Name: Een schaalbaar Balz-Schiemann-reactieprotocol in een continue-stroomreactor (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2023-02-10T12:55:00.000+00:00
Duration: 5 min 21 s
Description: Leer een schaalbaar Balz-Schiemann-reactieprotocol in een continue-stroomreactor voor de synthese van arylfluoriden uit arylamines. Deze methode biedt een veilige, controleerbare en efficiënte aanpak voor de farmaceutische industrie.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

We willen graag de steun van shenzhen wetenschap en technologie programma (grant no. KQTD20190929172447117) bedanken.

LET OP: Controleer zorgvuldig de eigenschappen en toxiciteiten van de hier beschreven chemicaliën voor de juiste chemische behandeling van het relevante materiaal volgens de veiligheidsinformatiebladen (MSDS). Sommige van de gebruikte chemicaliën zijn schadelijk voor de gezondheid en er moet speciale zorg worden besteed. Vermijd inademing en contact met de huid van deze materialen. Draag de juiste PBM's tijdens het hele proces.
1. Voorbereiding van feeds voor continuous flow protocol
<ol><li>Aankoop BF3· Et2O met een concentratie van 8,1 mmol/ml. Etiketteer de glazen fles met 2,5 kg BF3· Et2O als Feed A.</li>
	<li>Bereid een oplossing van substraat 1 als feed B. Voeg 12,7 l tetrahydrofuraan (THF) toe aan een schoon vat van 50 L met een mechanische roerder. Start de roerder bij 150 tpm en voeg vervolgens voorzichtig 2-Methylpyridin-3-amine (0,5 kg) toe aan het bovenstaande vat. Controleer visueel op volledige oplossing. Stop vervolgens de roerder en breng de oplossing over in een container en label als Feed A. OPMERKING: Zorg ervoor dat het watergehalte op de Karl Fischer (KF) reactie van THF lager is dan 0,5% w/w. Het watergehalte beïnvloedt de opwekking van bijproducten, zoals gehydrolyseerde OH Imp-1; daarom werd watervrij THF gebruikt. Als het watergehalte van het reactiemengsel meer dan 1% is, zal het bijproductpercentage tot 5% stijgen. THF met een watergehalte van <0,5% is een normale norm, niet strikt voor de watervrije THF-norm.</li>
	<li>Bereid een oplossing van tert-butylnitriet als Feed C. Voeg 10,7 L THF toe aan een schoon vat van 50 L met een mechanische roerder. Start de roerder met een gematigd toerental en voeg tert-butylnitriet (0,53 kg) toe aan het bovenstaande vat. Roer gedurende 10 min. Breng vervolgens de oplossing over in een container en label als Feed C.</li>
	<li>Label een container met 25 L heptaan als Feed D. OPMERKING: Zorg ervoor dat het watergehalte op de KF-reactie van heptaan lager is dan 0,5%. Er zijn twee rollen die heptaan speelt in dit protocol: i) om de diazoniumzout slurries te verdunnen, die de gasstroom kunnen vertragen tijdens het diazoniumafbraakproces; en ii) om niet-polaire onzuiverheden in het destillatieproces te verwijderen tijdens de eerste fasescheiding.</li>
	<li>Label een container met 2 L THF als Feed E, die als wasoplossing zal worden gebruikt.</li>
</ol>2. Installatie van apparatuur met continue stroom
<ol><li>Bereid twee modules voor van een microflowreactor met 9 ml intern reactievolume, één dynamische mengbuisreactor met 500 ml intern reactievolume, één constantestroompomp met een PTFE-pompkop en drie pompen met een constante stroom met een pompkop van 316 L.</li>
	<li>Monteer de apparatuur volgens het processtroomblad in figuur 1. Controleer de mechanische integriteit van alle verbindingen tussen pompen, pijpleidingen en stroomreactoren voor gebruik.</li>
