Niniejsze streszczenie opisuje nowatorską metodę oceny rozwoju neurotoksyczności u pacjentów poddawanych chemioterapii. Podczas gdy konwencjonalne metody oceny mają ograniczone możliwości wykrywania wczesnych zmian w funkcji nerwów, techniki badania pobudliwości nerwów umożliwiają wczesną identyfikację pacjentów zagrożonych ciężką neurotoksycznością oraz dostarczają wiedzy na temat patofizjologii.
Artykuł metodologiczny
Ocena pobudliwości nerwów w neurotoksyczności indukowanej chemioterapią
W tym artykule
Podsumowanie
Streszczenie
Neurotoksyczność indukowana chemioterapią jest poważnym następstwem leczenia nowotworów, występującym przy zastosowaniu niektórych z najczęściej używanych schematów chemioterapii1,2. Obwodowa neuropatia indukowana chemioterapią wywołuje objawy w postaci drętwienia i parestezji kończyn, co może prowadzić do trudności w wykonywaniu precyzyjnych ruchów oraz problemów z chodzeniem, skutkując upośledzeniem funkcji organizmu. Poza wywoływaniem uciążliwych objawów, neuropatia indukowana chemioterapią może ograniczać skuteczność leczenia, prowadząc do redukcji dawki lub przedwczesnego przerwania terapii. Objawy neuropatyczne mogą utrzymywać się przez długi czas, pozostawiając trwałe uszkodzenia nerwów u pacjentów, którzy w innym przypadku mieliby dobre rokowania3. W związku z tym, że chemioterapia jest coraz częściej stosowana jako środek zapobiegawczy, a wskaźniki przeżywalności rosną, znaczenie długotrwałej i istotnej neurotoksyczności będzie wzrastać.
Nie istnieją ugruntowane opcje neuroprotekcyjne ani terapeutyczne, a ponadto brakuje czułych metod oceny. Odpowiednia ocena neurotoksyczności będzie miała kluczowe znaczenie jako czynnik prognostyczny oraz jako odpowiednie punkty końcowe dla przyszłych badań nad środkami neuroprotekcyjnymi. Obecne metody oceny nasilenia neuropatii wywołanej chemioterapią opierają się na skalach ocen klinicznych, o których wykazano brak czułości na zmiany oraz brak obiektywizmu między obserwatorami4. Konwencjonalne badania przewodnictwa nerwowego dostarczają informacji o amplitudzie złożonego potencjału czynnościowego i prędkości przewodzenia, które są miarami stosunkowo nieswoistymi i nie dają wglądu w funkcję kanałów jonowych ani spoczynkowy potencjał błonowy. W związku z tym wcześniejsze badania wykazały, że konwencjonalne badania przewodnictwa nerwowego nie są czułe na wczesne zmiany w neurotoksyczności wywołanej chemioterapią4-6. W porównaniu z nimi badania pobudliwości nerwów wykorzystują techniki śledzenia progu, które opracowano w celu umożliwienia oceny kanałów jonowych, pomp i wymienników in vivo w dużych mielinizowanych aksonach ludzkich7-9.
Techniki badania pobudliwości nerwów zostały ustanowione jako narzędzie do badania rozwoju i nasilenia neurotoksyczności wywołanej chemioterapią10-13. Obejmujące szereg parametrów pobudliwości, badania pobudliwości nerwów mogą być wykorzystywane do oceny ostrej neurotoksyczności występującej bezpośrednio po infuzji oraz rozwoju przewlekłej, kumulatywnej neurotoksyczności. Techniki badania pobudliwości nerwów są możliwe do zastosowania w warunkach klinicznych, a każdy test wymaga jedynie 5 -10 minut do wykonania. Sprzęt do badania pobudliwości nerwów jest łatwo dostępny w sprzedaży, a opracowano również system przenośny, aby pacjenci mogli być badani in situ w centrum infuzyjnym. Ponadto techniki te mogą być adaptowane do zastosowania w przypadku wielu różnych schematów chemioterapii.
