Neuronawigacja 3D in vivo przez mózg pacjenta podczas spontanicznego migrenowego bólu głowy

Podsumowanie

W tym badaniu, autorzy po raz pierwszy opisują nowatorską neuronawigację 3D-Immersive & Interactive (3D-IIN) poprzez wpływ spontanicznego ataku migrenowego bólu głowy na układ μ-opioidowy mózgu pacjenta in vivo.

Streszczenie

Rosnąca liczba badań, generowanych głównie z badań opartych na rezonansie magnetycznym, pokazuje, że migrena wydaje się występować i być może trwa z powodu zmiany specyficznych procesów nerwowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Brakuje jednak informacji na temat molekularnego wpływu tych zmian, zwłaszcza na endogenny układ opioidowy podczas migrenowych bólów głowy, a neuronawigacja przez te zmiany nigdy nie została wykonana. Badanie to miało na celu zbadanie, przy użyciu nowatorskiego, immersyjnego i interaktywnego podejścia do neuronawigacji 3D (3D-IIN), endogennej transmisji μ-opioidowej w mózgu podczas ataku migrenowego bólu głowy in vivo. Jest to prawdopodobnie jeden z najbardziej centralnych neuromechanizmów związanych z regulacją bólu, wpływający na wiele elementów odczuwania bólu i analgezji. 36-letnia kobieta, która cierpi na migrenę od 10 lat, została przeskanowana w typowej fazie migreny bólu głowy (ictal) i bez bólu głowy (interictal) za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z selektywnym radioznacznikiem [¹¹C]karfentanyl, co pozwoliło nam zmierzyć dostępność receptora opioidowego μ w mózgu (nieprzemieszczający się potencjał wiązania - μOR BP_ND). Krótkożyciowy radioznacznik został wyprodukowany przez cyklotron i aparat do syntezy chemicznej na terenie kampusu znajdującego się w pobliżu zakładu obrazowania. Oba skany PET, międzynapadowe i moczowe, zostały zaplanowane podczas oddzielnych środkowych i późnych faz pęcherzykowych cyklu miesiączkowego pacjentki. Podczas sesji ictal PET jej spontaniczny atak bólu głowy osiągnął znaczny poziom intensywności; postęp do nudności i wymiotów pod koniec sesji skanowania. Stwierdzono zmniejszenie μOR BP_ND w regionach modulujących ból endogennego układu μ-opioidowego podczas fazy ictal, w tym w korze obręczy, jądrze półleżącym (NAcc), wzgórzu (Thal) i okołowodociągowej istocie szarej (PAG); wskazując, że μOR były już zajęte przez endogenne opioidy uwalniane w odpowiedzi na trwający ból. O ile nam wiadomo, jest to pierwszy raz, kiedy zmiany w μOR BP_ND podczas ataku migrenowego bólu głowy zostały neuronażowane przy użyciu nowatorskiego podejścia 3D. Metoda ta pozwala na interaktywne badania i edukacyjną eksplorację ataku migreny w zestawie danych neuroobrazowania rzeczywistego pacjenta.

Wprowadzenie

Migrena to przewlekła choroba bólu nerwu trójdzielnego, która dotyka prawie 16% kobiet i 6% mężczyzn w Stanach Zjednoczonych i na całym świecie^1-3. Powtarzające się napady migrenowego bólu głowy mają wpływ na dużą część życia pacjenta, pogarszając jakość życia i wydajność, kosztując miliardy dolarów w postaci opuszczonych dni szkolnych/zawodowych i korzystania z opieki zdrowotnej⁴. Podczas wyniszczających napadów bólu głowy osoby cierpiące na niego mają wyraźnie zwiększoną wrażliwość na bodźce szkodliwe (hiperalgezja), a nawet nieszkodliwe (allodynia)⁵.

System neuroprzekaźników μ-opioidowych jest jednym z głównych endogennych mechanizmów modulujących ból w naszym mózgu. Bierze udział w regulacji eksperymentalnej i klinicznej percepcji bólu, a także w działaniu przeciwbólowym leków opioidowych^6-9, które są związane z kronifikacją napadów migreny¹⁰. Najnowsze postępy w obrazowaniu molekularnym pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) pozwalają na badanie ważnych mechanizmów molekularnych w mózgu pacjentów z przewlekłym bólem in vivo11. W tym badaniu, pomimo trudnej logistyki synchronizacji aleatorycznej i wyniszczającej natury epizodycznych ataków ze złożonością konfiguracji sesji PET/radioznacznika, po raz pierwszy zastosowano neuronawigację 3D w celu zbadania dostępności μOR w kluczowych obszarach macierzy bólu mózgu pacjenta podczas spontanicznego migrenowego bólu głowy.

