17.8: Mitogeny i cykl komórkowy

Mitogeny i ich receptory odgrywają kluczową rolę w kontrolowaniu postępu cyklu komórkowego. Jednak utrata mitogennej kontroli nad podziałem komórek prowadzi do powstawania nowotworu. Dlatego mitogeny i receptory mitogenowe odgrywają ważną rolę w badaniach nad rakiem. Na przykład naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) – rodzaj mitogenu i jego receptora transbłonowego (EGFR), decyduje o losie proliferacji komórki. Kiedy EGF wiąże się z EGFR, członkiem rodziny receptorów kinazy tyrozynowej ErbB obecnych na błonie komórkowej, przekazuje sygnał indukujący wzrost do odpowiednich komórek. Jednak nadmierna aktywacja EGFR może prowadzić do wzrostu guza, inwazji i przerzutów. Musi być inaktywowany w komórkach rakowych, aby wywołać zatrzymanie cyklu komórkowego, dedyferencjację lub zaprogramowaną śmierć komórki. W związku z tym opracowanie nowatorskich i celowanych terapii przeciwnowotworowych wymaga głębszego zrozumienia mechanizmu i koordynacji między mitogenem a cyklem komórkowym.

Rola naskórkowego czynnika wzrostu (EGF) jako mitogenu w terapii nowotworów

W tkankach niezłośliwych liczba EGFR na powierzchni komórki jest ściśle regulowana, aby zapewnić, że szybkość podziału komórek dokładnie odpowiada wymaganiom tkanki. Jednak w komórkach nowotworowych EGFR ulega nadekspresji i często jest stale stymulowany przez EGF lub białka podobne do EGF wydzielane przez samą komórkę rakową. Podobny efekt może wystąpić, gdy mutacja w EGFR wprowadza receptor w stan ciągłej aktywacji. Nadekspresja EGFR i ściśle związanych z nią receptorów ErbB2 wiąże się z bardziej agresywnym zachowaniem klinicznym, na przykład w nowotworach stopnia 3, w których komórki nowotworowe mogą prawdopodobnie rozprzestrzeniać się na inne części ciała. Dlatego terapie ukierunkowane na hamowanie funkcji nadaktywnych receptorów w komórkach nowotworowych mogą być stosowane jako terapie przeciwnowotworowe.

Opracowano przeciwciała monoklonalne (MAb), które blokują aktywację EGFR i ErbB2. Te MAb wykazały obiecujące badania przedkliniczne. Na przykład trastuzumab, przeciwciało anty-ErbB2 MAb, został niedawno zatwierdzony do leczenia pacjentów z rakiem piersi z przerzutową nadekspresją ErbB2. Inny MAb, IMC-C225, anty-EGFR, wykazał imponującą aktywność w przywracaniu oporności komórek nowotworowych na chemioterapię.