Test wydajności stwardnienia rozsianego (MSPT): narzędzie do oceny niepełnosprawności oparte na iPadzie

Podsumowanie

Precyzyjny pomiar neurologicznego i neuropsychologicznego upośledzenia i niepełnosprawności w stwardnieniu rozsianym jest wyzwaniem. Przedstawiamy szczegóły metodologiczne dotyczące nowego testu, Testu Wydajności Stwardnienia Rozsianego (MSPT). To nowe podejście do celu, jakim jest kwantyfikacja niepełnosprawności związanej ze stwardnieniem rozsianym, stanowi platformę komputerową do precyzyjnego i wiarygodnego pomiaru ciężkości stwardnienia rozsianego.

Streszczenie

Precyzyjny pomiar neurologicznego i neuropsychologicznego upośledzenia i niepełnosprawności w stwardnieniu rozsianym jest wyzwaniem. Przedstawiamy nowy test, Test Wydajności Stwardnienia Rozsianego (MSPT), który reprezentuje nowe podejście do ilościowego określania niepełnosprawności związanej ze stwardnieniem rozsianym. MSPT wykorzystuje postępy w technologii komputerowej, technologii informacyjnej, biomechanice i pomiarach klinicznych. Uzyskany w ten sposób MSPT stanowi platformę komputerową do precyzyjnego, prawidłowego pomiaru stopnia zaawansowania stwardnienia rozsianego. Opierając się na Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), MSPT dostarcza precyzyjnych, ilościowych danych na temat prędkości chodzenia, równowagi, zręczności manualnej, funkcji wzrokowych i szybkości przetwarzania poznawczego. MSPT został przetestowany przez 51 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i 49 zdrowych osób z grupy kontrolnej (HC). Wyniki MSPT były wysoce powtarzalne, silnie skorelowane z wynikami testów przeprowadzanych przez technika, odróżniały stwardnienie rozsiane od HC i ciężkie od łagodnego stwardnienia rozsianego oraz korelowały z wynikami zgłaszanymi przez pacjentów. Miary wiarygodności, czułości i znaczenia klinicznego dla wyników MSPT były korzystne w porównaniu z testami opartymi na technikach. MSPT jest potencjalnie przełomowym podejściem do gromadzenia danych dotyczących wyników niepełnosprawności w przypadku stwardnienia rozsianego na potrzeby opieki nad pacjentem i badań. Ponieważ testowanie jest oparte na komputerze, wydajność testów może być analizowana w tradycyjny lub nowatorski sposób, a dane mogą być bezpośrednio wprowadzane do badawczych lub klinicznych baz danych. MSPT mógłby być szeroko rozpowszechniany wśród klinicystów w placówkach klinicznych, którzy nie są powiązani z ośrodkami prowadzenia badań klinicznych lub którzy praktykują na obszarach wiejskich, co radykalnie poprawiłoby dostęp do badań klinicznych dla klinicystów i pacjentów. MSPT można dostosować do warunków zewnętrznych poza kliniką, takich jak dom pacjenta, dostarczając w ten sposób bardziej znaczących danych ze świata rzeczywistego. MSPT reprezentuje nowy paradygmat dla testów neurowydajnościowych. Metoda ta może mieć taki sam transformacyjny wpływ na opiekę kliniczną i badania w SM, jaki standaryzowane testy dostosowane komputerowo wywarły w dziedzinie edukacji, z wyraźnym potencjałem przyspieszenia postępu w opiece klinicznej i badaniach.

