25.15: Inhibitory dipeptydylopeptydazy 4

Dipeptydylopeptydaza 4 (DPP-4) to serynowa proteaza szeroko rozpowszechniona w organizmie. Bierze udział w inaktywacji hormonów GLP-1 i GIP, które są kluczowe dla regulacji insuliny. Inhibitory DPP-4, takie jak sitagliptyna (Januvia), saksagliptyna (Onglyza), linagliptyna (Tradjenta), alogliptyna (Nesina) i vildagliptyna (Galvus), pomagają zwiększyć udział aktywnego GLP-1, zwiększając wydzielanie insuliny. Inhibitory te działają poprzez konkurencyjne wiązanie się z DPP-4. To wiązanie powoduje znaczny wzrost aktywnych hormonów GIP i GLP-1, co prowadzi do poprawy wydzielania insuliny i obniżenia poziomu glukagonu. Rezultatem jest poprawa hiperglikemii na czczo i po posiłku bez wpływu na wrażliwość na insulinę, motorykę żołądka lub uczucie sytości.

Stosowane samodzielnie inhibitory DPP-4 obniżają poziom A_1c średnio o 0,8%. Są również skuteczne, gdy dodaje się je do innych metod leczenia cukrzycy, obniżając poziom A_1c o około 0,5%.

Zalecane dawki inhibitorów DPP-4 są różne: alogliptyna (25 mg), linagliptyna (5 mg), saksagliptyna (5 mg), sitagliptyna (100 mg) i vildagliptyna (50 mg raz lub dwa razy dziennie). Inhibitory DPP-4 są skutecznie wchłaniane z jelita cienkiego. Większość krąży głównie w postaci niezwiązanej i jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem; pacjentom z obniżoną czynnością nerek należy podawać niższe dawki. Linagliptyna wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza i jest usuwana głównie przez układ wątrobowo-żółciowy. Saksagliptyna, metabolizowana przez enzymy mikrosomalne wątroby, wymaga dostosowania dawkowania w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4.

Nie odnotowano żadnych spójnych działań niepożądanych w przypadku inhibitorów DPP-4. Jednak duże badania bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego wskazują na brak istotnego wpływu na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych w przypadku większości inhibitorów DPP-4. Wyjątkiem jest saksagliptyna, która została powiązana ze zwiększonym ryzykiem hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Sugeruje to, że saksagliptyna wymaga starannego doboru pacjentów i monitorowania, szczególnie u osób z historią niewydolności serca lub osób o wysokim ryzyku sercowo-naczyniowym. FDA ostrzega przed rzadkim, silnym bólem stawów w przypadku tej klasy leków. DPP-4 jest wyrażany w limfocytach, więc jego wpływ na funkcje odpornościowe wymaga zbadania, ponieważ coraz więcej pacjentów jest leczonych tymi związkami.

Inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 lub DPP-4, zwane gliptynami, hamują inaktywację hormonu inkretynowego.

Leki te wiążą się z DPP-4, zwiększając poziom aktywnych hormonów GIP i GLP-1.

Poprawia to wydzielanie insuliny i obniża poziom glukagonu, łagodząc hiperglikemię na czczo i poposiłkową bez bezpośredniego wpływu na wrażliwość na insulinę, motorykę żołądka lub uczucie sytości.

Niektóre przykłady tej klasy obejmują sitagliptynę, saksagliptynę, linagliptynę i wildagliptynę.

Inhibitory DPP-4 stosowane w monoterapii obniżają poziom A1c średnio o 0,8%. Jednak w połączeniu z innymi lekami hipoglikemizującymi powodują całkowite obniżenie poziomu A1c o 1,3%

Linagliptyna ulega intensywnemu wiązaniu z białkami osocza i klirensowi wątrobowo-żółciowemu. Saksagliptyna jest metabolizowana przez enzymy mikrosomalne wątroby i wymaga dostosowania dawkowania, gdy jest podawana jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4.

Chociaż środki te są dobrze tolerowane, rzadko wykazują działania niepożądane, takie jak ryzyko niewydolności serca, silny ból stawów i zapalenie trzustki.