23.2: Małe GTPazy - Ras i Rho

Ras i Rho to małe monomeryczne GTPazy, które działają poniżej receptorowej kinazy tyrozynowej (RTK) i regulują różne procesy komórkowe. Te GTPazy przełączają się między stanami aktywnymi i nieaktywnymi, wiążąc się z nukleotydami guaninowymi.

Ich aktywność kontrolują trzy białka regulatorowe:

• Czynniki wymiany nukleotydów guaninowych lub GEF,
• Białka aktywujące GTPazę lub GAP oraz
• Inhibitory dysocjacji nukleotydów guaninowych lub GDI.

GEF aktywuje GTPazę poprzez wymianę związanego PKB na GTP. Aktywność GTPaz jest wyłączana przez GAP. Hydrolizują związany GTP do PKB. GDI dodatkowo zatrzymuje GTPazę w jej nieaktywnej formie związanej z PKB.

Ras jest GTPazą związaną z błoną i przyłącza się do błony komórkowej poprzez łańcuchy prenylowe. U ssaków występują trzy typy Ras: H-Ras, K-Ras i N-Ras. Wiązanie ligandu czynnika wzrostu aktywuje RTK i wyzwala Ras-GEF do wypierania PKB przez GTP. Aktywny Ras-GTP może teraz rekrutować i aktywować pierwszą kinazę kaskady sygnalizacyjnej MAPK, taką jak MAPKKK/Raf, wyzwalając sygnalizację MAPK, inicjując w ten sposób proliferację komórek. Szybko jednak hydrolizuje GTP i zostaje wyłączony, zapobiegając niekontrolowanej proliferacji komórek. Nadpobudliwe zmutowane formy Ras pozostają w stanie związanym z GTP i często prowadzą do powstawania nowotworów.

Białka z rodziny Rho, takie jak Cdc42, Rho i Rac, modulują kształt, ruch i migrację komórek. Rho może być rozpuszczalne lub związane z błoną. Rozpuszczalny RhoGDP wiąże GDI i pozostaje nieaktywny. Po stymulacji GDI dysocjuje, ułatwiając lokalizację błony Rho na jeden z następujących sposobów:

1. Elektrostatyczne siły przyciągania pomiędzy dodatnio naładowanymi końcami C Rho i ujemnie naładowanymi lipidami błony komórkowej sprzyjają jego lokalizacji.
2. Skrócony receptor kinazy B lub T1 związany z tropomiozyną wiąże RhoGDI i sekwestruje go na błonie komórkowej, umożliwiając Rho ucieczkę do błony w celu aktywacji. Alternatywnie, czynniki wypierania, takie jak ezryna (E), radksyna (R) i moesyna (M) lub białka z rodziny ERM oddziałują z kompleksem RhoGTPazy-GDI, następnie wypierając GDI z Rho.
3. Alternatywnie, fosforylacja RhoGDI przez kinazy białkowe destabilizuje kompleks RhoGTPazy-GDI, uwalniając Rho do lokalizacji błonowej.

Po zlokalizowaniu na błonie Rho oddziałuje z pobliskim aktywowanym RhoGEF i ulega wymianie PKB/GTP. Aktywowany RhoGTP promuje teraz dalszą sygnalizację i reguluje różne procesy komórkowe.

Ras i Rho to małe monomeryczne GTPazy, które przekazują sygnały za receptorowymi kinazami tyrozynowymi lub RTK w celu regulacji wzrostu, migracji i różnicowania komórek.

Czynniki wymiany nukleotydów guaniny lub GEF promują wymianę GDP na GTP i pomagają aktywować te GTPazy. I odwrotnie, białka aktywujące GTPazę lub GAP przyspieszają hydrolizę GTP w celu ich inaktywacji.

Kiedy czynniki wzrostu wiążą RTK, białka adapterowe przyczepiają się do ogona cytozolowego RTK. Te kompleksy sygnalizacyjne adaptera RTK zbliżają Ras-GEF do Ras związanego z błoną, aby go aktywować.

W przeciwieństwie do Ras, Rho jest cytozolny, związany z inhibitorem dysocjacji GDP lub GDI, który utrzymuje swoją nieaktywną formę. W przypadku braku GDI, Rho przyłącza się do błony za pośrednictwem grupy prenylowej.

Wiązanie ligandu pozwala RTK na rekrutację kinazy, która fosforyluje Rho-GEF, która zastępuje GDP GTP w celu aktywacji Rho.

GTPazy mogą teraz oddziaływać na swoje substraty, takie jak kinazy MAP lub SHP2, i przekazywać sygnał w dół.