Prezentacja przypadku

36-letnia Azjatka została włączona do badania. Przedstawiła 10-letnią historię migreny z aurą wzrokową. Prawostronne migrenowe bóle głowy występowały średnio 12 dni w miesiącu, z umiarkowanym lub silnym nasileniem bólu, które zwykle trwało 72 godziny (jeśli nie było leczone lub nieskutecznie leczone). Stwierdzono zwiększoną częstotliwość napadów bólu głowy w okolicach cyklu miesiączkowego, które miały regularny wzorzec przez cały czas trwania badania. Objawy towarzyszące obejmowały: nudności, wymioty, światłowstręt i fonofobię. Podczas regularnych napadów bólu głowy nie wykazywała żadnych objawów autonomicznych. W ramach leczenia radziła sobie z objawami wyłącznie farmakologiczną terapią przerywaną, która opierała się na niesteroidowych lekach przeciwzapalnych i nie było żadnych oznak nadużywania leków lub przyjmowania opioidów. Badanie kliniczne podczas wizyty przesiewowej nie wykazało żadnych nieprawidłowości, a przegląd systemów mieścił się w normalnych granicach. Była samotna, nie miała dzieci i nie stosowała środków antykoncepcyjnych.

Protokół

Badanie powinno zostać zatwierdzone przez lokalną Komisję Rewizyjną oraz przez Komitet Badań nad Lekami Radioaktywnymi. Uczestnik badania wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu. Protokół podzielony jest na trzy chronologiczne etapy:

1. Sesja rezonansu magnetycznego
2. Sesja PET podczas fazy ictal (ból głowy) migreny
3. Sesja PET w fazie międzynapadowej (bez bólu głowy) migreny

Pacjent jest odpowiedzialny za wypełnienie dzienniczka bólu głowy i potwierdzenie z grupą badawczą wystąpienia ataku migreny w dniu sesji obrazowania. Zarówno śródnapadowe, jak i śródnapadowe badania PET powinny być zaplanowane w oddzielnych środkowo-późnych fazach pęcherzykowych pacjentki (od 5 do 10 dni po pierwszym dniu krwawienia miesiączkowego), które w tym przypadku były śledzone i obliczane z wyprzedzeniem przez ginekologa z doświadczeniem w tej dziedzinie (Y.R.S.).

1. Sesja rezonansu magnetycznego

1. Przygotowanie do eksperymentu
   1. Przed przygotowaniem osoby badanej do badania należy postępować zgodnie z odpowiednimi instrukcjami bezpieczeństwa ze względu na pole magnetyczne skanera MR. Cały personel badawczy musi być wolny od metalu przed wejściem do sali zabiegowej MR.
   2. Przekaż technikowi MR kopię formularza świadomej zgody, wcześniej podpisanego przez ochotnika badawczego podczas wstępnego badania przesiewowego.
2. Przygotowanie obiektu do skanowania
   1. W dniu rezonansu magnetycznego poproś osobę badaną o wypełnienie formularza przesiewowego badania MRI. Ten formularz jest wymagany w przypadku każdego rezonansu magnetycznego wykonanego w laboratorium fMRI Uniwersytetu Michigan. Kwestionariusz potwierdza, że pacjent jest również wolny od metalu i nie cierpi na schorzenie, które wymagałoby starannego i specjalnego rozważenia (np. metaliczne obce fragmenty, wszczepione urządzenie mechaniczne/elektryczne).
   2. Upewnij się, że uczestnik rozumie procedurę MR, ryzyko i korzyści.
   3. Dostarcz wypełniony formularz badania przesiewowego do technika rezonansu magnetycznego, który będzie asystował przy zabiegu.
3. Uzyskaj anatomiczny skan MRI zależny od T1 podczas fazy międzynapadowej dla pacjenta na skanerze o mocy 3 Tesli.
   1. Do akwizycji MRI należy użyć następujących parametrów sekwencji:
      • A. Akwizycja 3D osiowa z uszkodzonym gradientem (SPGR)
      • B. Pasmo = 15,63
      • C. Czas powtarzania [TR] = 9,2 ms
      • D. Czas echa [TE] = 1,9 ms
      • E. Przygotowanie do odzyskiwania inwersyjnego 500 ms
      • F. Kąt odwrócenia = 15°
      • G. 25/26 FOV
      • H. Liczba wzbudzeń [NEX] = 1
      • I. 144 sąsiadujące ze sobą plasterki
      • J. Grubość plastra 1,0 mm
      • K. Matryca 256 x 256

