Adjuvante activiteit van mycobacterium paratuberculosis bij het verbeteren van de immunogeniciteit van autoantigenen tijdens experimentele auto-immune encefalomyelitis
12 mei 2023
Hier presenteren we een alternatief protocol om actief experimentele auto-immuun encefalomyelitis te induceren bij C57BL / 6-muizen, met behulp van het immunogene epitoop myeline oligodendrocyte glycoproteïne (MOG) 35-55 gesuspendeerd in onvolledig Freund's adjuvans met de hitte-gedode Mycobacterium avium ondersoort paratuberculosis.
We bestudeerden de pathogenese van verschillende neurologische ziekten met nieuwe technieken ontwikkeld door onze experts om de behandeling te verbeteren voor patiënten met bewegingsstoornissen die interactieve ziekten hebben. Een deel van ons onderzoek richt zich op de rol van pathogenen en de etiologie van nieuwe ontstekingsziekten zoals multiple sclerose of NMOSD, die worden gekenmerkt door een complex samenspel van genetische en omgevingsfactoren. Verschillende pathogenen zijn in verband gebracht met deze ziekten, hoewel hun rol onduidelijk is.
We ontdekten dat antigene componenten van Mycobacterium vogelcelsoorten paratuberculose een sterke humorale en celgemedieerde respons kunnen uitlokken bij patiënten met multiple sclerose. Bovendien hebben we aangetoond dat Mycobacteriën een ingezet autogeen potentieel bieden door in te werken op de darmimmuunhersenas in het EAE-model. We identificeerden Mycobacterium paratuberculosis als een krachtige adjuvante kandidaat bij de inductie van actieve EAE, wat resulteerde in een ernstiger ziekte dan die veroorzaakt door geïnactiveerde Mycobacterium tuberculosis.
Dit verschil zou kunnen zijn omdat Mycobacterium paratuberculosis een lipopentapeptide-antigeen op het celwandoppervlak produceert in plaats van glycopeptidelipiden. Een van de doelen van ons toekomstige onderzoek is om de overspraak tussen de immuunrespons van het perifere en centrale zenuwstelsel op te helderen en het mechanisme van infectie-gemedieerde neuro-inflammatie te begrijpen. Hiervoor ontwikkelden we een uniek genetisch model van neuro-inflammaties.
Bekijk het volledige transcript en krijg toegang tot duizenden wetenschappelijke video's
Overzicht
Deze studie presenteert een nieuw protocol voor het induceren van experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE) bij C57BL/6-muizen met behulp van myelino-oligodendrocytenglycoproteïne (MOG) 35-55. Het protocol maakt gebruik van incompleet Freunds adjuvans dat hitte-gedode Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis bevat om het ziektemodel te versterken.
Belangrijkste studiecomponenten
Wetenschappelijk gebied
- Neurowetenschappen
- Immunologie
- Pathogenese van neurologische aandoeningen
Achtergrond
- Het onderzoek richt zich op de rol van pathogenen bij neurologische aandoeningen.
- Multiple sclerose en NMOSD worden gekenmerkt door complexe genetische en omgevingsinteracties.
- Pathogenen zoals Mycobacterium avium zijn in verband gebracht met deze ziekten.
- De darm-immuun-hersenas speelt een rol in de ziektemechanismen.
Doel van de studie
- Om de inductie van EAE met behulp van specifieke antigenen te onderzoeken.
- Om het potentieel van Mycobacterium paratuberculosis als adjuvans te beoordelen.
- Om de immuunrespons te verkennen die wordt opgewekt door mycobacteriële componenten.
Gebruikte methoden
- Inductie van EAE in C57BL/6-muizen.
- Gebruik van MOG 35-55 als immunogeen epitoop.
- Toepassing van incompleet adjuvans van Freund.
- Beoordeling van humorale en celgemedieerde immuunresponsen.
Belangrijkste resultaten
- Mycobacterium paratuberculosis induceerde een sterkere immuunrespons vergeleken met geïnactiveerd Mycobacterium tuberculosis.
- Actieve EAE resulteerde in ernstiger ziekteverschijnselen.
- Antigene componenten riepen significante humorale en celgemedieerde responsen op.
- Mycobacteriën vertoonden encephalitogeen potentieel via de darm-immuun-hersenas.