Wprowadzenie

Stwardnienie rozsiane (SM) jest chorobą zapalną ośrodkowego układu nerwowego (OUN) dotykającą młodych dorosłych, szczególnie kobiety. Ogniska zapalne występują nieprzewidywalnie i sporadycznie w nerwach wzrokowych, mózgu i rdzeniu kręgowym. Objawy epizodyczne, zwane nawrotami, charakteryzują wczesny rzutowy etap remisyjny SM (RRMS). W stadium choroby RRMS dochodzi do nieodwracalnego uszkodzenia tkanki OUN, objawiającego się postępującym zanikiem mózgu i niepełnosprawnością neurologiczną. Zanik mózgu w stwardnieniu rozsianym rozpoczyna się we wczesnym okresie choroby i postępuje 2-8 razy szybciej niż w przypadku zdrowych osób z grupy kontrolnej dopasowanej do wieku i płci¹. Przypuszczalnie z powodu rezerwy mózgu i innych mechanizmów kompensacyjnych, klinicznie istotna niepełnosprawność neurologiczna jest na ogół opóźniona o lata, zwykle o 10-20 lat po wystąpieniu objawów. W bardziej zaawansowanych stadiach stwardnienia rozsianego, określanych jako wtórnie postępujące stwardnienie rozsiane (SPMS), nawroty występują rzadziej lub całkowicie znikają, ale stopniowo pogarsza się niepełnosprawność neurologiczna, a pacjenci doświadczają pewnej kombinacji trudności z chodzeniem, funkcjonowaniem ramienia, widzeniem lub poznaniem.

Ilościowe określenie klinicznej aktywności i progresji choroby SM jest wyzwaniem z wielu powodów. Po pierwsze, objawy kliniczne różnią się znacznie u różnych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Po drugie, aktywność choroby różni się znacznie w czasie u poszczególnych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Po trzecie, objawy stwardnienia rozsianego różnią się we wczesnych i późnych stadiach choroby. Wreszcie, upośledzenie neurologiczne i neuropsychologiczne oraz niepełnosprawność są z natury trudne do oszacowania. Temat ten był okresowo weryfikowany w ciągu ostatnich 20 lat^2-4. Jedną ze standardowych miar stosowanych w opiece nad pacjentem i badaniach jest liczba lub częstotliwość nawrotów. Wskaźnik nawrotów był stosowany jako pierwszorzędowa miara wyniku w zdecydowanej większości badań klinicznych dotyczących RRMS. Zmniejszenie częstości nawrotów przyczyniło się do zatwierdzenia 10 leków modyfikujących przebieg choroby w 6 klasach leków. Liczba nawrotów tylko słabo koreluje z późniejszą klinicznie istotną niepełnosprawnością i okazało się, że trudno jest dokładnie określić ilościowo nasilenie nawrotu lub powrót do zdrowia po nawrocie. Standardowa kliniczna skala niepełnosprawności – Rozszerzona Skala Stanu Niepełnosprawności Kurtzkego (EDSS)⁵ – to 20-punktowa skala porządkowa w zakresie od 0 (normalne badanie neurologiczne) do 10 (zgon z powodu stwardnienia rozsianego). Od 0 do 4,0, EDSS jest określany przez kombinację wyników w 7 systemach funkcjonalnych. Od 4,0 do 6,0 EDSS zależy od zdolności do pokonania dystansu. EDSS 6.0 to konieczność jednostronnego wspomagania chodzenia. EDSS 6.5 to konieczność obustronnego wspomagania chodzenia. Pacjenci z nonambulizmem są oceniani na EDSS ≥7,0, przy czym wyższa liczba odzwierciedla rosnące trudności z poruszaniem się i zdolnością do samoopieki. EDSS uzyskała ogólnoświatową akceptację agencji regulacyjnych jako akceptowalna miara niepełnosprawności w badaniach klinicznych SM, częściowo w oparciu o jej wieloletnie stosowanie w dziedzinie SM i znajomość neurologów, ale istnieje szereg ograniczeń^2,6. EDSS był krytykowany jako nieliniowy, nieprecyzyjny na dolnym końcu skali, niewrażliwy na środkowym i górnym końcu oraz zbyt mocno zależny od poruszania się.