U pacjentów leczonych chemioterapią z użyciem oksaliplatyny, stosowanej głównie w raku jelita grubego, techniki badania pobudliwości nerwów stanowią metodę identyfikacji osób zagrożonych neurotoksycznością przed wystąpieniem przewlekłej neuropatii. Badania pobudliwości nerwów ujawniły rozwój ostrej kanałopatii Na+ w aksonach ruchowych i czuciowych10-13. Co istotne, u pacjentów, u których stwierdzono zmiany pobudliwości na wczesnym etapie leczenia, częściej dochodziło w późniejszym czasie do rozwoju umiarkowanej lub ciężkiej neurotoksyczności11. Jednakże w trakcie leczenia wyraźne zmiany podłużne zidentyfikowano wyłącznie w aksonach czuciowych, co pozwoliło przewidzieć kliniczny wynik neurologiczny u 80% pacjentów10. Zmiany te wykazywały inny wzorzec niż te obserwowane ostro po infuzji oksaliplatyny i najprawdopodobniej odzwierciedlają rozwój istotnych uszkodzeń aksonalnych oraz zmian potencjału błonowego w nerwach czuciowych, które postępują w czasie trwania leczenia oksaliplatyną10. Znaczące nieprawidłowości rozwijały się na wczesnym etapie leczenia, przed jakimkolwiek spadkiem w konwencjonalnych pomiarach funkcji nerwów, co sugeruje, że parametry pobudliwości mogą stanowić czuły biomarker.
Protokół
1. Przygotowanie pacjenta
- Pacjenci są kierowani z Oddziału Onkologii Klinicznej w celu przeprowadzenia wyjściowych badań pobudliwości nerwów przed rozpoczęciem chemioterapii.
- Należy określić, czy pacjent nadaje się do badania pobudliwości. Pacjenci powinni zostać wykluczeni, jeśli w ich wywiadzie lub w wyjściowych badaniach neurofizjologicznych stwierdzono neuropatię obwodową, jeśli otrzymali wcześniej neurotoksyczną chemioterapię lub jeśli istnieją jakiekolwiek przeciwwskazania do badania pobudliwości.
2. Procedury badania pobudliwości aksonalnej
- Przeprowadzić protokoły pobudliwości sensorycznej i motorycznej nerwu pośrodkowego, wykorzystując półautomatyczny system komputerowy QTracS (Institute of Neurology, Queen Square, UK), izolowany liniowy bipolarny stymulator prądu stałego (Digitimer, Welwyn Garden City, UK) oraz wzmacniacz (Sapphire IIA, Medelec, UK).
- Przygotować powierzchnię skóry w obrębie nadgarstka i przedramienia za pomocą żelu lub wkładki ściernej w celu zmniejszenia oporności skóry, a następnie przetrzeć skórę gazikiem nasączonym alkoholem.
- Przygotować miejsce rejestracji dla pomiarów motorycznych – za pomocą elektrod niepolaryzowalnych umieszczonych na brzuszcu mięśnia odwodziciela krótkiego kciuka oraz elektrody referencyjnej umieszczonej 4 cm dystalnie, aby zarejestrować złożone potencjały czynnościowe motoryczne (CMAPs).
- Przygotować miejsce rejestracji dla pomiarów sensorycznych – wykorzystując elektrody pierścieniowe umieszczone odpowiednio w bliższym i dalszym stawie międzypaliczkowym jako elektrodę rejestrującą i referencyjną, aby zarejestrować złożone potencjały czynnościowe sensoryczne (CSAPs).
- Umieścić w dłoni neutralną płytę uziemiającą do elektrochirurgii z zastosowaniem żelu przewodzącego.
- Szumy elektryczne w układzie rejestrującym należy wyeliminować w możliwie największym stopniu, używając eliminatora szumów Humbug 50/60 Hz (Quest Scientific Instruments, North Vancouver, Canada).
- Stymulować nerw pośrodkowy w obrębie nadgarstka. Miejsce stymulacji należy wybrać jako punkt o najniższym progu pobudliwości, używając najpierw przesuwalnej elektrody bipolarnej, a następnie elektrody niepolaryzowalnej.
- Elektrodę anodową należy umieścić 10 cm proksymalnie od elektrody stymulującej, nad kością.
