Naprawa poprzez wycięcie nukleotydów

Przegląd

Narażenie na mutageny może uszkodzić DNA i skutkować powstaniem dużych zmian, które zniekształcają strukturę podwójnej helisy lub utrudniają prawidłową transkrypcję. Uszkodzone DNA można wykryć i naprawić w procesie zwanym naprawą przez wycinanie nukleotydów (NER). NER wykorzystuje zestaw wyspecjalizowanych białek, które najpierw skanują DNA w celu wykrycia uszkodzonego regionu. Następnie białka NER oddzielają pasma i wycinają uszkodzony obszar. Na koniec koordynują wymianę na nowe, pasujące nukleotydy.

Zniekształcenie i uszkodzenie DNA

Komórki są regularnie narażone na działanie mutagenów — czynników środowiskowych, które mogą uszkadzać DNA i generować mutacje. Promieniowanie UV jest jednym z najczęstszych mutagenów i szacuje się, że powoduje znaczną liczbę zmian w DNA. Należą do nich zagięcia lub załamania struktury, które mogą blokować replikację lub transkrypcję DNA. Jeśli te błędy nie zostaną naprawione, uszkodzenie może spowodować mutacje, które z kolei mogą skutkować rakiem lub chorobą, w zależności od tego, które sekwencje zostaną zakłócone.

Identyfikacja i naprawa uszkodzonych obszarów

Naprawa przez wycinanie nukleotydów opiera się na specyficznych kompleksach białkowych, które rozpoznają uszkodzone regiony DNA i oznaczają je do usunięcia i naprawy. U prokariotów w procesie tym biorą udział trzy białka — UvrA, UvrB i UvrC. Pierwsze dwa białka działają razem jako kompleks, podróżując wzdłuż nici DNA, aby wykryć wszelkie aberracje fizyczne.

Po zidentyfikowaniu nici w uszkodzonym miejscu są oddzielane, a enzymy endonukleazy, takie jak UvrC, przecinają i wycinają dotknięty obszar. Polimeraza DNA wypełnia lukę nowymi nukleotydami, a następnie enzym ligaza DNA uszczelnia krawędzie pomiędzy nowym i starym DNA.

Mutacje w NER mają poważne konsekwencje

U prokariotów kompleks NER składa się z trzech białek Uvr, ale u eukariontów ponad tuzin białek reguluje naprawę DNA. U ludzi mutacje w szlaku NER mogą powodować choroby takie jak skóra pergaminowata barwnikowa (XP), co wiąże się z 2000-krotnym wzrostem częstości występowania raka skóry. Osoby cierpiące na XP są bardzo wrażliwe na ekspozycję na promieniowanie UV i już po kilku minutach ekspozycji na światło słoneczne mogą rozwinąć się poważne oparzenia skóry. Ponadto pacjenci XP mogą wykazywać oznaki przedwczesnego starzenia się i często rozwijają się zaburzenia neurologiczne. Bez prawidłowo działającego mechanizmu naprawczego uszkodzenia DNA mogą się kumulować i prowadzić do nieprawidłowej śmierci komórek lub potencjalnie nowotworów nowotworowych.