2. Sesja Ictal PET

1. Przygotowanie do eksperymentu
   1. Przed potwierdzeniem badania w Szpitalu Uniwersyteckim należy skontaktować się z pacjentką, aby sprawdzić, w jakiej fazie cyklu miesiączkowego będzie się znajdować w dniu badania. Zaleca się wykonanie badania PET w środkowej późnej fazie pęcherzykowej (5 do 10 dni po wystąpieniu krwawienia miesiączkowego).
   2. Złożyć wniosek do szpitala o wyprodukowanie [¹¹C]karfentanylu, krótkotrwałego radioznacznika o selektywnym powinowactwie do receptorów opioidowych μ, przy użyciu cyklotronu znajdującego się w pobliżu skanu. Znacznik musi zostać wyprodukowany 2 godziny przed skanowaniem.
   3. W dniu potencjalnego badania klinicznego PET należy skontaktować się z pacjentem na 2 godziny przed wizytą, aby potwierdzić obecność spontanicznego ataku migreny. Jeśli występuje atak migreny, zweryfikuj diagnozę migreny zgodnie z Międzynarodową Klasyfikacją Zaburzeń Bólu Głowy. Po postawieniu diagnozy upewnij się, że uczestnik jest w stanie bezpiecznie dostać się do szpitala w celu poddania się skanowaniu. Zapewnij transport, jeśli pacjent nie czuje się komfortowo za kierownicą lub jeśli nie jest dostępny żaden wyznaczony kierowca.
2. Przygotowanie obiektu do skanowania
   1. Po przybyciu uczestnika do szpitala należy go odprowadzić do pracowni PET w celu ponownej walidacji diagnozy na podstawie Międzynarodowej Klasyfikacji Zaburzeń Bólu Głowy. Przed skanowaniem wykonaj test na obecność narkotyków w moczu, aby potwierdzić, że pacjent nie przyjmował żadnej substancji, która mogłaby wchodzić w interakcje ze znacznikiem [¹¹C]karfentanyl, a następnie test ciążowy z moczu.
   2. Upewnij się, że uczestnik rozumie procedurę PET, ryzyko i korzyści.
   3. Dostarczyć kopię Formularza Świadomej Zgody, uprzednio podpisanego przez ochotnika badawczego podczas wstępnego badania przesiewowego, do technologa medycyny nuklearnej.
   4. Postępując zgodnie ze wskazówkami technologa medycyny nuklearnej, pomóż pacjentowi ułożyć się w skanerze.
   5. Poddaj badanej osobie 1 90-minutowe skanowanie PET za pomocą skanera Siemens HR+ w trybie 3D (zrekonstruowane obrazy mają pełną szerokość przy połowie maksymalnej rozdzielczości (FWHM) ~5,5 mm w płaszczyźnie i 5,0 mm osiowo).
   6. Dla każdej dawki karfentanylu [¹¹C] (555 MBq ≤ 0,03 μg/kg) należy podać pięćdziesiąt procent w bolusie, a pozostałą część podawać w sposób ciągły w trakcie skanowania, aby osiągnąć poziom znacznika w stanie ustalonym około 35 minut po podaniu znacznika.
   7. Międzynapadowa sesja PET.
   8. Powtórz kroki 2.2 - 2.6 w fazie bez bólu głowy.