	<li>Stel voor de pompen de volgende debieten in: pomp A op 23,8 ml/min; pomp B bij 3,4 ml/min; pomp C bij 22,8 ml/min; en pomp D bij 50 ml/min.</li>
	<li>De temperatuurregeling handhaven door de uitlaattemperatuur van de jacketing- en diazoniumzoutvormingszone in te stellen op -5 °C en de manteluitlaattemperatuur van de thermische ontledingszone op 60 °C.</li>
	<li>Voer voor een veiligheidscontrole van de apparatuur en een lektest de volgende stappen uit.<ol><li>Plaats de doseerleidingen van pompen A, B, C en D in de Feed E-fles. Plaats de afvoerpijp in de afvalfles.</li>
		<li>Start de pompen A, B, C en D . Regel de tegendruk tot 3 bar, langzaam.</li>
		<li>Observeer de stabiliteit van elke pomp en controleer alle verbindingen, pijpleidingen en reactoren op eventuele oplosmiddellekkage.</li>
		<li>Observeer de inlaat- en uitlaattemperatuur van elke zone en de real-time inlaatdruk van elke pomp en controleer of deze binnen het doelbereik liggen.</li>
		<li>Stop de pompen A, B, C en D na 10 minuten steady state evenwicht.</li>
	</ol></li>
</ol>3. Continue stroomreactieverwerking
<ol><li>Plaats de doseerleidingen A, B, C en D in respectievelijk pompen A, B, C en D. Plaats de afvoerpijp in de afvalfles.</li>
	<li>Start pompen A en B tegelijkertijd en noteer de tijd. Start pomp C na 30 s en pomp D na 8 min.</li>
	<li>Plaats de ontlaadleiding in het productverzamelvat na 10 minuten steady state evenwicht.</li>
	<li>Observeer en registreer de temperatuur van elke zone en de druk van elke pomp.</li>
	<li>Plaats de doseerleiding B in feed E aan het einde van het pompen van feed B.</li>
	<li>Plaats de afvoerpijp in de afvalfles. Plaats de doseerleidingen A, C en D in de Feed E-fles.</li>
	<li>Stop de pompen A, B, C en D na 10 minuten van het wasproces.</li>
</ol>4. Destillatie van organische oplosmiddelen
<ol><li>Stel de pH-waarde in op 1-2 door 4 M HCl toe te voegen aan het productverzamelvat bij 20-30 °C.</li>
	<li>Scheid de waterige laag tot een tussenvat. OPMERKING: Na het toevoegen van 4 M HCl om de pH-waarde aan te passen, zijn er twee lagen in het vat. Het product werd aangezuurd in hydrochloridezoutvorm, die kan worden opgelost in de onderste waterige laag, terwijl sommige niet-polaire onzuiverheden werden opgelost in de bovenste heptaanlaag.</li>
	<li>Stel de pH-waarde van de bovenstaande gescheiden waterige laag in op 9-10 door 20% NaOH waterig toe te voegen bij 20-30 °C.</li>
	<li>Voeg tert-butylether (5,4 l) toe aan bovenstaand vat.</li>
	<li>Roer het mengsel gedurende 10 minuten voordat u het mengsel nog eens 10 minuten laat staan.</li>
	<li>Verdeel het mengsel tussen de organische laag en de waterige laag. Verzamel de organische laag in een container en loos de waterige laag in het afscheidsvat.</li>
	<li>Voeg ter-butylether (4,6 l) toe aan het scheidingsvat.</li>
	<li>Roer het mengsel gedurende 10 minuten voordat u het mengsel nog eens 10 minuten laat staan.</li>
	<li>Verdeel het mengsel tussen de organische laag en de waterige laag. Bewaar de organische laag in het afscheidsvat en vang de waterige laag op in de afvalcontainer.</li>
	<li>Voeg het eerste deel van de gescheiden organische laag toe aan het scheidingsvat.</li>
	<li>Was de gecombineerde organische fase met 4% citroenzuur tot pH 4-5.</li>
	<li>Verdeel het bovenstaande mengsel en breng de organische laag over naar de destillatieapparatuur.</li>
	<li>Destilleer de organische oplosmiddelen bij 1 atm en 60 °C en vacuümdestilleer (25 mmHg) bij 60 °C om het product te verkrijgen.</li>
</ol>

