5.11: Reakcje fazy II: Reakcje acetylacji

Acetylacja, reakcja biotransformacji fazy II, wprowadza grupę acetylową do leków lub ich metabolitów. Enzymy acetylotransferazy ułatwiają tę reakcję, która przypomina koniugację α-aminokwasów ze względu na dodanie grupy funkcyjnej do cząsteczki leku.

Substratami do acetylacji są zazwyczaj leki lub ich metabolity z grupą funkcyjną aminową, sulfonamidową lub hydrazynową. Acetylacja może zachodzić w kilku punktach cząsteczki leku, w tym w aminach pierwotnych, wtórnych i aromatycznych. Znane leki, które przechodzą ten proces, to izoniazyd, prokainamid, sulfonamidy, neuroprzekaźniki, takie jak katecholaminy, i hormony.

Acetylacja ma kluczowe znaczenie dla toksyczności leków. W niektórych sytuacjach acetylacja może prowadzić do tworzenia toksycznych metabolitów. Na przykład, acetylacja izoniazydu może skutkować powstaniem pośredniego acylującego związku tkankowego, który może powodować toksyczność wątroby. Ponadto, wariacje genetyczne znane jako polimorfizmy acetylacji mogą wpływać na metabolizm i odpowiedź leków. Te wariacje wpływają na enzymy odpowiedzialne za acetylację, co prowadzi do tego, że osoby są albo szybkimi, albo wolnymi acetylatorami. To rozróżnienie skutkuje zróżnicowaną skutecznością i poziomami toksyczności leków.

Acetylacja jest kluczowym procesem biotransformacji fazy II, polegającym na dodaniu grupy acetylowej do substratu.

Jest to podobne do koniugacji α-aminokwasów. Wykorzystuje jednak aminy egzogenne jako substrat. Endogenny acetylo-CoA, pochodzący z metabolizmu węglowodanów i kwasów tłuszczowych, działa jako czynnik acylujący.

Niemikrosomalny enzym N-acetylotransferaza katalizuje tę reakcję.

Substraty podatne na acetylację obejmują grupy funkcyjne, takie jak pierwszorzędowe aminy alifatyczne i aromatyczne, hydrazyny i sulfonamidy. Oprócz leków, acetylacja odgrywa również istotną rolę w metabolizmie neuroprzekaźników i hormonów.

Proces ten może prowadzić do dezaktywacji ksenobiotyków lub syntezy aktywnych metabolitów. Niektóre leki, takie jak izoniazyd i prokainamid, są metabolizowane głównie przez acetylację.

Polimorfizm acetylacji to odmiana genetyczna, która wpływa na aktywność N-acetylotransferazy u różnych osób i może wpływać na metabolizm leków.

Warto zauważyć, że acetylacja może potencjalnie powodować toksyczność leków, czego przykładem jest uszkodzenie wątroby wywołane przez arylacetamid.