- Monitorować temperaturę w miejscu stymulacji przez cały czas trwania badania i upewnić się, że temperatura jest wyższa niż 32 °C.
3. Protokoły pobudliwości aksonalnej
- Należy zarejestrować krzywą bodziec-odpowiedź, stopniowo zwiększając bodziec, aż odpowiedź osiągnie wartość maksymalną i nie będzie wzrastać przy dalszym zwiększaniu natężenia bodźca.
- Amplituda docelowa dla śledzenia progu jest ustawiana automatycznie na 30%-40% amplitudy maksymalnej, co odpowiada obszarowi o najstrmszym nachyleniu krzywej bodziec-odpowiedź.
- Zgodnie z metodą Bostock et al., 1998, zmiany prądu progowego wymaganego do osiągnięcia amplitudy docelowej są śledzone w czasie rzeczywistym.
- Należy zarejestrować wiele parametrów pobudliwości, w tym elektrotonus progowy (TE), cykl regeneracji (RC) oraz zależność między natężeniem prądu a progiem (I/V), zgodnie z opisem w Kiernan et al., 2000 oraz Kiernan et al., 2001.
- Elektrotonus progowy jest oceniany przy użyciu 100ms podprogowych prądów polaryzujących, przy czym prąd polaryzujący jest ustawiony na ± 40% progu kontrolnego (Rys. 1). Rejestrowana jest zmiana prądu progowego wymaganego do utrzymania docelowej amplitudy odpowiedzi po depolaryzacji i hiperpolaryzacji. Elektrotonus progowy umożliwia ocenę przewodnictw międzwęzłowych i potencjału błonowego, przy czym odpowiedzi w kierunku hiperpolaryzującym pod koniec impulsu polaryzującego (90-100 ms) są silnie powiązane z potencjałem błonowym.
- Cykl regeneracji jest oceniany przy użyciu paradygmatu podwójnego impulsu (Rys. 2), w którym początkowy supramaksymalny bodziec warunkujący jest następowany w różnych odstępach czasu bodźcem testowym (od 2,5 ms do 200 ms). Po bodźcu supramaksymalnym trudniej jest wywołać kolejną odpowiedź, co określa się mianem „refrakcji”, odzwierciedlającej inaktywację napięciowo zależnych kanałów Na+. Po okresie refrakcji następuje okres facylitacji, znany jako nadpobudliwość.
- Zależność między natężeniem prądu a progiem jest oceniana przy użyciu prądów polaryzujących o czasie trwania 200 ms, których natężenie zmienia się od +50% do -100% progu.
4. Ocena pacjenta
- Stosując te techniki, pacjenci są oceniani zarówno w sposób ostry, jak i podłużny w trakcie leczenia chemioterapią. Aby ocenić ostrą neurotoksyczność, pacjenci zgłaszają się na ocenę po chemioterapii w ciągu 48 godzin od otrzymania leczenia.
- W celu zbadania przewlekłej neurotoksyczności, oceny przeprowadzone przed infuzją chemioterapii są porównywane podłużnie pomiędzy cyklami leczenia.
- Oprócz testów pobudliwości aksonalnej, do oceny neurotoksyczności wywołanej chemioterapią należy stosować konwencjonalne kliniczne skale stopniowania, w tym podskalę sensoryczną neuropatii z National Cancer Institute - Common Criteria for Adverse Events, Total Neuropathy Score oraz ocenę wyników zgłaszanych przez pacjentów.
5. Analiza i interpretacja
- W celu zidentyfikowania ostrej neurotoksyczności wyniki porównuje się przed i po leczeniu chemioterapią. Aby ocenić rozwój podłużnych zmian w funkcji nerwów, wyniki porównuje się w trakcie całego procesu leczenia. Kluczowe parametry oceny obejmują refrakcji, nadpobudliwość oraz zakres zmiany progu w elektrotonusie progowym (hiperpolaryzującym 90-100 ms), a także parametry konwencjonalne, takie jak amplituda szczytowa i latencja.