<ol><li>Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Beyond+the+Balz-Schiemann+reaction%3A+The+utility+of+Tetrafluoroborates+and+Boron+Trifluoride+as+nucleophilic+fluoride+sources%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Reviews%22%5BJournal%5D)">Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources.</a> Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).</li>
<li>Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Recent+development+of+Aryl+Diazonium+chemistry+for+the+derivatization+of+aromatic+compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Reviews%22%5BJournal%5D)">Recent development of Aryl Diazonium chemistry for the derivatization of aromatic compounds.</a> Chemical Reviews. 121 (10), 5741-5829 (2021).</li>
<li>Riccardo, P., Maurizio, B., Alessandra, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Flow+chemistry%3A+Recent+developments+in+the+synthesis+of+pharmaceutical+products%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Flow chemistry: Recent developments in the synthesis of pharmaceutical products.</a> Organic Process Research & Development. 20 (1), 2-25 (2016).</li>
<li>Ball, N. D., Sanford, M. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+and+reactivity+of+a+Mono-%CF%83-aryl+Palladium%28iv%29+fluoride+complex%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Synthesis and reactivity of a Mono-σ-aryl Palladium(iv) fluoride complex.</a> Journal of the American Chemical Society. 131 (11), 3796-3797 (2009).</li>
<li>Griffete, N., Herbst, F., Pinson, J., Ammar, S., Mangeney, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Preparation+of+water-soluble+magnetic+nanocrystals+using+aryl+diazonium+salt+chemistry%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Preparation of water-soluble magnetic nanocrystals using aryl diazonium salt chemistry.</a> Journal of the American Chemical Society. 133 (6), 1646(2011).</li>
<li>Stefan, A., Gunther, S., Matthew, J. F., Heinz, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+one-pot+Diazotation-Fluorodediazoniation+reaction+and+fluorine+gas+for+the+production+of+fluoronaphthyridines%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">A one-pot Diazotation-Fluorodediazoniation reaction and fluorine gas for the production of fluoronaphthyridines.</a> Organic Process Research & Development. 18 (8), 993-1001 (2014).</li>
<li>Carl, T., Alexandre, L., Rajeev, S. B., Réjean, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Concise+and+efficient+synthesis+of+4-Fluoro-1H-pyrrolo%5B2%2C3-b%5Dpyridine%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Concise and efficient synthesis of 4-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine.</a> Organic Letters. 5 (26), 5023-5025 (2003).</li>
<li>Nicolas, O., Erwan, L. G., François, X. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Handling+diazonium+salts+in+flow+for+organic+and+material+chemistry%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Chemistry+Frontiers%22%5BJournal%5D)">Handling diazonium salts in flow for organic and material chemistry.</a> Organic Chemistry Frontiers. 2 (5), 590-614 (2015).</li>
<li>Fortt, R., Wootton, R., Mello, A. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous-flow+generation+of+anhydrous+diazonium+species%3A+Monolithic+microfluidic+reactors+for+the+chemistry+of+unstable+intermediates%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Continuous-flow generation of anhydrous diazonium species: Monolithic microfluidic reactors for the chemistry of unstable intermediates.</a> Organic Process Research & Development. 7 (5), 762-768 (2003).</li>
<li>Liu, Y., Zeng, C., Wang, C., Zhang, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous+diazotization+of+aromatic+amines+with+high+acid+and+sodium+nitrite+concentrations+in+microreactors%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Flow+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Continuous diazotization of aromatic amines with high acid and sodium nitrite concentrations in microreactors.</a> Journal of Flow Chemistry. 8 (3-4), 139-146 (2018).</li>
<li>Arlene, B., Aisling, L., Alex, C. P., Marcus, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Forgotten+and+forbidden+chemical+reactions+revitalised+through+continuous+flow+technology%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+%26+Biomolecular+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Forgotten and forbidden chemical reactions revitalised through continuous flow technology.</a> Organic & Biomolecular Chemistry. 19 (36), 7737-7753 (2021).</li>
<li>Jianli, C., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Zhiqun, Y., Weike, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Revisiting+aromatic+diazotization+and+aryl+diazonium+salts+in+continuous+flow%3A+highlighted+research+during+2001-2021%5BTitle%5D)+AND+%22Reaction+Chemistry+%26+Engineering%22%5BJournal%5D)">Revisiting aromatic diazotization and aryl diazonium salts in continuous flow: highlighted research during 2001-2021.</a> Reaction Chemistry & Engineering. 7 (6), 1247-1275 (2022).</li>
