23.4: Szlak sygnalizacyjny JAK-STAT

Kilka receptorów cytokin ma ściśle związaną kinazę janusową lub białka JAK przyczepione do ogona cytozolowego. Małe cząsteczki sygnałowe, takie jak cytokiny, hormony wzrostu lub prolaktyny, wiążą się z receptorami cytokin i inicjują ich dimeryzację. Dimeryzacja łączy cytozolowe JAK, które transfosforylują i wzajemnie się aktywują. Aktywowane JAK fosforylują teraz cytozolowe ogony receptorów cytokin, które służą jako miejsca wiązania białek adaptorowych, takich jak przetworniki sygnału zawierające domenę SH2 i aktywatory czynnika transkrypcyjnego lub STAT. Siedem typów czynników transkrypcyjnych STAT (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b i STAT6) jest związanych z odpowiedziami komórkowymi ssaków. STAT składa się z N-końcowej domeny wiążącej DNA, domeny SH2 i domeny C-końcowej z konserwowaną resztą tyrozyny.

Nieufosforylowane STAT są nieaktywne i pozostają w cytoplazmie. JAK fosforyluje C-końcową resztę tyrozyny STAT, gdy zwiążą się one z resztą fosfotyrozyny aktywowanego receptora cytokinowego. Ufosforylowane STAT ulegają zmianie konformacyjnej i dysocjują od receptora. Dwa fosforylowane monomery STAT mogą teraz dimeryzować poprzez swoją domenę SH2. Dimeryzacja uwidacznia sygnał lokalizacji jądrowej (NLS), gdy przemieszczają się one do jądra, aby związać się z określonymi sekwencjami cis-regulatorowymi genu i zainicjować transkrypcję.

Sygnalizacja JAK-STAT jest niezbędna dla różnych procesów komórkowych. Na przykład erytropoetyna (Epo) wiążąca się z receptorem EpoR na erytroidalnych komórkach progenitorowych aktywuje białko STAT5. Aktywowany STAT5 indukuje ekspresję Bcl-xL, białka antyapoptotycznego, które zapobiega zaprogramowanej śmierci komórki lub apoptozie, ułatwiając jednocześnie przeżycie i nieodwracalne różnicowanie w celu wytworzenia czerwonych krwinek.

Po wywołaniu odpowiedniej odpowiedzi szlak JAK-STAT jest wyłączany przez jeden z trzech mechanizmów:

1. Regulacja przez supresory białka sygnalizacji cytokin (SOCS): SOCS wiąże się z resztą fosfotyrozyny aktywowanego receptora poprzez ich domenę SH2. Następnie SOCS rekrutuje ligazy ubikwityny E3 za pośrednictwem ich domeny pudełkowej SOCS i pomaga ubikwitynolować kinazę JAK. Ubikwitynowane JAK są następnie rozkładane w kompleksie proteasomowym.
2. Regulacja przez białkowe fosfatazy tyrozynowe, SHP1: SHP1 jest enzymem fosfatazy fosfotyrozynowej zawierającym dwie domeny SH2. SHP1 defosforyluje JAK i dezaktywuje je.
3. Regulacja przez inhibitory białek aktywowanych STAT (PIAS): Białka PIAS zapobiegają wiązaniu się aktywowanych dimerów STAT z DNA, wyłączając w ten sposób kaskadę sygnałową.

Oprócz aktywacji STAT, kinaza JAK aktywuje również inne białka sygnałowe. Aktywowane JAK są miejscem wiązania dla kinazy fosfatydyloinozytolo-3 zawierającej domenę SH2 lub białek adaptorowych Grb2-SOS zawierających domenę PI-3K lub SHP-2. Wiązanie PI-3K aktywuje szlak PI3K / mTOR, podczas gdy wiązanie Grb2-SOS promuje kaskadę sygnalizacyjną Ras-MAPK.