10.11: Kombinatoryczna regulacja genów

Kombinatoryczna regulacja genów to synergistyczne działanie kilku czynników transkrypcyjnych regulujące ekspresję pojedynczego genu. Brak jednego lub więcej z tych czynników może prowadzić do znaczącej różnicy w poziomie ekspresji genów lub represji.

Ekspresja ponad 30 000 genów jest kontrolowana przez około 2000–3000 czynników transkrypcyjnych. Jest to możliwe, ponieważ pojedynczy czynnik transkrypcyjny może rozpoznać więcej niż jedną sekwencję regulatorową. Specyficzność ekspresji genów zachodzi dzięki współpracy tych białek ze sobą w różnych kombinacjach w celu regulacji ekspresji różnych genów.

Kombinatoryczna regulacja genów zachodzi poprzez kilka różnych mechanizmów. U drożdży opisano trzy różne mechanizmy. W systemie oczekiwania-aktywacji wszystkie czynniki transkrypcyjne wymagane do regulacji ekspresji genu wiążą się z DNA i aktywują transkrypcję dopiero po otrzymaniu sygnału. Na przykład czynniki transkrypcyjne regulujące geny potrzebne w późnej fazie G1 cyklu komórkowego wiążą się z miejscem regulacyjnym swoich docelowych genów we wczesnym G1. Jednakże indukują transkrypcję tylko wtedy, gdy kinaza cyklinowo-białkowa jest aktywowana w późnej fazie G1.

W kontroli kombinatorycznej w fazie wspólnej czynniki transkrypcyjne wymagane przede wszystkim w określonej fazie cyklu komórkowego pozostają przyłączone do sekwencji regulatorowej przez cały cykl komórkowy i wspólnie uczestniczą w regulacji genów podczas innych faz. Na przykład SBF i Fkh2 to dwa czynniki transkrypcyjne, które są głównie zaangażowane w regulację genów, które muszą ulegać ekspresji odpowiednio w fazach G1 i G2. Jednakże niektóre niezbędne geny, które muszą ulegać ekspresji w fazie S, są również regulowane przez połączone działanie SBF i Fkh2.

Kombinacja wspólnego procesu obejmuje użycie pojedynczego czynnika transkrypcyjnego wspomaganego przez różne kombinacje innych czynników transkrypcyjnych w celu regulacji różnych procesów komórkowych. Na przykład czynniki transkrypcyjne, które regulują ekspresję genów potrzebnych w fazie G1 cyklu komórkowego, uczestniczą również w regulacji genów wymaganych w procesie kojarzenia w połączeniu z innym zestawem regulatorów.

Ekspresja większości genów jest regulowana przez więcej niż jeden czynnik transkrypcyjny, przy czym wiele genów jest włączanych lub wyłączanych przy użyciu różnych kombinacji białek. Ta kombinatoryczna kontrola genów pozwala eukariontom precyzyjnie kontrolować transkrypcję.

Kombinatoryczna kontrola genów może regulować, czy gen jest transkrybowany, a także jego wydajność transkrypcyjną. Rozważmy trzy czynniki transkrypcyjne, A, B i C, które wpływają na transkrypcję genu X.

Jeśli A jest nieobecny, gen X nie zostanie przepisany. Jeśli C jest nieobecne, gen X nie zostanie przepisany. A jeśli B jest nieobecny, wydajność transkrypcji zmniejszy się. Dlatego połączenie wszystkich trzech regulatorów jest niezbędne do uzyskania wysokiego poziomu transkrypcji genu X.

Regulator transkrypcji może uczestniczyć w regulacji wielu genów. A wraz z B i C powodują transkrypcję genu X, ale A wraz z innym czynnikiem transkrypcyjnym, D, może stymulować transkrypcję innego genu, Y. Dzięki temu kilka czynników transkrypcyjnych może regulować dużą liczbę genów.

Czynniki transkrypcyjne są klasyfikowane w różnych rodzinach i mogą działać synergistycznie z innymi białkami z tej samej rodziny lub z tymi z różnych rodzin.

Czynniki transkrypcyjne należące do rodziny POU regulują geny o różnych funkcjach, od porządkowania po różnicowanie komórek, jednak w tej rodzinie jest bardzo mało białek, z zaledwie piętnastoma u ludzi.

Ich zdolność do pełnienia różnorodnych funkcji zależy od ich koordynacji z innymi czynnikami transkrypcyjnymi z różnych rodzin.

Kombinatoryczna kontrola genów jest niezbędna do przeprogramowania in vitro zróżnicowanych komórek. Ekspresja czynników transkrypcyjnych Oct-4, Sox-2, Klf-4 i c-Myc w komórkach somatycznych może wywołać konwersję do komórek macierzystych.

Przeprogramowanie nie zachodzi przy braku któregokolwiek z pierwszych 3 białek, a brak c-Myc powoduje przeprogramowanie o niskiej wydajności. Kombinatoryczna kontrola wszystkich czterech czynników jest niezbędna do tworzenia indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych.