van één liter.

Extraheer de organische laag acht keer met 50 milliliter verzadigd natriumbicarbonaat en breng de waterige extracten over in een aparte erlenmyerkolf van één liter. Verzuur het gecombineerde waterige extract langzaam en voorzichtig met 12-molair zoutzuur en breng de oplossing over in een schone scheidingstrechter van 500 milliliter. Extraheer de waterige oplossing acht keer met 50 milliliter dichloormethaan.

Breng de organische extracten over in een schone erlenmyerkolf van één liter en voeg 50 gram natriumsulfaat toe aan het organische extract en draai de kolf gedurende 20 seconden. Filter vervolgens de oplossing door een Buchner-trechter en verzamel deze in een schone filtratiekolf van 1000 milliliter voordat u het filtraat overbrengt naar een ronde bodemkolf om het onder vacuüm te concentreren. Los het residu op in 10 milliliter HPLC-grade heptaan en bewaar het 's nachts in een vriezer van 20 graden Celsius om zuiver gerekristalliseerd bora-ibuprofen te produceren.

Het beschreven syntheseprotocol produceerde betrouwbaar 4-isobutylstyreen met een opbrengst van 89%. Terwijl de opbrengst voor benchtopsynthese van bora-ibuprofen 59% bleek te zijn, vertoonde het proton NMR-spectrum van 4-isobutylstyreen AMX-splitsing, een handtekening van monosubstituted styreenderivaten. De resonanties verschenen als een doublet bij 5,17 ppm, een ander doublet bij 5,69 ppm en een doublet van doubletten bij 6,62 tot 6,78 ppm.

Een ander kenmerkend kenmerk was het isobutylmethaanproton dat als een nonet verscheen bij 2,37 tot 2,52 ppm, met overeenkomstige methylgroepen bij 0,89 ppm. De negen resonanties waargenomen in het 13 C-NMR-spectrum van 4-isobutylstyreen waren ook in goede overeenstemming met de structuur ervan. Het proton-NMR-spectrum van bora-ibuprofen vertoonde het karakteristieke ABX-splitsingspatroon.

De A- en B-resonanties verschenen als een doublet van doubletten bij 1,53 en 1,29 ppm, terwijl de X-resonantie verscheen bij 3,82 ppm. Het 13-C-NMR-spectrum van bora-ibuprofen vertoonde een breed signaal bij 16 ppm, wat wijst op een quadrupolaire verbrede koolstof gebonden aan boor. Een andere significante resonantie was bij 180,8 ppm overeenkomend met de carbonylkoolstof van de vrije carboxylzuurgroep.

Het 11-B-NMR-spectrum vertoonde een enkele brede resonantie bij 33,4 ppm, wat wijst op een driewaardige boronische ester. Het goed inkapselen van de drukafgifte van de dop van de injectieflacon is belangrijk om te voorkomen dat lucht of vocht binnendringt. Ook moet voldoende zuivere gasvormige koolstofdioxide worden gebruikt, met name 99,8% of kurkdroog.

Deze techniek biedt toegang tot unieke bora-ibuprofen in vergelijkbare producten die nu kunnen worden gefunctionaliseerd door het carbonzuur, of de boorfunctionele groepen.