5.12: Reakcje fazy II: Reakcje metylacji

Metylacja to proces biotransformacji fazy II obejmujący przyłączenie grupy metylowej do substratu. Enzymy znane jako metylotransferazy organizują tę reakcję.

Mechanizm metylacji przebiega w dwóch etapach. W pierwszym etapie enzym metylotransferazy ułatwia przeniesienie grupy metylowej z S-adenozylometioniny (SAM) do substratu, tworząc S-adenozylohomocysteinę (SAH). Drugi etap obejmuje dalszy metabolizm SAH do homocysteiny, która może zostać ponownie przekształcona w metioninę w procesie zwanym remetylacją.

Produkty metylowane wykazują odrębne cechy. Są to na ogół nieodwracalne, wysoce polarne i rozpuszczalne w wodzie metabolity. Chociaż często są mniej aktywne farmakologicznie niż ich macierzysty lek ze względu na zmniejszone powinowactwo do docelowych receptorów lub enzymów, metylacja może w niektórych przypadkach zwiększyć lub utrzymać aktywność leku.

Kilka grup funkcyjnych, w tym hydroksylowa, aminowa, tiolowa i karboksylowa, może ulec metylacji. Znaczącym przykładem jest lek kodeina, który przekształca się w silniejszy środek przeciwbólowy, morfinę, poprzez metylację. Podobnie, neuroprzekaźnik dopamina może zostać zmetylowany w celu wytworzenia epinefryny, hormonu, który odgrywa kluczową rolę w reakcji organizmu na stres.

Podsumowując, metylacja jest znaczącą reakcją biotransformacji integralną dla detoksykacji i eliminacji leków z organizmu. Przekształca leki lipofilowe w metabolity polarne, które są łatwo wydalane. Katalizowana przez enzymy metylotransferazy metylacja wpływa na różne grupy funkcyjne, co powoduje zmianę aktywności farmakologicznej produktów.

Reakcje metylacji fazy II polegają na przyłączeniu grupy metylowej do substratu. Ta reakcja jest odwrotnością demetylacji fazy I. Ma jednak mechanizm reakcji typu fazy II.

Metylotransferazy, takie jak katechol-O-metylotransferaza (COMT) i metylotransferaza tiopurynowa (TPMT), przede wszystkim katalizują te reakcje.

Metylacja obejmuje dwuetapowy mechanizm: początkową aktywację koenzymu SAM, który przenosi grupę metylową do substratu, katalizowaną przez metylotransferazę. SAH jest uwalniany jako produkt uboczny.

Chociaż produkty metylowane nie mają wyższej polarności ani rozpuszczalności w wodzie niż ich leki macierzyste, wykazują równą lub zwiększoną aktywność farmakologiczną.

Grupy funkcyjne zdolne do metylacji obejmują grupy hydroksylowe, aminowe, tiolowe i karboksylowe.

Morfina jest przykładem leku ulegającego metylacji.

Metylacja jest również istotną reakcją w biosyntezie i inaktywacji amin endogennych.