34.10
Nieprawidłowa proliferacja
W normalnych warunkach większość dorosłych komórek pozostaje w stanie nieproliferacyjnym, chyba że zostaną pobudzone przez czynniki wewnętrzne lub zew…
Komórki mają specjalne geny zwane genami supresorowymi nowotworów, które mogą neutralizować efekt szkodliwych zmian genetycznych i zapobiegać niekontrolowanej proliferacji komórek.
Na przykład p53 jest genem supresorowym nowotworu, który utrzymuje podstawowy poziom ekspresji w normalnych warunkach komórkowych.
Białko Mdm2 działa jako negatywny regulator aktywności p53. Wiąże się z domeną funkcjonalną białka p53, zmniejszając jego aktywność transkrypcyjną.
Mdm2 wykazuje również aktywność ligazy ubikwityny specyficznej dla p53 i katalizuje przyłączanie ubikwityny do p53. Poliubikwitynowane białka p53 są następnie rozpoznawane i degradowane przez proteasom, utrzymując go na bardzo niskim poziomie wewnątrz komórki.
Jednakże, gdy komórki napotykają nienormalne warunki, takie jak stres komórkowy lub nadmierna stymulacja mitogenna, gen p53 jest indukowany w celu wymuszenia jego aktywności supresyjnej guza.
Na przykład nadekspresja czynnika transkrypcyjnego Myc w jąderku wyzwala akumulację białka supresorowego nowotworu zwanego Arf.
Arf bezpośrednio wiąże się z Mdm2, hamując jego aktywność ligazy ubikwityny i sekwestrując ją w jąderku, uwalniając w ten sposób aktywny p53 do nukleoplazmy.
Aktywny p53 następnie wiąże się ze specyficznymi sekwencjami DNA i indukuje ekspresję genów docelowych, które mogą wywołać przyspieszoną naprawę DNA, zatrzymać cykl komórkowy lub wywołać apoptozę komórki, zapobiegając w ten sposób dalszej propagacji uszkodzonych komórek.
Jednak, gdy zmiany genetyczne lub epigenetyczne zmieniają aktywność p53, powoduje to załamanie się mechanizmów ochronnych komórki. Takie komórki zaczynają agresywnie się namnażać i tworzyć guzy.
Poza tym nadekspresja Mdm2 jest również często obserwowana w tłuszczakomięsakach. Chociaż takie guzy zachowują normalny gen p53, zwiększony poziom Mdm2 utrzymuje p53 w stanie nieaktywnym, ograniczając w ten sposób ich aktywność supresyjną
.View the full transcript and gain access to JoVE Core videos
Q1: What is abnormal proliferation in cells?
Abnormal proliferation refers to uncontrolled or excessive cell division that deviates from normal growth patterns. Unlike regulated cell division within the cell cycle, abnormal proliferation occurs when cells divide beyond physiological needs or ignore growth-limiting signals. This disruption can lead to tissue overgrowth and is a hallmark of pathological conditions including cancer and tumor formation.
Q2: How does abnormal proliferation differ from normal cell growth?
Normal cell growth is tightly regulated by internal and external signals that control when cells divide and when they stop. Abnormal proliferation bypasses these regulatory checkpoints, causing cells to divide continuously without appropriate signals. This uncontrolled growth results in excessive cell accumulation, distinguishing pathological proliferation from the orderly, purposeful growth that maintains tissue homeostasis.
Q3: What causes cells to undergo abnormal proliferation?
Abnormal proliferation results from mutations or dysfunction in genes controlling cell division, such as oncogenes and tumor suppressors. Environmental factors like radiation, chemicals, or viral infections can trigger these genetic changes. Additionally, loss of contact inhibition or failure to respond to apoptosis signals allows cells to divide indefinitely, driving uncontrolled growth and cellular pathology.
Q4: What are the consequences of abnormal cell proliferation?
Abnormal proliferation leads to excessive tissue mass, disrupting normal organ function and tissue architecture. Accumulated abnormal cells can form tumors, compress surrounding tissues, and potentially metastasize. This uncontrolled growth compromises cellular communication, nutrient distribution, and waste removal, ultimately threatening organism health and survival.
Q5: How do checkpoint mechanisms fail in abnormal proliferation?
Cell cycle checkpoints normally halt division if DNA damage or abnormalities are detected, allowing repair or triggering cell death. In abnormal proliferation, mutations disable these checkpoint proteins, permitting damaged cells to continue dividing. This failure allows accumulation of additional mutations, accelerating the progression toward malignant transformation and uncontrolled growth.
Q6: What role does contact inhibition play in preventing abnormal proliferation?
Contact inhibition is a regulatory mechanism where cells stop dividing when they touch neighboring cells, maintaining tissue organization. In abnormal proliferation, cells lose this response and continue dividing despite physical contact with other cells. This loss of contact inhibition is a critical step in cancer development, enabling cells to pile up and form tumors.