23.2: Małe GTPazy - Ras i Rho

Ras i Rho to małe monomeryczne GTPazy, które działają za receptorową kinazą tyrozynową (RTK) i regulują różne procesy komórkowe. Te GTPazy przełączają się między stanami aktywnymi i nieaktywnymi poprzez wiązanie się z nukleotydami guaniny.

Trzy białka regulatorowe kontrolują ich aktywność:

• Czynniki wymiany nukleotydów guaninowych lub GEF,
• białka aktywujące GTPazę lub GAP, oraz
• Inhibitory dysocjacji nukleotydów guaninowych lub GDI.

GEF aktywuje GTPazę poprzez wymianę ograniczonego PKB na GTP. Aktywność GTPaz jest wyłączana przez GAP. Hydrolizują one związany GTP do PKB. GDI następnie zatrzymuje GTPazę w jej nieaktywnej formie związanej z GDP.

Ras jest GTPazą związaną z błoną i przyłącza się do błony plazmatycznej za pośrednictwem łańcuchów prenylowych. U ssaków występują trzy typy Ras: H-Ras, K-Ras i N-Ras. Wiązanie ligandu czynnika wzrostu aktywuje RTK i powoduje, że Ras-GEF wypiera GDP z GTP. Aktywny Ras-GTP może teraz rekrutować i aktywować pierwszą kinazę kaskady sygnalizacyjnej MAPK, taką jak MAPKKK/Raf, wyzwalając sygnalizację MAPK, inicjując w ten sposób proliferację komórek. Jednak szybko hydrolizuje GTP i jest wyłączany, zapobiegając niekontrolowanej proliferacji komórek. Nadpobudliwe zmutowane formy Ras pozostają w stanie związanym z GTP i często prowadzą do nowotworzenia.

Białka z rodziny Rho, takie jak Cdc42, Rho i Rac, modulują kształt, ruch i migrację komórek. Rho może być rozpuszczalny lub związany z błoną. Rozpuszczalny RhoGDP wiąże GDI i pozostaje nieaktywny. Po stymulacji GDI dysocjuje, ułatwiając błonową lokalizację Rho na jeden z następujących sposobów:

1. Elektrostatyczne siły przyciągania między dodatnio naładowanymi końcami C Rho a ujemnie naładowanymi lipidami błony plazmatycznej sprzyjają jego lokalizacji.
2. Skrócony receptor kinazy B związanej z tropomiozyną lub T1 wiąże RhoGDI i sekwestruje go na błonie plazmatycznej, umożliwiając Rho ucieczkę do błony w celu aktywacji. Alternatywnie, czynniki przemieszczenia, takie jak ezrin (E), radixin (R) i mezyna (M) lub białka z rodziny ERM, oddziałują z kompleksem RhoGTPases-GDI, a następnie wypierają GDI z Rho.
3. Alternatywnie, fosforylacja RhoGDI przez kinazy białkowe destabilizuje kompleks RhoGTPaza-GDI, uwalniając Rho do lokalizacji błony.

Po zlokalizowaniu w błonie, Rho oddziałuje z pobliskim aktywowanym RhoGEF i ulega wymianie GDP/GTP. Aktywowany RhoGTP promuje teraz sygnalizację w dół i reguluje różne procesy komórkowe.