Conclusies
- Mycobacterium paratuberculosis is een krachtige kandidaat voor de inductie van EAE.
- De studie vergroot het begrip van de betrokkenheid van pathogenen bij neurologische ziekten.
- De bevindingen kunnen toekomstige therapeutische strategieën voor bewegingsstoornissen informeren.
Veelgestelde vragen
Industriële relevantie voor directie
Het optimaliseren van de selectie van adjuvantia in modellen voor auto-immuunziekten is cruciaal voor het voorspellend vertrouwen bij targetvalidatie en mechanistische risicoreductie. Het gebruik van Mycobacterium paratuberculosis als adjuvant in EAE-modellen maakt een robuustere immuunactivatie mogelijk, wat de translationele continuïteit van discovery naar preklinisch onderzoek ondersteunt. Deze benadering informeert portfoliobeslissingen door de betrouwbaarheid van ziekterelateerde preklinische systemen voor neuroinflammatoire aandoeningen te verhogen.
Strategische toepassingen in biofarmaceutisch R&D
Vroege ontdekking & targetvalidatie
- Maakt onderzoek mogelijk naar immuun-gemedieerde mechanismen die ten grondslag liggen aan neuroinflammatie.
- Ondersteunt de functionele validatie van autoantigeen-specifieke T-celrespons in ziekte-modellen.
- Verbetert het voorspellende vertrouwen voor target engagement en pathway-relevantie.
Screening & assayontwikkeling
- Faciliteert de preparatie van gevalideerde EAE-modellen voor compound-screeningworkflows.
- Verbetert de reproduceerbaarheid van assays door gestandaardiseerde adjuvansprotocollen.
- Biedt kwantitatieve immuunread-outs voor een betrouwbare evaluatie van immunomodulerende agentia.
Translationeel & Preklinisch Onderzoek
- Lijnt preklinische modellen uit met ziekte-relevante immuunactivatieprofielen.
- Maakt risico-gecorrigeerde voortgang van neuro-inflammatoire targets mogelijk op basis van robuuste in vivo data.
- Ondersteunt continuïteit van mechanistische ontdekking naar translationele biomarkeronderzoek.
Integratie van Pipeline & Workflow
Dit protocol plaatst de optimalisatie van adjuvantia op het snijvlak van vroege ontdekking en preklinische validatie, waardoor de translationele waarde van het EAE-model wordt versterkt.
- Discovery Biology: Verbeterde hypothesetoetsing voor immuungemedieerde neuro-inflammatie en verduidelijking van mechanistische pathways.
- Screening: Levert reproduceerbare, kwantitatieve immuunactivatie voor downstream evaluatie van verbindingen.
- Analytics: Biedt output van flowcytometrie en proliferatie-assays om immuunresponsen over verschillende condities te vergelijken.
- Translationeel Onderzoek: Slaat een brug tussen discovery-bevindingen en preklinische biomarker-afstemming in neuro-inflammatoire ziektemodellen.
- Enterprise Reuse: Vestigt een gestandaardiseerd, herbruikbaar EAE-inductieprotocol voor toepassing in verschillende programma's.
Operationele & Bedrijfsimpact
- Wetenschappelijke waarde: Verhoogt het voorspellende vertrouwen en vermindert mechanistische ambiguïteit bij de validatie van neuro-inflammatoire targets.
- Operationele waarde: Bevordert standaardisatie, reproduceerbaarheid en schaalbaarheid van de inductie van het EAE-model.
- Strategische waarde: Maakt beter geïnformeerde go/no-go-beslissingen en kapitaalefficiënte portfolio-voortgang mogelijk.
- Impact op portfolio: Ondersteunt risico-gecorrigeerde prioritering van programma's voor neuro-inflammatoire ziekten.
Overwegingen voor implementatie
- Vereist expertise in immunologie en modellering van neuro-inflammatoire ziekten.
- Vereist toegang tot flowcytometrie, proliferatieassays en dierfaciliteiten.
- Maakt cross-team standaardisatie van adjuvantbereiding en doseringsprotocollen noodzakelijk.
- Kan aanpassing vereisen voor verschillende muizenstammen of auto-immuuntargets.
- Afhankelijk van gevalideerde sourcing en inactivatie van M. paratuberculosis voor reproduceerbaarheid.
