12.16: Inaktywacja chromosomu X

Ludzki chromosom X zawiera ponad dziesięciokrotnie więcej genów niż chromosom Y. Ponieważ mężczyźni mają tylko jeden chromosom X, a kobiety dwa, można się spodziewać, że kobiety będą wytwarzać dwa razy więcej białek, co przyniesie niepożądane skutki.

Zamiast tego, aby uniknąć tego potencjalnego problemu, komórki samic ssaków inaktywują prawie wszystkie geny w jednym z chromosomów X podczas wczesnego rozwoju embrionalnego. W otoczce jądrowej otaczającej jądro komórkowe inaktywowany chromosom X kondensuje się w małą, gęstą kulę zwaną ciałkiem Barra. W tym stanie większość genów połączonych z chromosomem X nie jest dostępna dla transkrypcji.

U ssaków łożyskowych inaktywowany chromosom X — matczyny czy ojcowski — jest określany losowo (jednak torbacze preferencyjnie inaktywują ojcowski chromosom X). Inaktywacja X w jednej komórce jest również niezależna od inaktywacji X w innych komórkach. Zatem około połowa komórek embrionalnych inaktywuje matczyną kopię X; pozostała połowa dezaktywuje kopię ojcowską, tworząc mozaikę. Kiedy te komórki się replikują, wytwarzają komórki z tym samym inaktywowanym chromosomem X. Warto zauważyć, że ciałka Barra reaktywują się w komórkach jajników, które stają się komórkami jajowymi.

Inaktywacja chromosomu X odpowiada za pojawienie się samic kotów szylkretowych i perkalowych. Koty te są heterozygotyczne pod względem genu z allelami odpowiedzialnymi za futro czarne i pomarańczowe zlokalizowane na chromosomie X. Ich cętkowana sierść wynika z losowej inaktywacji alleli czarnego i pomarańczowego futra w grupach komórek (koty perkalowe mają również białe plamy na futrze, które są spowodowane przez inny chromosom). Chociaż istnieją samce kotów szylkretowych i perkalowych, mają one dodatkowy chromosom X i są na ogół bezpłodne.

Inaktywacja X zmniejsza nasilenie schorzeń spowodowanych przez dodatkowe chromosomy X. Mężczyźni z zespołem Klinefeltera tworzą ciałka Barra, aby dezaktywować dodatkowy chromosom X. Kobiety z zespołem potrójnego X tworzą dodatkowe ciałka Barra w związku z nadmiarem chromosomu lub chromosomów X.

W organizmach, które posiadają wiele kopii tego samego chromosomu, takich jak samice, które mają dwa chromosomy X, proces kompensacji genetycznej musi zachodzić we wczesnym okresie rozwoju. Inaktywacja chromosomu X lub XCI to proces, w którym jeden z chromosomów w komórce jest losowo wyciszany, aby zapobiec nadmiernej ekspresji tych samych genów. Inaktywowany chromosom jest skondensowany w zwartą strukturę, ciało Barra, które jest niedostępne dla transkrypcji.

W pobliżu środka każdego chromosomu X znajduje się region zwany centrum inaktywacji chromosomu X, który zawiera dwie komplementarne sekwencje dla niekodującego RNA, zwane XIST i TSIX, wraz z innymi sekwencjami regulatorowymi. XCI jest inicjowany przez aktywatory, które promują transkrypcję XIST na chromosomie, który zostanie inaktywowany. Powstałe w ten sposób cząsteczki RNA pokrywają chromosom XIST, ten, z którego są produkowane. Po tym etapie następuje złożony zestaw zdarzeń, który obejmuje rekrutację partnerów białkowych, przekształcenie DNA i produkcję ciała Barra.

TSIX jest transkrybowany w kierunku antysensownym do XIST z aktywnego chromosomu i działa w celu stłumienia aktywności XIST poprzez komplementarne wiązanie. Inaktywowany chromosom w postaci ciała Barra jest bardzo stabilny w ciągu życia organizmu i jest przekazywany podczas każdego mitotycznego podziału komórki. Na przykład samice kotów perkalowych mają wzór koloru skorupy żółwia ze względu na fakt, że jeden z genów kodujących kolor futra jest sprzężony z chromosomem X i losowo wyciszony w komórkach w różnych obszarach ich ciała.