<li>Li, B., Widlicka, D., Boucher, S., Hayward, C., Young, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Telescoped+flow+process+for+the+syntheses+of+N-Aryl+pyrazoles%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Telescoped flow process for the syntheses of N-Aryl pyrazoles.</a> Organic Process Research & Development. 16 (12), 2031-2035 (2012).</li>
<li>Zhi, Y., Yan, L., Chuan, Y., Wei-ke, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous+flow+reactor+for+Balz-Schiemann+reaction%3A+a+new+procedure+for+the+preparation+of+aromatic+fluorides%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Letters%22%5BJournal%5D)">Continuous flow reactor for Balz-Schiemann reaction: a new procedure for the preparation of aromatic fluorides.</a> Tetrahedron Letters. 54 (10), 1261-1263 (2013).</li>
<li>Li, B., Steven, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+of+flow+processes+for+the+syntheses+of+N-aryl+pyrazoles+and+diethyl+cyclopropane-cis-1%2C2-dicarboxylate%5BTitle%5D)+AND+%22Acs+Symposium%22%5BJournal%5D)">Development of flow processes for the syntheses of N-aryl pyrazoles and diethyl cyclopropane-cis-1,2-dicarboxylate.</a> Acs Symposium. 1181 (14), 383-402 (2014).</li>
<li>Zhiqun, Y., Hei, D., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Weike, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous-Flow+diazotization+for+efficient+synthesis+of+Methyl+2-%28Chlorosulfonyl%29benzoate%3A+An+example+of+inhibiting+parallel+side+reactions%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Continuous-Flow diazotization for efficient synthesis of Methyl 2-(Chlorosulfonyl)benzoate: An example of inhibiting parallel side reactions.</a> Organic Process Research & Development. 20 (12), 2116-2123 (2016).</li>
<li>Jiming, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous-flow+double+diazotization+for+the+synthesis+of+m-difluorobenzene+via+Balz-Schiemann+reaction%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Flow+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Continuous-flow double diazotization for the synthesis of m-difluorobenzene via Balz-Schiemann reaction.</a> Journal of Flow Chemistry. 10 (4), 589-596 (2020).</li>
<li>Zhiqun, Y., Yanwen, L., Chuanming, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+Continuous+kilogram-scale+process+for+the+manufacture+of+o-Difluorobenzene%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">A Continuous kilogram-scale process for the manufacture of o-Difluorobenzene.</a> Organic Process Research & Development. 16 (10), 1669-1672 (2012).</li>
<li>Hathaniel, H. P., Timothyl, J. S., Stephen, L. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Rapid+synthesis+of+aryl+fluorides+in+continuous+flow+through+the+Balz-Schiemann+reaction%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Rapid synthesis of aryl fluorides in continuous flow through the Balz-Schiemann reaction.</a> Angewandte Chemie International Edition. 55 (39), 11907-11911 (2016).</li>
<li>David, R. S., François, L., William, J. M., John, R. N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((An+improved+Balz-Schiemann+reaction+enabled+by+ionic+liquids+and+continuous+processing%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron%22%5BJournal%5D)">An improved Balz-Schiemann reaction enabled by ionic liquids and continuous processing.</a> Tetrahedron. 75 (32), 4261-4265 (2019).</li>
<li>He, G., Wang, D., Liang, C., Chen, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Theoretical+study+on+thermal+safety+of+preparing+fluorobenzene+by+the+Balz-Schiemann+reaction+and+fluorodenitration+reaction%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Chemical+Health+%26+Safety%22%5BJournal%5D)">Theoretical study on thermal safety of preparing fluorobenzene by the Balz-Schiemann reaction and fluorodenitration reaction.</a> Journal of Chemical Health & Safety. 20 (1), 30-34 (2013).</li>
<li>Schotten, C., Leprevost, S. K., Yong, L. M., Hughes, C. E., Browne, D. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Comparison+of+the+thermal+stabilities+of+diazonium+salts+and+their+corresponding+triazenes%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Comparison of the thermal stabilities of diazonium salts and their corresponding triazenes.</a> Organic Process Research & Development. 24 (10), 2336-2341 (2020).</li>
<li>Sharma, Y., Nikam, A. V., Kulkarni, A. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Telescoped+sequence+of+exothermic+and+endothermic+reactions+in+multistep+flow+synthesis%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Telescoped sequence of exothermic and endothermic reactions in multistep flow synthesis.</a> Organic Process Research & Development. 23 (2), 170-176 (2018).</li>
</ol>

