19.6: Łańcuch transportu elektronów: kompleks I i II

Mitochondrialny łańcuch transportu elektronów (ETC) jest głównym systemem wytwarzania energii w komórkach eukariotycznych. Jednak mitochondria wytwarzają również cytotoksyczne reaktywne formy tlenu (ROS) ze względu na duży przepływ elektronów podczas fosforylacji oksydacyjnej. Podczas gdy kompleks I jest jednym z głównych źródeł rodników ponadtlenkowych, produkcja ROS przez kompleks II jest rzadka i można ją zaobserwować tylko w komórkach nowotworowych ze zmutowanymi kompleksami.

Wytwarzanie ROS jest regulowane i utrzymywane na umiarkowanym poziomie niezbędnym do normalnych procesów sygnalizacji komórkowej w zdrowej komórce. Jednak komórki rakowe mają wyższą zdolność przeciwutleniającą, umożliwiając utrzymanie ROS na poziomie, który uruchamia szlaki pronowotworowe, nie powodując śmierci komórek rakowych. W ten sposób komórki rakowe mają zmienione środowisko redoks, z wysokim wskaźnikiem produkcji ROS równoważącym wysoki wskaźnik wymiatania ROS. Ta unikalna cecha komórek rakowych sprawia, że są one bardziej wrażliwe na zmiany poziomów ROS niż normalne komórki. Związki hamujące, które utrudniają regularny przepływ elektronów w ETC, mogą również uruchamiać szlak śmierci komórki mitochondrialnej. Na przykład inhibitory ETC, takie jak metformina, resweratrol i fenretynid, zakłócają normalne funkcjonowanie kompleksów oddechowych. Powoduje to zwiększoną produkcję ROS do poziomu, który przekracza zdolność przeciwutleniającą komórek rakowych, powodując ich śmierć.

Kompleks I jest hamowany przez metforminę, kinazę białkową aktywowaną przez AMP, która blokuje mitochondrialne funkcje oddechowe i indukuje zaprogramowaną śmierć komórki w kilku typach komórek nowotworowych, w tym w komórkach raka trzustki i piersi. Mutacje w kompleksie II, choć rzadkie, mogą prowadzić do nowotworów narządu czuciowego tętnicy szyjnej obwodowego układu nerwowego.

Oprócz raka, nieprawidłowa aktywność lub niedobór kompleksów łańcucha transportu elektronów jest powiązany z chorobami neurodegeneracyjnymi u ludzi. Na przykład w chorobie Parkinsona występuje brak funkcji kompleksu I. Podobnie, defekty w kompleksie II zostały powiązane z chorobą Huntingtona.