5.12: Pośrednie agonisty cholinoceptoryczne: chemia i związek między strukturą a aktywnością

Pośrednio działające agonisty cholinoceptoryczne to substancje, które oddziałują z enzymem acetylocholinoesterazą w szczelinie synaptycznej, uniemożliwiając rozpad acetylocholiny na cholinę i octan. W rezultacie stężenie acetylocholiny w szczelinie synaptycznej wzrasta. Agonistów te można podzielić na inhibitory odwracalne i nieodwracalne, w zależności od czasu trwania ich działania.

Inhibitory odwracalne charakteryzują się krótkim do średniego czasem działania. Do krótko działających substancji należą proste alkohole o grupach amoniowych czwartorzędowych, takie jak edrofonium. Substancje o średnim czasie działania to estry kwasu karbaminowego zawierające grupy amoniowe trzeciorzędowe lub czwartorzędowe. Fizostygmina, naturalny karbaminian, posiada grupę aminową trzeciorzędową, podczas gdy neostygmina, syntetyczny estry karbaminowego, ma grupę amoniową czwartorzędową.

Inhibitory nieodwracalne to pochodne kwasu fosforowego z wieloma grupami zastępczymi, gdzie jedna grupa zastępcza pełni rolę grupy labilnej. Echotiofat, na przykład, składa się z dwóch grup alkoksy i jednej grupy tioloweji grupy cholinowej. Podobnie, sarin, trujący gaz nerwowy, zawiera jedną grupę alkoxy, jedną grupę alkilową i grupę halogenu.

Pośrednio działający agoniści cholinergiczny wiążą się z enzymami AChE w szczelinie synaptycznej i hamują hydrolizę ACh. Powoduje to zwiększenie stężenia ACh w synapsie, pośrednio nasilając działanie cholinergiczne.

Ogólnie rzecz biorąc, są one klasyfikowane jako inhibitory odwracalne lub nieodwracalne w zależności od czasu ich działania.

Inhibitory odwracalne to środki o krótkim i pośrednim działaniu.

Substancje krótko działające to proste alkohole zawierające czwartorzędowe grupy amoniowe, takie jak edrophonium.

Do czynników o pośrednim działaniu należą estry karbaminowe, takie jak neostygmina i fizostygmina.

Neostygmina jest karbaminianem zawierającym czwartorzędową grupę amonową, podczas gdy fizostygmina jest naturalnie występującym karbaminianem z trzeciorzędową grupą aminową.

Do nieodwracalnych inhibitorów należą fosforoorganiczne. Są to pochodne kwasu fosforowego z wieloma podstawnikami, z których jeden z podstawników pełni funkcję grupy labilnej.

Na przykład echotiofat składa się z dwóch grup alkoksylowych i jednej grupy tiocholiny. Sarin, gaz nerwowy, ma jedną grupę alkoksylową, jedną alkilową i jedną halogenową. W tym przypadku tiocholina i halogen są grupami labilnymi.