Geen van de auteurs binnen dit protocol heeft concurrerende financiële belangen of belangenconflicten.

Een continustroomprotocol van de Balz-Schiemann-reactie is met succes uitgevoerd door een combinatie van een microkanaalstroomreactor en een dynamisch gemengde stroomreactor. Deze strategie heeft verschillende voordelen ten opzichte van het batchproces: (i) het is veiliger met gecontroleerde diazoniumzoutvorming; ii) het is beter vatbaar voor een hogere reactietemperatuur, 10 °C versus -20 °C; en (iii) het is efficiënter zonder isolatie van het diazonium intermediair, twee stappen in één continu proces. In het bijzonder ...

De Balz-Schiemann-reactie is een klassieke methode om de diazoniumgroep te vervangen door fluor door ArN2+BF4− te verhitten zonder oplosmiddel 1,2. De reactie kan worden toegepast op een breed scala aan arylaminesubstraten, waardoor het een algemeen toepasbare benadering is om arylaminen te synthetiseren, die vaak worden gebruikt voor geavanceerde tussenproducten in de farmaceutische of fijnchemische industrie 2,3. Helaas worden harde reactieomstandigheden vaak gebruikt in de Balz-Schiemann-reactie en genereert de reactie potentieel explosieve aryldiazoniumzouten 4,5,6,7,8. Andere uitdagingen in verband met de Balz-Schiemann-reactie zijn de vorming van bijproducten tijdens het thermische ontledingsproces en de bescheiden opbrengst ervan. Om de vorming van het bijproduct te minimaliseren, kan thermische dediazotisatie worden uitgevoerd in niet-polaire oplosmiddelen of met behulp van nette diazoniumzouten 9,10, wat betekent dat de aryldizaniumzouten moeten worden geïsoleerd. De diazotisatie van aromatische amines is echter over het algemeen exotherm en snel, wat een risico is dat gepaard gaat met de isolatie van het explosieve diazoniumzout, vooral bij grootschalige productie.
In de afgelopen jaren hebben continue stroomsynthesetechnologieën bijgedragen aan het overwinnen van de veiligheidsproblemen in verband met de Balz-Schiemann-reacties11,12. Hoewel er enkele voorbeelden zijn van diazotisatie van aromatische amines met behulp van continue microreactoren voor deaminering op posities para tot arylchloriden, 5-azodyes en chloorsulfonylering, werden deze bijdragen alleen gerapporteerd op laboratoriumschaal 13,14,15,16,17. Yu en collega's ontwikkelden een continu proces op kiloschaal voor de synthese van arylfluoride18. Ze hebben aangetoond dat de verbeterde warmte- en massaoverdracht van een stromingssysteem zowel het diazotisatieproces als het fluorisatieproces ten goede zou komen. Ze gebruikten echter twee afzonderlijke continue stroomreactoren; daarom werden de diazotisatie- en thermische ontledingsprocessen afzonderlijk onderzocht. Een andere bijdrage werd gepubliceerd door Buchwald en collega's19, waar zij een hypothese presenteerden dat als de productvorming door het SN2Ar- of SN1-mechanisme ging, de opbrengst kan worden verbeterd door de concentratie van de fluoridebron te verhogen. Ze ontwikkelden een flow-to-continuous stirred tank reactor (CSTR) hybride proces waarbij de diazoniumzouten op een continue en gecontroleerde manier werden gegenereerd en geconsumeerd. De warmte- en massaoverdrachtsefficiëntie van een CSTR is echter niet goed genoeg als buisstroomreactor en van een grote CSTR kan niet worden verwacht dat deze wordt gebruikt met explosieve diazoniumzouten in grootschalige productie. Vervolgens ontwikkelden Naber en collega's een volcontinu stroomproces om 2-fluoroadenine te synthetiseren uit 2,6-diaminopurine20. Ze ontdekten dat de exotherme Balz-Schiemann-reactie gemakkelijker te regelen was op een continue stroommanier en dat de buisafmetingen van de stroomreactor de warmteoverdracht en temperatuurregelingsaspecten zouden beïnvloeden - een buisreactor met grote afmetingen vertoont een positieve verbetering. Het opgeschaalde effect van de buisreactor zal echter opmerkelijk zijn en de slechte oplosbaarheid van het polaire aryl diazoniumzout in organische oplosmiddelen is lastig voor statische buisreactoren, die een verstoppingsrisico lopen. Hoewel er opmerkelijke vooruitgang is geboekt, zijn er nog steeds enkele problemen in verband met grootschalige Balz-Schiemann-reacties. De ontwikkeling van een verbeterd protocol dat snelle en schaalbare toegang tot arylfluoride zou bieden, is dus nog steeds belangrijk.
De uitdagingen in verband met grootschalige Balz-Schiemann-reactieverwerking omvatten het volgende:(i)de thermische instabiliteit van een geaccumuleerd diazoniumtussenproduct gedurende een korte periode21; ii) de lange verwerkingstijden; en iii) de niet-uniforme verwarming of de aanwezigheid van water in het diazoniumfluooboraat, wat leidt tot oncontroleerbare thermische ontleding en verhoogde vorming van bijproducten22,23. Bovendien (iv) is in sommige stroomverwerkingsmodi nog steeds een isolatie van het diazoniumtussenproduct vereist vanwege de lage oplosbaarheid14, die vervolgens wordt ingevoerd in een ongecontroleerde snelheidsafbraakreactie. Het risico van het hanteren van een grote hoeveelheid in-line diazoniumzout kan niet worden vermeden. Er is dus een aanzienlijk voordeel bij het ontwikkelen van een continue stroomstrategie om de bovengenoemde problemen op te lossen en zowel de accumulatie als de isolatie van de onstabiele diazoniumsoort te voorkomen.
Om een inherent veiligere productie van chemicaliën in farmaceutische producten tot stand te brengen, heeft onze groep zich gericht op multi-step continuous flow-technologie. In dit werk passen we deze technologie toe op de Balz-Schiemann-synthese op kilogramschaal op een manier die de isolatie van aryl diazoniumzouten elimineert en tegelijkertijd efficiënte fluorinatie mogelijk maakt.