- Aby ocenić ogólną zmianę parametrów pobudliwości w trakcie leczenia, obliczany jest złożony wskaźnik pobudliwości. Zmiana trzech parametrów – nadpobudliwości, refrakcji i elektrotonusu progowego (hiperpolaryzującego 90-100 ms) – jest sumowana od pierwszej do ostatniej kuracji, aby uzyskać ogólny marker zmian.
6. Reprezentatywne wyniki
Przedstawiono przykłady wyników pobudliwości u pacjenta leczonego oksaliplatyną. Bezpośrednio po infuzji oksaliplatyny rozwijają się ostre zmiany w pobudliwości sensorycznej i motorycznej, co sugeruje wystąpienie funkcjonalnej kanałopatii Na+10 -13. Jednakże istotna zmiana w wielu parametrach pobudliwości rozwija się progresywnie w trakcie leczenia oksaliplatyną wyłącznie w aksonach sensorycznych, podczas gdy aksony motoryczne pozostają niezatknięte (Rys. 3), co odzwierciedla rozległe uszkodzenie aksonów sensorycznych i zmianę potencjału błonowego. Wzorzec ten odpowiada klinicznemu przejawowi objawów w przewlekłej neurotoksyczności indukowanej oksaliplatyną. Zmiany pobudliwości w aksonach sensorycznych poprzedzają spadki amplitudy szczytowej oceniane za pomocą konwencjonalnych technik przewodnictwa nerwowego i sugerują, że techniki oceny pobudliwości aksonalnej mogą stanowić czułe narzędzie diagnostyczne w przypadku wczesnej neurotoksyczności indukowanej oksaliplatyną.
Rysunek 1. Elektrotonus progowy, przedstawiający przebiegi fal w odpowiedzi na przedłużony podprogowy prąd polaryzujący (100 ms), gdzie kierunek hiperpolaryzujący naniesiono w dolnej ćwiartce (kolor niebieski), a kierunek depolaryzujący w górnej ćwiartce (kolor czerwony). Poniżej znajduje się przebieg fali bodźca zastosowanego w celu wywołania odpowiedzi elektrotonusu progowego.
Rycina 2. Cykl powrotu pobudliwości, demonstrujący charakterystyczną sekwencję zmian pobudliwości następujących po przewodzeniu impulsu, z okresem zmniejszonej pobudliwości (refrakcji) do 3 ms po bodźcu supramaksymalnym, a następnie okresem zwiększonej pobudliwości (nadpobudliwości) z szczytem w 5-7 ms i następującym po nim okresem zmniejszonej pobudliwości (podpobudliwości). Wstawka przedstawia protokół stymulacji dla paradygmatu podwójnego impulsu.
Rysunek 3. Zmiany pobudliwości w aksonach sensorycznych pacjentów leczonych oksaliplatyną; pomiary wyjściowe przedstawiono kolorem czarnym, a pomiary po leczeniu kolorem białym, po 4-6 miesiącach terapii oksaliplatyną. Uważa się, że zmiany te odzwierciedlają rozległe uszkodzenia aksonalne oraz zmianę potencjału błonowego. Po lewej stronie przedstawiono zdjęcie układu do pomiaru pobudliwości w warunkach onkologicznych. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększony obraz.
Dyskusja
Neuropatia indukowana chemioterapią jest poważnym skutkiem ubocznym leczenia nowotworów, który może wpłynąć na przebieg terapii i prowadzić do trwałej niepełnosprawności pacjenta. Brakuje czułych i obiektywnych miar oceny, które pozwalałyby na specyficzny pomiar dysfunkcji nerwów u pacjentów leczonych chemioterapią. Kliniczny rozwój technik badania pobudliwości aksonalnej dostarczył użytecznych i prognostycznych informacji niezbędnych do oceny neurotoksyczności indukowanej chemioterapią. Dzięki dostarczeniu informacji o funkcji kanałów jonowych, potencjale spoczynkowym i funkcji błony aksonalnej, techniki te umożliwiają wgląd w procesy patofizjologiczne leżące u podstaw dysfunkcji aksonów u pacjentów onkologicznych leczonych chemioterapią. Ponadto wykazano, że techniki badania pobudliwości aksonalnej są możliwe do zastosowania w warunkach klinicznych onkologii, a pojedynczy test można przeprowadzić w ciągu 5-10 minut.