3. Rekonstrukcja danych PET

1. Rekonstruuj obrazy PET za pomocą interaktywnych algorytmów w matrycy o wymiarach 128 x 128 pikseli w polu widzenia (FOV) o średnicy 28,8 cm.
2. Rejestruj 21 klatek obrazu i rejestruj je nawzajem, aby skorygować ruch podczas skanowania.
3. Uzyskaj 6-minutowy skan transmisji (źródło 68Ge) przed skanowaniem PET w celu korekcji tłumienia.
4. Przekonwertuj dynamiczne dane obrazu dla każdego skanowania na podstawie woksela po wokselu na dwa zestawy obrazów parametrycznych (10 - 40 min):
   1. Stosować miarę transportu znacznikowego (współczynnik K1) do procedur korejestracji i normalizacji;
   oraz
   2. Użyj miary związanej z receptorem, BP_ND, proporcjonalnej do Bmax (stężenie receptora), aby podzielić przez Kd (powinowactwo do receptora).
5. Oszacuj te miary, korzystając z analizy graficznej Logana opartej na regionie referencyjnym z korą potyliczną jako regionem odniesienia¹².

4. Analiza danych PET

UWAGA: Anatomicznie standaryzuj obrazy w przestrzeni szablonu za pomocą oprogramowania do statystycznego mapowania parametrycznego (SPM8) zgodnie z poniższą sekwencją.

1. Współzarejestruj skan MR i skany K1.
2. Znormalizuj skan MR do szablonu mózgu Instytutu Neurologicznego w Montrealu (MNI) za pomocą DARTEL.
3. Zastosuj wynikową macierz deformacji do obrazów PET.
4. Sprawdź dokładność korejestracji i normalizacji, porównując przekształcone obrazy MR i PET z szablonem atlasu MNI.
5. Analiza obszaru zainteresowania (ROI).

Zbadaj aktywność kilku obustronnych regionów, które są zaangażowane podczas przetwarzania bólu, w tym:

• A. Zakręt obręczy przedni/przyśrodkowy/tylny
• B. Wyspa
• C. Hipokamp
• D. Ciało migdałowate
• E. Głowa/tułów ogoniastego
• F. Jądro półleżące
• G. Skorupa
• H. Boczny/przyśrodkowy globus pallidus
• I. Jądra wzgórza (brzuszne przednie, brzuszne tylne boczne/przyśrodkowe, boczne tylne, pośrodkowe, boczne/przyśrodkowe grzbietowe)
• J. Okołowodociągowa istota szara (PAG)

1. Zdefiniuj MarsBaR (w ustandaryzowanej przestrzeni dla każdego z tych regionów, z wyjątkiem PAG. Wygeneruj PAG ROI, umieszczając kulę 3 mm na współrzędnych: po prawej: 4, -28, -6; i po lewej: -2, -28, -6. Wcześniej wykazano, że ta lokalizacja PAG ma zmiany dyfuzyjne i łączności u pacjentów z migreną w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej^13,14.
   UWAGA: Badania typu test-retest z [¹¹C]karfentanylem wykazują odtwarzalność pomiarów BP_ND znacznie mniejszą niż 10%, przy czym większość obszarów korowych wynosi 3 - 5%¹⁵. Największe współczynniki zmienności (CoV = Std.Dev./Mean) są zwykle obserwowane w regionach o najniższym wiązaniu, jednak nawet w regionach korowych o najniższym wiązaniu BP_ND CoV wynosiły ~0,5. W związku z tym procentowe zmiany ROI μOR BP_ND między skanami są uważane za znaczące tylko wtedy, gdy przekraczają 10%.