<table><tbody><tr><td>2-Methylpyridin-3-amine</td><td>Raffles Pharmatech Co. Ltd</td><td>C2021236-SM5-H221538-008</td><td>HPLC: >98%, Water by KF &le;0.5%</td></tr><tr><td>316L zuiger constant flow pomp</td><td>Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd</td><td>DP-S200</td><td></td></tr><tr><td>BF3.Et2O</td><td>Whmall.com</td><td>B802217</td><td></td></tr><tr><td>Citroenzuur</td><td>Titan Technology Co., Ltd</td><td>G83162G</td><td></td></tr><tr><td>con.HCl</td><td>Foshang Xilong Huagong</td><td>1270110101601M&nbsp;&nbsp;</td><td></td></tr><tr><td>Dynamisch gemengde flow reactor</td><td>Autichem Ltd</td><td>DM500</td><td>316L reactor met 500 mL intern volume</td></tr><tr><td>Heptaan</td><td>Shenzhen Huachang</td><td>HCH606</td><td>Water by KF &le;0.5%</td></tr><tr><td>Micro flow reactor</td><td>Corning Reactor Technology Co.,Ltd</td><td>G1 Glass AFR</td><td>Glas module met 9 mL intern volume</td></tr><tr><td>PTFE zuiger constant flow pomp</td><td>Sanotac China</td><td>MPF1002C</td><td></td></tr><tr><td>Natriumhydroxide</td><td>Foshang Xilong Huagong</td><td>1010310101700</td><td></td></tr><tr><td>tert-Butyl methyl ether</td><td>Titan Technology Co., Ltd</td><td>01153694</td><td></td></tr><tr><td>tert-Butyl nitriet</td><td>Whmall.com</td><td>XS22030900060</td><td></td></tr><tr><td>Tetrahydrofuran</td><td>Titan Technology Co., Ltd</td><td>1152930</td><td>Water by KF &le;0.5%</td></tr></tbody></table>

een schaalbaar balz-schiemann-reactieprotocol in een continue-stroomreactor

A Scalable Balz-Schiemann Reaction Protocol in a Continuous Flow Reactor

De vraag naar aromatische fluoriden neemt gestaag toe in de farmaceutische en fijnchemische industrie. De Balz-Schiemann-reactie is een eenvoudige strategie voor het bereiden van arylfluoride uit arylaminen, via de bereiding en omzetting van diazoniumtetrafluorboraattussenproducten. Er bestaan echter aanzienlijke veiligheidsrisico's bij het hanteren van de aryl diazoniumzouten bij het opschalen. Om het gevaar te minimaliseren, presenteren we een continu stroomprotocol dat met succes is uitgevoerd op een kilogramschaal dat de isolatie van aryl diazoniumzouten elimineert en tegelijkertijd efficiënte fluorinatie vergemakkelijkt. Het diazotisatieproces werd uitgevoerd bij 10 °C met een verblijftijd van 10 min, gevolgd door een fluoreringsproces bij 60 °C met een verblijftijd van 5,4 s met ongeveer 70% opbrengst. De reactietijd is drastisch verminderd door de introductie van dit meerstaps continue stroomsysteem.

De modelreactie is weergegeven in figuur 2. 2-Methylpyridin-3-amine (verbinding 1 in figuur 2) werd gekozen als uitgangsmateriaal voor de bereiding van 2-methylpyridine-3-fluoride (verbinding 3 in figuur 2) via de Balz-Schiemann-reactie. De experimentele parameters werden systematisch onderzocht door variërende reactietemperatuur en verblijftijd. Feed A is 0,35 M 2-methylpyridine-3-amine in THF. Voer B is zuiver BF3</s...

Een gedetailleerd schaalbaar continustroomprotocol wordt gepresenteerd om een arylfluoride te synthetiseren uit een arylamine via de Balz-Schiemann-reactie.

Een schaalbaar Balz-Schiemann-reactieprotocol in een continue-stroomreactor

The demand for aromatic fluorides is steadily increasing in the pharmaceutical and fine chemical industries. The Balz-Schiemann reaction is a ...

