23.6: TGF - Szlak Sygnalizacyjny β

Szlak sygnałowy TGF-β reguluje wzrost, różnicowanie, adhezję, ruchliwość i rozwój komórek. Ligandy TGF-β, które indukują sygnalizację TGF-β, są syntetyzowane w postaci utajonej. Kilka proteaz lub receptorów powierzchniowych komórek, takich jak integryny, działa na utajoną formę, uwalniając aktywny ligand. Istnieją trzy typy ssaczych TGF-βs: (TGF-β1, TGF-β2 i TGF-β3), które wiążą się jako homodimery lub heterodimery z receptorami TGF-β. Receptory TGF-β są trzech rodzajów: RI, RII i RIII. Typy RI i RII są dimeryczne i mają domenę kinazy serynowo-treoninowej w ogonach cytozolowych. Receptor RIII jest proteoglikanem na powierzchni komórki z łańcuchami glikozaminoglikanu (GAG). RIII, receptor transbłonowy, najpierw wiąże ligand i przedstawia go receptorowi RII. Alternatywnie, ligand TGF-β może bezpośrednio wiązać konstytutywnie aktywny RII. RII rekrutuje pobliski RI i fosforyluje go, stymulując aktywność kinazy. Oligomeryzacja receptorów seryny/treoniny za pośrednictwem ligandu prowadzi do powstania kompleksu tetramerycznego. Aktywowany RI fosforyluje teraz Smad lub R-Smad aktywowane przez receptor przetwornika sygnału, takie jak Smad2 lub Smad3. To indukuje zmiany konformacyjne w R-Smads, które demaskują ich sygnał lokalizacji jądrowej (NLS). Dwa ufosforylowane R-Smady tworzą kompleks z nieufosforylowanym ko-Smad, takim jak Smad4 i są translokowane do jądra za pomocą importyn. Wewnątrz jądra trimeryczny kompleks Smad wiąże się z czynnikami transkrypcyjnymi, takimi jak TFE3. Wiążą sekwencje regulatorowe genów i indukują ekspresję genów, wywołując odpowiednią odpowiedź komórkową.

Po wytworzeniu określonej odpowiedzi szlak sygnałowy TGF-β zostaje odcięty. Hamujące Smads lub I-Smads, takie jak Smad6 i Smad7, odgrywają ważną rolę w obniżaniu sygnalizacji TGF-β. I-Smads wiążą się z ogonem cytozolowym aktywowanego receptora i zamykają szlak poprzez trzy mechanizmy:

1. Konkuruje z R-Smads o wiązanie się z receptorem i zakłóca fosforylację R-Smad.
2. Rekrutuje czynniki regulacyjne ubikwitylacji Smad lub Smerfy, które ubikwitylują receptor. Ubikwitylowany receptor jest skierowany do degradacji proteasomalnej.
3. Kieruje fosfatazę białkową w celu defosforylacji receptora.

Te hamujące Smady również wiążą co-Smad, zapobiegając w ten sposób jego wiązaniu z R-Smads. Kieruje Smad4 do ubikwitylacji i trawienia proteasomalnego, hamując w ten sposób sygnalizację TGF-β.