5. 3D-Neuronawigacja

1. Przygotowanie do doświadczenia 3D-IIN
   1. Uporządkuj dane dostarczone w formacie danych wolumetrycznych NIfTI jako stos obrazów o gęstości i poziomach aktywacji zdefiniowanych jako 16-bitowe.
   2. Załóż aktywne okulary migawki LCD, aby włączyć sekwencyjny stereoskopowy efekt 3D. Okulary migawki działają poprzez blokowanie jednego oka, podczas gdy obraz dla drugiego oka jest wyświetlany na ekranie. Następnie proces ten powtarza się dla drugiego oka. Ten efekt szalunkowania występuje przy częstotliwości 110 Hz.
   3. Użyj joysticka do interakcji z symulacją po otrzymaniu instrukcji jej użytkowania.
   4. Wyposaż okulary migawki i joystick w odblaskowe znaczniki, aby umożliwić precyzyjne śledzenie obiektów w przestrzeni w 6 stopniach swobody za pomocą systemu przechwytywania ruchu Vicon.
2. Wyświetl dane aktywacji Aubject
   1. Pliki konfiguracyjne XML służą do definiowania mapowań kolorów poziomów zagęszczenia i aktywacji, które są ładowane podczas uruchamiania aplikacji i udostępniane każdemu komputerowi w klastrze.
   2. Uzyskaj 3-wymiarowe komórki wolumetryczne z dostarczonego zestawu danych NIfTI za pomocą wewnętrznych funkcji ładowania Jugular i biblioteki oprogramowania open source "Niftilib".
   3. Udostępnij wynikowe komórki wolumetryczne każdemu komputerowi w klastrze, aby zwiększyć szybkość.
   4. Interpretacja komórek wolumetrycznych za pomocą modułu cieniującego OpenGL (GLSL), który przeprowadza marsz promieni i wyświetlanie wokseli o różnych kolorach i przezroczystościach zdefiniowanych przez wcześniej udostępnione pliki konfiguracyjne XML mapowania kolorów.
3. Uzyskaj lokalizację za pomocą systemu Vicon i wykorzystaj ją do aktualizacji narysowanych perspektyw danych wolumetrycznych na każdym ekranie.
4. Rejestruj interakcje i wykorzystuj je do dynamicznego dostosowywania i przecinania płaszczyzn danych w celu nawigacji w przestrzeni wirtualnej.

6. 3D-Immersyjna i interaktywna neuronawigacja (3D-IIN)

1. Przechowuj dane aktywacji podmiotu w formacie danych NIfTI, wolumetrycznym typie danych, który jest interpretowany przy użyciu biblioteki Niftilib.
2. Uzyskaj interakcje i lokalizację za pomocą systemu śledzenia Vicon, joysticka i wprowadzania gestów. Wykorzystaj te informacje, aby upewnić się, że wyświetlany obraz reprezentuje właściwy punkt obserwacyjny, co pozwala na eksplorację zestawu danych w czasie rzeczywistym i umożliwia dynamiczne sterowanie dla maksymalnie 3 dowolnych płaszczyzn cięcia przy użyciu znanych ruchów i schematów sterowania (ilustracja 1).

Wyniki

Pacjentka zgłosiła się do szpitala z pulsującym bólem głowy w prawym obszarze skroniowym i potylicznym, o natężeniu 6 w skali bólu od 0 do 10. Cierpiała na typowy dla niej ból migrenowy, jednak bez aury. Ból pojawił się po przebudzeniu, 5 h przed sesją PET (w fazie napadowej), a pacjentka zdołała go znieść bez żadnej farmakoterapii przerywającej atak. Z jej wiedzy ból nie został wywołany przez żaden czynnik spustowy (np. alkohol, deprywacja snu). Nie zgłoszono objawów autonomicznych, wystąpiły jednak fotofobia i fonofobia. Po rozpoczęciu sesji PET w fazie napadowej natężenie bólu głowy wzrosło, osiągając poziom silny (9 w skali bólu od 0 do 10) w 60. minucie badania, co pod koniec sesji skanowania doprowadziło do nudności i wymiotów. Podczas spontanicznego bólu migrenowego (faza napadowa) zauważono spadek µOR BP_ND w mózgu pacjentki w porównaniu z wartościami wyjściowymi (faza międzynapadowa) (Rycina 2). Odnotowano wyraźne redukcje µOR BP_ND w głównych obszarach macierzy bólowej endogennego systemu µ-opioidowego, w tym w następujących jądrach wzgórza: prawym boczno-grzbietowym (11, -19, -16: 10,2%), prawym przyśrodkowo-grzbietowym (6, -17, -8: 11,1%), prawym linii środkowej (8, -19, -16: 27%) oraz przednio-brzusznym (9, -9, -12: 12,0%). Ponadto zmiany stwierdzono w prawej przedniej (8, 35, 14: 13,7%) i lewej tylnej korze obręczy (-5, -44, 23: 11,8%), lewym ciele jądra ogoniastego (-11, 6, 15: 12,0%), przyśrodkowym globus pallidus (prawy: 16, -4, -3: 16,2%; lewy: -14, -4, -3: 22,6%), lewym jądrze półleżącym (-9, -11, -7: 10,5%) oraz hipokampie (prawy: 30, -22, -14: 12,6%; lewy: -30, -22, -14: 11,5%). Wzrost µOR BP_ND zaobserwowano jedynie w lewym ciele migdałowatym (-23, -4, -19: 11,7%). W pniu mózgu istotna redukcja µOR BP_ND w fazie napadowej rozciągała się od rostralnej do kaudalnej istoty szarej okołowodociągowej (PAG) (prawy: 4, -28, -6: 15,1%; lewy: -2, -28, -6: 14,6%) (Rycina 3). Jednak globalne procentowe zmiany µOR BP_ND w półkulach podczas ataku migreny były niewielkie (prawy: 8,5%; lewy: 8,29%), co wskazuje, że spadki µOR BP_ND były specyficzne dla struktur macierzy bólowej w mózgu.