Ons protocol is een eenvoudige strategie voor het bereiden van arylfluoride uit arylamine op een continue stroom manier. Het is veilig, controleerbaar en efficiënt. Deze maatregel zou inzicht kunnen geven in de fijnchemie en de farmaceutische industrie, waardoor een veilig en betrouwbaar proces zou kunnen ontstaan.Wees voorzichtig en attent om deze techniek uit te voeren. Lees eerst alle stappen en zoek de details van het werken uit voordat u deze techniek probeert. Om de Balz-Schiemann-reactie in een continustroomsysteem uit te voeren, bereidt u twee modules van de microstroomreactor voor met een intern reactievolume van negen milliliter en één dynamische mengbuisreactor met een intern reactievolume van 500 milliliter.Bereid ook een pomp met constante stroom voor met een PTFE-pompkop en drie pompen met constante stroom met de roestvrijstalen pompkop van 316 L. Monteer de apparatuur zoals beschreven in het manuscript. Controleer de mechanische integriteit van alle verbindingen tussen pompen, pijpleidingen en stroomreactoren voor gebruik.Stel de debieten van de pompen in. Stel vervolgens de jacket outlet, temperatuur van de premixing en diazonium zoutvormingszone in op min vijf graden Celsius en de jacket outlet temperatuur van de thermische ontledingszone op 60 graden Celsius om de temperatuurregeling te handhaven. Om de veiligheid en lekkage van apparatuur te controleren, plaatst u eerst de doseerpijplijn van pompen A, B, C en D in de feed E-fles.En het lozen van een pijpleiding in de afvalinzamelfles. Start vervolgens de pompen en regel langzaam de tegendruk tot drie bar. Observeer de stabiliteit van elke pomp en controleer alle verbindingen, pijpleidingen en reactoren op eventuele oplosmiddellekkage.Controleer ook of de inlaat- en uitlaattemperatuur van elke zone en de huidige inlaatdruk van elke pomp binnen het doelbereik liggen. Stop vervolgens de pompen na 10 minuten steady state evenwicht. Om het reactieproces te starten, plaatst u de A, B, C en D van de doseerleiding in de bijbehorende feeds en plaatst u de afvoerpijplijn in de afvalinzamelfles.Start pompen A en B tegelijkertijd en noteer de tijd. Start vervolgens pomp C na 30 seconden en pomp D na 8 minuten. Plaats na 10 minuten steady state evenwicht de ontladingspijplijn in het productverzamelingsvat.Observeer en registreer de temperatuur van elke zone en de druk van elke pomp. Zodra het pompen van voer B is voltooid, plaatst u de doseerleiding B in voer E.Plaats vervolgens de afvoerpijp in een afvalinzamelfles. En het doseren van pijplijnen, A, C en D in de feed E fles.Schakel de pompen A, B, C en D uit na 10 minuten wassen. Een continue stroomreactor werd met succes toegepast op de Balz-Schiemann-reactie op een modelsubstraat. De reactietemperatuur van de stroomexperimenten werd met succes gecontroleerd op 10 graden Celsius met 70% zuiverheid van het ruwe product, wat hoger was dan wat werd verkregen in batchverwerking.Bijna 98% van de conversie werd bereikt in 600 seconden van de tijd van de bewoner. Wanneer het debiet 50 milliliter per minuut was in de diazotisatiezone en 5,4 seconden in de thermische ontledingszone, bij een stroomsnelheid van 100 milliliter per minuut. Het verhogen van het debiet laat een grote hoeveelheid uitgangsmateriaal achter in de reactie en het verlagen van het debiet kan het uitgangsmateriaal volledig verbruiken, maar de productie-efficiëntie beperken.Het ruwe product werd verder gezuiverd en geanalyseerd met behulp van massaspectroscopie, proton-NMR en fluor-NMR. Het is belangrijk om aan te tonen dat de reactoren pompen zijn op basis van de chemische eigenschap en opneembaarheid van stoffen, vooral voor degenen die sterk of voor die reacties met vaste stofvorming zijn. Reacties die een vloeibaar effect en een snellere reactiesnelheid hebben, kunnen met behulp van een continustroomsysteem effect sorteren.Bovendien kan het een reactie veroorzaken die al dan niet kan resulteren in de vorming van een vaste stof.

a-scalable-balz-schiemann-reaction-protocol-continuous-flow

Research

JoVE Journal

Chemistry

Scheikunde

De Ugi reactie is gebleken dat een handige manier om snel diverse bibliotheken van verbindingen. Het gaat om de reactie van een amine, een aldehyde, een carbonzuur en een isonitril doorgaans in methanol bij kamertemperatuur. In deze video maken we gebruik van een 48-slot Mettler-Toledo MiniBlock uitgerust met filtratie buizen en een Mettler-Toledo MiniMapper geautomatiseerde vloeibare handler werd gebruikt om de reagentia en oplosmiddelen te leveren. De parameters die van belang waren de...

