5.7: Cholinomimetyki bezpośredniego działania: chemia i zależność struktura-aktywność

Cholinomimetyki lub agonisty cholinergiczne naśladują działanie acetylocholiny, stymulując układ nerwowy przywspółczulny. Dzielą się na leki bezpośrednio działające oraz pośrednio działające. Leki bezpośrednio działające cholinergicznie wywołują reakcję przywspółczulną przez bezpośrednie wiązanie z receptorami muskarynowymi lub nikotynowymi. Natomiast leki pośrednio działające cholinergicznie zapobiegają hydrolizie acetylocholiny, co pośrednio przyczynia się do wydłużenia reakcji przywspółczulnej.

Leki bezpośrednio działające agonisty cholinergiczne obejmują naturalnie występujące alkaloidy roślinne oraz syntetyczne estry choliny. Przykładami naturalnie występujących alkaloidów są pilokarpina, arekolina i muskaryna. Pilocarpina jest głównym alkaloidem występującym w rodzaju krzaków Pilocarpus w Ameryce Południowej, podczas gdy muskaryna została po raz pierwszy wyizolowana z grzyba Amanita muscaria. Arekolina występuje w orzechu areki z palmy "Areca catechu". Syntetyczne estry choliny obejmują metacholinę, karbachol i betanechol.

Estry choliny posiadają strukturalne cechy, które sprawiają, że są odporne na hydrolizę enzymatyczną przez acetylocholinoesterazę, co wydłuża ich działanie w porównaniu do acetylocholiny. Karbachol, zawierający grupę karbamoilową, przyczynia się do większej swoistości dla receptorów nikotynowych i porównywalnie mniejszej afinity dla receptorów muskarynowych. Jednakże karbachol wykazuje zwiększoną oporność na hydrolizę przez acetylocholinoesterazę. Natomiast metacholina, posiadająca grupę metylową, wykazuje wyższą aktywność muskarynową i niższą aktywność nikotynową, a jej hydroliza przez enzym jest powolna. Z kolei betanechol, który zawiera zarówno grupy karbamoilową jak i metylową, wykazuje tylko aktywność muskarynową i jest wyjątkowo odporny na hydrolizę enzymatyczną.

Agoniści cholinergiczni naśladują działanie ACh, a takie cholinomimetyki są środkami działającymi bezpośrednio lub pośrednio.

Agoniści działający bezpośrednio wiążą się i aktywują zarówno receptory muskarynowe, jak i nikotynowe oraz indukują odpowiedź dłuższą niż ACh.

Są one klasyfikowane jako - estry choliny i ich syntetyczne pochodne oraz naturalnie występujące alkaloidy.

ACh - endogenny ester choliny, zawiera mostek etylenowy łączący naładowany czwartorzędowy amon z grupą estrową, ułatwiając wiązanie ACh z receptorem.

Grupa estrowa jest jednak podatna na działanie enzymu AChE, który hydrolizuje ACh i kończy jego działanie.

Syntetyczne estry choliny pochodzą z ACh. Mają selektywność podtypów i są odporne na hydrolizę enzymatyczną. Obecność dodatkowej grupy –_CH3 w łączniku nadaje zwiększoną selektywność receptorom muskarynowy.

Naturalnie występujące alkaloidy obejmują aminy trzeciorzędowe i czwartorzędowe, które wykazują swoistość receptorową i nie mają wpływu na enzym AChE.