Rysunek 1. Pełna nawigacja po trójwymiarowych danych w wirtualnej rzeczywistości mózgu osoby z migreną. Po raz pierwszy rzeczywiste dane neuroobrazowe z migreny zostały zbadane w pełni immersyjnej wirtualnej rzeczywistości 3D, co obejmuje nieograniczoną nawigację po danych (przez studentów, klinicystów i badaczy) w odniesieniu do dostępności receptorów µ-opioidowych (µOR BP_ND) w mózgu podczas napadu migrenowego in vivo.

Rycina 2. Profil receptorów μ-opioidowych w mózgu podczas bólu migrenowego in vivo. Faza iktalna (dolny rząd) – faza bólu głowy – wykazuje spadek dostępności receptorów μ-opioidowych (µOR BP_ND) w obszarach macierzy bólowej (wartość progowa, DV = 4.50). Wynik ten może reprezentować wzrost uwalniania endogennych opioidów μ podczas napadu migreny, jako odpowiedź regulacyjna na trwający silny ból głowy. Słowa kluczowe: wzgórze (Thal), jądro półleżące (Nac) oraz przednia część zakrętu obręczy (ACC).

Rysunek 3. Dostępność receptorów μ-opioidowych w śródmózgowiu/moście/rdzeniu przedłużonym podczas napadu migreny in vivo. Faza iktalna (prawa kolumna) – faza bólu głowy – wykazuje spadek dostępności receptorów μ-opioidowych w obrębie istoci szarej okołowodociągu (PAG) (Wartość progowa, DV = 4.50) w porównaniu z fazą interiktalną (lewa kolumna) – fazą bez bólu głowy. Słowa kluczowe: PAG: r - rostralny; m - przyśrodkowy; c - kaudalny.

Dyskusja

W tym opisie przypadku po raz pierwszy zbadano rzeczywiste dane neuroobrazowania migrenowego bólu głowy w w pełni wciągającej wirtualnej rzeczywistości 3D, która wykazała spadek dostępności receptora opioidowego μ (μOR BP_ND). Zmniejszenie μOR BP_ND sugeruje większe zajętość i (lub) utratę receptorów μ-opioidowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Oczekuje się, że ostre zmniejszenie_μOR BP ND w obszarach macierzy bólu podczas badania klinicznego w porównaniu z badaniem międzynapadowym nastąpi w wyniku uwolnienia endogennych opioidów oddziałujących z μOR jako odpowiedzi regulacyjnej na trwający ból, dzięki czemu mniej μOR będzie dostępnych dla radioznacznika.

Nowatorstwo naszego badania neuroobrazowania migreny polega na nowym podejściu do neuronawigacji 3D do badania rzeczywistych danych mózgu pacjenta w rzeczywistości wirtualnej. Do pomiaru zmian w dostępności μOR ^zkarfentanylem wykorzystano technologię radioznacznika PET. Podczas badania podczas napadu bólu głowy, mózgi migrenowców są zwykle skanowane po wywołaniu ataku (np. trójazotan glicerolu, fotostymulacja)^16,17 lub pod technicznym zapotrzebowaniem na określony bodźc wywołany (np. ból, szczotka, światło i zapach)^18-20. Wszystkie te badania potwierdzają wiedzę, że zaburzenie jest związane z nadpobudliwością korową i podkorową w fazie bólu głowy. Jednak taka mnogość bodźców w protokołach neuroobrazowania wprowadza wiele czynników, które zaciemniają nasze zrozumienie samego wpływu ostrego ataku migreny na ośrodkowy układ nerwowy. Z kilku wcześniejszych badań funkcjonalnych bez obecności stymulacji egzogennej wynika, że istnieje przesłanka zwiększonego regionalnego przepływu mózgowego w obszarach takich jak kora obręczy, podwzgórze i pień mózgu²¹, które mogą utrzymywać się nawet po ostrej terapii²². Do tej pory stosowane technologie neuroobrazowania nie pozwalały na molekularną charakterystykę procesów neuroprzekaźnikowo-receptorowych zaangażowanych w atak migreny, takich jak endogenny mechanizm μ-opioidowy, jeden z najważniejszych zasobów przeciwbólowych w mózgu. Co więcej, nasza metoda pozwoliła na zbadanie tych procesów za pomocą neuronawigacji 3D w środowisku wirtualnym.

