20.11: Szlak sygnałowy mTOR oraz postęp raka

Ssaczy cel rapamycyny, czyli białka mTOR, odkryto w 1994 roku ze względu na jego bezpośrednią interakcję z rapamycyną. Białko bierze swoją nazwę od homologu drożdży zwanego TOR. Kompleks białek mTOR w komórkach ssaków odgrywa główną rolę w równoważeniu procesów anabolicznych, takich jak synteza białek, lipidów i nukleotydów, oraz procesów katabolicznych, takich jak autofagia w odpowiedzi na sygnały środowiskowe, takie jak dostępność składników odżywczych i czynników wzrostu.

Szlak mTOR lub szlak sygnałowy PI3K/AKT/mTOR rozpoczyna się od indukowanej czynnikiem wzrostu fosforylacji specyficznego receptora na powierzchni komórki. Fosforylowany receptor przekazuje sygnały, które powodują aktywację dalszych kinaz białkowych – PI3K, Akt i kompleksu mTOR 1 lub mTORC1.

Po aktywacji mTORC1 zwiększa syntezę białek głównie poprzez fosforylację białka 1 lub 4EBP1 wiążącego eukariotyczny czynnik inicjacji 4E i rybosomalnej kinazy S6 1 lub S6K1 p70. Poprzez aktywację S6K1, mTORC1 reguluje także aktywność czynnika transkrypcyjnego – białka wiążącego element reagujący na sterol, czyli SREBP, który dodatkowo reguluje syntezę lipidów w rosnącej komórce. Ponadto S6K1 bierze także udział w aktywacji syntetazy karbamoilofosforanowej (CAD), która odgrywa kluczową rolę w szlaku syntezy pirymidyny de novo.

Oprócz syntezy makrocząsteczek wykazano również, że mTORC1 reguluje metabolizm i biosyntezę mitochondriów. Ułatwia wzrost komórek nowotworowych poprzez przesunięcie metabolizmu glukozy na glikolizę zamiast fosforylacji oksydacyjnej, w procesie zwanym efektem Warburga, aby pomóc komórkom nowotworowym wygenerować energię potrzebną do ich szybkiego wzrostu i proliferacji.

W przypadku braku niezbędnych składników odżywczych komórki aktywują autofagię, aby dostarczyć podstawowe składniki, takie jak aminokwasy, do maszynerii komórkowej. Wykazano, że hamowanie mTORC1 zwiększa autofagię, podczas gdy stymulacja mTORC1 zmniejsza autofagię.

Ze względu na swoją zróżnicowaną rolę w funkcjach komórkowych, deregulacja szlaku sygnałowego mTOR jest powiązane nie tylko z postępem raka, ale także kilku innych chorób, w tym starzenia się i cukrzycy.

Wszystkie komórki eukariotyczne muszą regulować swój wzrost w zależności od sygnałów z ich środowiska.

Niektóre geny, takie jak mechanistyczny cel rapamycyny lub mTOR, reagują na różne czynniki, regulując podstawowe procesy komórkowe, w tym dostępność składników odżywczych, czynników wzrostu i stresu komórkowego.

mTOR to duża kinaza białkowa komórek ssaków, która występuje w dwóch funkcjonalnie odrębnych kompleksach wielobiałkowych - mTOR complex 1 lub mTORC1 i mTOR complex 2 lub mTORC2.

W niezwykle złożonej sieci sygnalizacyjnej mTOR szlak PI(3)K/AKT/mTOR odgrywa kluczową rolę w kontroli wzrostu komórek.

Po stymulacji przez wiązanie insuliny lub insulinopodobnych czynników wzrostu, receptorowe kinazy tyrozynowe na powierzchni komórki aktywują dalszą cząsteczkę sygnałową - kinazę 3-fosfatydyloinozytolu lub PI(3)K.

Aktywny PI(3)K wytwarza 3,4,5-trifosforan fosfatydyloinozytolu lub PIP3, który umożliwia kinazie zależnej od 3-fosfoinozytolu 1 lub PDK1 fosforylację i aktywację innego białka zwanego AKT.

Z kolei aktywne białko AKT fosforyluje i hamuje aktywność hamującego wzrost kompleksu tuberyna-hamartyna lub kompleksu TSC.

Kompleks TSC ma działanie aktywujące GTPazę. W stanie aktywnym przekształca RHEB, lizosomalne białko związane z błoną, ze stanu aktywnego w nieaktywny, utrzymując w ten sposób mTORC1 w stanie nieaktywnym.

Gdy AKT dezaktywuje kompleks TSC, RHEB może pozostać w aktywnym stanie związanym z GTP. Aktywny RHEB może dodatkowo aktywować mTORC1.

Aktywny mTORC1 wspomaga wzrost i proliferację komórek poprzez regulację w górę biosyntezy makrocząsteczek, takich jak białka i lipidy, oraz regulację w dół autofagii.

Ze względu na jego kluczową rolę we wzroście i metabolizmie komórek, komórki rakowe często wykorzystują szlak sygnałowy mTOR, aby ułatwić trwały wzrost komórek nowotworowych. Dlatego powszechnie stwierdza się, że geny w szlakach sygnałowych mTOR są zmutowane w nowotworach u ludzi.

Takie mutacje prowadzą do nieprawidłowej aktywacji szlaku mTOR nawet przy braku odpowiednich sygnałów.

W rezultacie, komórki rakowe wykorzystujące ten szlak mogą uniknąć autofagii i syntetyzować więcej białek i lipidów, aby wspierać wczesną progresję nowotworu.