Struktura i stabilność cząsteczek mRNA reguluje ekspresję genów, ponieważ mRNA są kluczowym krokiem w szlaku od genu do białka. U eukariontów okres półtrwania mRNA waha się od kilku minut do kilku dni. Stabilność mRNA jest niezbędna we wzroście i rozwoju. Brak białek regulujących jego stabilność, takich jak tristetraprolin u myszy, może powodować problemy ogólnoustrojowe, w tym przerost szpiku kostnego, stan zapalny i autoimmunizację.

Pierwiastki cis biorące udział w stabilności mRNA

Sekwencja mRNA nie tylko koduje białka, ale zawiera również różne regiony cis-działające, które samodzielnie lub za pomocą białek transaktywnych regulują stabilność mRNA. Koniec 5′ mRNA ma czapeczkę 7-metyluanylanową (m⁷G), a koniec 3′ ma ogon poli-A, z których oba chronią mRNA przed egzonukleazami. Ogon poli-A krótszy niż 15-20 nukleotydów może prowadzić do deappingu, a następnie degradacji mRNA; dlatego długość ogona poli-A jest ważna dla stabilności mRNA. Nieulegające translacji regiony 5′ i 3′ (UTR) mRNA zawierają różne sekwencje, które działają jako miejsca wiązania białek zaangażowanych w degradację i stabilność mRNA. 5′ UTR zawiera regiony wiążące białka, które sprzyjają odklejaniu lub usuwaniu 5^{‘ m 7}G czapeczki. 3′ UTR w niektórych mRNA, zwłaszcza tych o okresie półtrwania krótszym niż 30 minut, przenosi wiele powtórzeń “AUUUA”, znanych jako sekwencje bogate w AU. Kiedy białka destabilizujące mRNA wiążą się z tymi sekwencjami bogatymi w AU, sprzyjają szybkiej martwej i degradacji mRNA. Z drugiej strony, gdy obecne są białka stabilizujące mRNA, konkurują one z białkami destabilizującymi o wiązanie się z sekwencjami bogatymi w AU i zmniejszanie szybkości degradacji mRNA. Niektóre inne mRNA również przenoszą specyficzne sekwencje rozpoznawania endonukleaz.

Główne szlaki degradacji m-RNA

Najczęstsze mechanizmy degradacji mRNA polegają na usunięciu 3′ końca ogona poli-A i 5′ m 7 G. Martelacja, czyli usunięcie adeniny z ogona poli-A, może prowadzić do degradacji mRNA przez dwa różne mechanizmy. Pierwszy mechanizm polega na skróceniu ogona poli-A do mniej niż 15-20 nukleotydów, co destabilizuje związek między mRNA a jego białkami wiążącymi. To wystawia 5′ m⁷G cap na działanie enzymów deappingowych, DCP1 i DCP2. Pozbawiony i niezabezpieczony koniec 5′ mRNA może następnie zostać zdegradowany za pomocą egzonukleazy od 5′ do 3′, XRN1. Inny mechanizm degradacji polega na całkowitym usunięciu ogona poli-A 3′ przez deadenylazy, a następnie degradacji niechronionego końca 3′ przez kompleks egzosomów cytoplazmatycznych w kierunku 3′ do 5′. Degradacja mRNA od 5′ do 3′ jest główną ścieżką w drożdżach, podczas gdy degradacja mRNA od 3′ do 5′ jest główną ścieżką w komórkach ssaków; jednak mRNA może być również degradowane przez oba mechanizmy w tym samym czasie. W niektórych mRNA deadenylacja nie jest warunkiem wstępnym degradacji. Jeden z mechanizmów polega na usunięciu końca 5′, a następnie degradacji mRNA od 5′ do 3′ przy użyciu egzonukleazy XRN1. Inny, rzadziej obserwowany szlak degradacji polega na wewnętrznym rozszczepieniu mRNA za pomocą endonukleaz. Powstające, niezabezpieczone końce uszkodzonego mRNA mogą być następnie łatwo degradowane w kierunkach od 5′ do 3′ i od 3′ do 5′ za pomocą odpowiednio XRN1 i kompleksu egzosomów.