Zstępujący system modulacji bólu to złożona sieć, która w dużym stopniu reguluje przetwarzanie bólu za pośrednictwem receptorów opioidowych μ w całym mózgu, w tym w obszarach rdzeniowych i nadrdzeniowych. Wiadomo, że obszary te są zaangażowane w endogenne antynocycepcję, analgezję wywołaną stresem oraz w działanie leków opioidowych powszechnie stosowanych w leczeniu przewlekłego bólu i migreny. W rzeczywistości neurogenne rozszerzenie naczyń krwionośnych opony twardej związane z migreną może być hamowane przez morfinę, a następnie odwracane przez antagonistę opioidów nalokson, co wskazuje, że wpływ morfiny na zapalenie neurogenne odbywa się za pośrednictwem aktywacji receptorów opioidowych μ²³. Co ciekawe, wielkość endogennych aktywacji regionalnych opioidów/μOR-ów u ludzi jest związana ze zdolnością jednostki do tłumienia sensorycznych i afektywnych elementów doświadczenia^bólu24.

W naszym badaniu regiony mózgu, które wykazały zmniejszenie dostępności receptora opioidowego μ w fazie ictal, są odpowiedzialne zarówno za elementy doświadczania migrenowego bólu głowy, jak i jego modulację. Są to ACC, wzgórze, zwoje podstawy (np. NAcc), hipokamp i PAG. Oprócz uczulenia spowodowanego nieprawidłowym trójdzielnym ruchem aferentnym, jedną z solidnych hipotez patofizjologii migreny jest dysfunkcja układu modulacyjnego. W tym przypadku projekcje z/do struktur pnia mózgu, takich jak PAG, gdzie występuje wysoka ekspresja receptorów opioidowych, nieefektywnie wywołałyby ich antynocyceptywne działanie na wznoszące się neurony czuciowe. Ponadto inne wyższe struktury korowe uczestniczą w tym wadliwym mechanizmie modulacji bólu w migrenie. Niedawne międzynapadowe badanie stanu spoczynku wykazało zmiany w łączności migrenowców i zdrowych osób z grupy kontrolnej w brzuszno-bocznym PAG i większości (pod)korowych struktur w modulacyjnym układzie bólu i korelowało je z częstotliwością ataków bólu głowy¹³. Regiony, w których stwierdzono zmiany łączności, są takie same, jak te ze zmianami μOR BP_ND stwierdzonymi w naszym własnym badaniu. Ta sama lokalizacja PAG została pierwotnie opisana jako obejmująca neuroplastyczność mikrostrukturalną u migreny¹⁴, a tutaj nastąpił znaczny spadek μOR_{BP ND} podczas ataku.

Konieczne są dalsze badania z udziałem większych kohort w celu potwierdzenia i rozszerzenia wyników przedstawionych w niniejszym opisie przypadku. Na przykład obecnie nie wiadomo, dlaczego system nie reaguje prawidłowo na długotrwałe stosowanie egzogennych opioidów często przepisywanych w klinikach migrenowych. Niemniej jednak nasze badanie dostarcza ważnych informacji mechanistycznych na temat wpływu migrenowego bólu głowy na układ μ opioidowy i po raz pierwszy wykorzystuje nowatorskie podejście do immersyjnej i interaktywnej neuronawigacji 3D (3D-IIN). W przyszłości ta eksploracyjna metoda 3D może zapewnić znacznie bardziej wciągającą i interaktywną perspektywę do badania mózgów pacjentów w badaniach i klinice.