U pacjentów leczonych oksaliplatyną techniki badania pobudliwości aksonalnej stanowią czuły biomarker, który umożliwia wczesną identyfikację osób narażonych na ciężką neurotoksyczność. W przeciwieństwie do konwencjonalnych badań przewodnictwa nerwowego, które wykrywają uszkodzenia nerwów wywołane przez oksaliplatynę dopiero po wystąpieniu utraty aksonów, badania pobudliwości aksonalnej dostarczają markerów prognostycznych dysfunkcji nerwów przed utratą aksonów. W związku z tym badania pobudliwości aksonalnej mogą być wykorzystywane do oceny funkcji nerwów w badaniach klinicznych potencjalnych strategii neuroprotekcyjnych w celu obiektywnego określenia ich skuteczności neuroprotekcyjnej.
Oświadczenia
Nie mamy nic do ujawnienia.
Materiały
| Nazwa | Firma | Numer katalogowy | Komentarze |
|---|---|---|---|
| Program QTracS |  Digitimer Ltd. | ||
| Izolowany liniowy bipolarny stymulator prądu stałego DS5 | Digitimer Ltd. | Eliminator szumów 50/60 Hz Humbug | |
| Wzmacniacz Sapphire IIA | Medelec | ||
| Eliminator szumów 50/60 Hz Humbug | Quest Scientific Instruments | ||
| Elektrody niepolaryzowalne | Unomedical | ||
| Neutralna płyta uziemiająca do elektrochirurgii | Unomedical |
Bibliografia
- Hausheer, F. H., Schilsky, R. L., Bain, S., Berghorn, E. J., Lieberman, F. Diagnosis, management, and evaluation of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Semin. Oncol. 33, 15-49 (2008).
- Park, S. B., Krishnan, A. V., Lin, C. S., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Mechanisms underlying chemotherapy-induced neurotoxicity and the potential for neuroprotective strategies. Curr. Med. Chem. 15, 3081-3094 (2008).
- Park, S. B., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M. L., Kiernan, M. C. Long-term Neuropathy after Oxaliplatin Treatment: Challenging the Dictum of Reversibility? The Oncologist. , Forthcoming (2012).
- Postma, T. J., Heimans, J. J. Grading of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Ann. Oncol. 11, 509-513 (2000).
- Cascinu, S., Catalano, V., Cordella, L., Labianca, R., Giordani, P., Baldelli, A. M., Beretta, G. D., Ubiali, E., Catalano, G. Neuroprotective effect of reduced gluthathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Clin. Oncol. 20, 3478-3483 (2002).
- Lehky, T. J., Leonard, G. D., Wilson, R. H., Grem, J. L., Floeter, M. K. Oxaliplatin-induced neurotoxicity: acute hyperexcitability and chronic neuropathy. Muscle Nerve. 29, 387-392 (2004).
- Bostock, H., Cikurel, K., Burke, D. Threshold tracking techniques in the study of human peripheral nerve. Muscle Nerve. 21, 137-158 (1998).
- Burke, D., Kiernan, M. C., Bostock, H. Excitability of human axons. Clin. Neurophysiol. 112, 1575-1585 (2001).
- Krishnan, A. K., Lin, C. S., Park, S. B., Kiernan, M. C. Axonal ion channels from bench to bedside: a translational neuroscience perspective. Prog. Neurobiol. 89, 288-313 (2009).
- Park, S. B., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin-induced neurotoxicity: changes in axonal excitability precede development of neuropathy. Brain. 132, 2712-2723 (2009).
- Park, S. B., Goldstein, D., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Friedlander, M. L., Kiernan, M. C. Acute abnormalities of sensory nerve function associated wtih oxaliplatin-induced neurotoxicity. J. Clin. Oncol. 27, 1243-1249 (2009).
- Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin-induced neurotoxicity and the development of neuropathy. Muscle Nerve. 32, 51-60 (2005).
- Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin and axonal Na+ channel function in vivo. Clin. Cancer Res. 12, 4481-4484 (2006).
Przedruki i uprawnienia