Optimalisatie van de Ugi reactie met behulp van parallelle synthese en geautomatiseerde Liquid Handling

Millifluidic apparaten worden gebruikt voor gecontroleerde synthese van nanomaterialen tijdsopgeloste analyse van reactiemechanismen als continu katalyse.

Millifluidics voor chemische synthese en Tijdopgeloste mechanistische studies

Voedingsregulatie met behulp van continu aangepaste groeivoeding verbetert de groeisnelheid van zoogdiercelsferoïden in vergelijking met intermitterende batchvoeding voor culturen in geroerde suspensiebioreactoren. Deze studie toont de methoden die nodig zijn voor het vestigen van eenvoudige aangepaste voedingsculturen.

Nutrient verordening door continue toevoer voor grootschalige uitbreiding van zoogdiercellen in sferoïden

Real-time monitoring zorgt voor een snelle optimalisatie van de reacties uitgevoerd met behulp van een continue flow verwerking. Hier is de bereiding van 3-acetylcumarine wordt als voorbeeld gebruikt. De inrichting voor het uitvoeren van in situ-Raman bewaking wordt beschreven, evenals de stappen die nodig zijn om de reactie te optimaliseren.

Real-time monitoring van de reacties uitgevoerd met behulp van continue flow Verwerking: De Bereiding van 3-acetylcumarine als een voorbeeld

Stroom chemie draagt milieu en economische voordelen door leveraging superieure mengen, warmteoverdracht en kosten voordelen. Hierin bieden we een blauwdruk voor het overbrengen van chemische processen van batch naar stroom modus. De reactie van diphenyldiazomethane (DDM) met p- nitrobenzoic zuur, uitgevoerd in batch en stroom, werd gekozen voor bewijs van concept.

Continue stroom chemie: Reactie van Diphenyldiazomethane met p- Nitrobenzoic Acid

Een protocol voor organische reactie screening met behulp van stop-flow micro-buizen (SFMT) reactoren met gasvormige reactanten en/of zichtbaar-licht gemedieerde reacties wordt gepresenteerd.

Gebruik van de Stop-flow Micro-buis reactoren voor de ontwikkeling van biologische transformaties

Gedetailleerde hierin zijn de werking en vergadering protocollen van een modulaire microfluidic screening platform voor de systematische karakterisering van colloïdale semiconductor nanocrystal syntheses. Door middel van volledig aanpasbare systeem regeling kan hoogefficiënte spectra verzamelen over 4 ordes van grootte reactietijd schalen binnen een ruimte die massa overdracht-gecontroleerde steekproeven worden uitgevoerd.

Een modulaire Microfluidic technologie voor systematische Studies van colloïdale Semiconductor nanokristallen

Hier presenteren we een gedetailleerde procedure om een ontwerp van experiment uit te voeren in een geautomatiseerde micro-bioreactor gevolgd door celoogst en eiwitkwantificering met behulp van een Protein A-kolom.

Proces optimalisatie met behulp van high throughput geautomatiseerde micro-bioreactoren in de Chinese Hamster Eierstok celteelt

De gerichte synthese van nieuwe metaal-organische raamwerken (MOF's) is moeilijk en hun ontdekking hangt af van de kennis en creativiteit van de chemicus. Met methoden met hoge doorvoer kunnen complexe synthetische parametervelden snel en efficiënt worden verkend, waardoor het proces van het vinden van kristallijne verbindingen en het identificeren van synthetische en structurele trends wordt versneld.

Ontdekking en synthese optimalisatie van isoreticulaire Al(III) op fosfonaat gebaseerde metaal-organische raamwerkverbindingen met behulp van high-throughput methoden

Dit protocol beschrijft de assemblage van mini-bioreactorarrays die moeten worden gebruikt voor continue stroomcultuur van complexe fecale gemeenschappen onder anaërobe omstandigheden. We bespreken ook de methoden voor assemblage, inoculatie en bemonstering van de reactoren voor verdere analyse.

Bioreactorassemblage voor continue cultuur van complexe fecale gemeenschappen

Leer een schaalbaar Balz-Schiemann-reactieprotocol in een continue-stroomreactor voor de synthese van arylfluoriden uit arylamines. Deze methode biedt een veilige, controleerbare en efficiënte aanpak voor de farmaceutische industrie.

Een schaalbaar Balz-Schiemann-reactieprotocol in een continue-stroomreactor

Meer video's verkennen