Na podstawie dostrzeżonych niedociągnięć EDSS, alternatywne podejście do ilościowego określania niepełnosprawności u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zostało zalecone w 1997 roku przez Task Force of the National Multiple Sclerosis Society (NMSS)^7,8. Ta grupa zadaniowa zaleciła 3-częściową skalę kompozytową, Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), do badań klinicznych nad stwardnieniem rozsianym. Zgodnie z początkowymi zaleceniami, MSFC składał się z pomiaru czasu chodu (25 stóp spaceru z czasem [WST]), pomiaru czasowego funkcji ramienia (test 9 otworów [9HPT]) oraz miary szybkości przetwarzania informacji (3-sekundowa wersja Paced Auditory Serial Addition Test – PASAT-3^9,10). Każda miara została znormalizowana do populacji referencyjnej w celu utworzenia składowej z-score, a indywidualne z-score zostały uśrednione w celu utworzenia złożonego wyniku reprezentującego ciężkość indywidualnego pacjenta w stosunku do populacji referencyjnej. MSFC nie został zaakceptowany przez agencje regulacyjne jako podstawowa miara wyniku niepełnosprawności, częściowo dlatego, że kliniczne znaczenie wskaźnika Z lub zmiany wskaźnika Z nie było jasne. Ponadto MSFC był krytykowany, ponieważ brakuje w nim pomiaru funkcji wzrokowych oraz dlatego, że PASAT jest słabo akceptowany przez pacjentów. W odpowiedzi na te dostrzeżone niedociągnięcia, grupa ekspertów¹¹, zwołana przez Krajowe Towarzystwo Stwardnienia Rozsianego, zaleciła dwie modyfikacje MSFC: 1) włączenie testu Sloan Low Contrast Letter Acuity¹² oraz 2) zastąpienie PASAT-3 ustną wersją Symbol-Digit Modalities Test (SDMT)^13,14. Ta grupa ekspertów zaleciła również, aby zmieniony MSFC stał się główną miarą wyników w zakresie niepełnosprawności, która zastąpi EDSS w przyszłych badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia^{rozsianego 11}. Obecnie podejmowane są działania mające na celu uzyskanie akceptacji agencji regulacyjnej dla nowej miary wyników niepełnosprawności, opartej na ilościowych pomiarach neurowydajności¹⁵.

Jest oczywiste, że potrzebne są nowe metody, aby poprawić ocenę wyników w dziedzinie MS. W artykule opisano opracowanie nowatorskiego narzędzia do oceny wyników klinicznych niepełnosprawności, Testu Wydajności Stwardnienia Rozsianego (MSPT), który opiera się na podejściu MSFC, ale łączy również postępy w technologii komputerowej i informacyjnej, biomechanice, testowaniu wydajności człowieka i zdrowiu na odległość. Aplikacja MSPT wykorzystuje iPada jako platformę gromadzenia danych do oceny równowagi, prędkości chodzenia, zręczności manualnej, funkcji wzrokowych i poznawczych. MSPT może być wykonywany w warunkach klinicznych lub przez samego pacjenta ze stwardnieniem rozsianym w warunkach domowych. Dane mogą być przesyłane na odległość i wprowadzane bezpośrednio do klinicznej lub badawczej bazy danych, co potencjalnie eliminuje potrzebę wizyty w klinice. Ta zaleta jest szczególnie ważna dla osób z niepełnosprawnymi schorzeniami neurologicznymi, takimi jak stwardnienie rozsiane. Wreszcie, ponieważ MSPT jest oparty na komputerze, możliwe są różne analizy, w przeciwieństwie do testów wydajności przeprowadzanych przez techników. W niniejszym artykule opisano konstrukcję i początkowe zastosowanie MSPT.

Protokół

Opracowanie MSPT i wstępna aplikacja zostały zatwierdzone przez Cleveland Clinic Institutional Review Board. Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i HC podpisali zatwierdzone dokumenty świadomej zgody przed badaniem MSPT.

1. Ogólne aspekty rozwoju metody

Tablet używany do tego protokołu to Apple iPad, potężne urządzenie komputerowe z wysokiej jakości czujnikami inercyjnymi wbudowanymi w urządzenie. Te różne czujniki zamknięte w kompaktowym, niedrogim urządzeniu stanowią idealną platformę do administrowania testami wieloczujnikowymi.

1. Do pomiaru szybkości obrotu należy wykorzystać wbudowany 3-osiowy żyrometr o zakresie ±250 stopni na sekundę z rozdzielczością 8,75 milistopnia na sekundę przy maksymalnej częstotliwości próbkowania 100 Hz. Użyj 3-osiowego akcelerometru liniowego o zakresie ±2,0 g z rozdzielczością 0,9-1,1 mg przy częstotliwości próbkowania 100 Hz, aby uchwycić przyspieszenie liniowe.
2. Upewnij się, że urządzenie jest również wyposażone w pojemnościowy, wielopunktowy ekran dotykowy o wysokiej rozdzielczości, na którym dane o położeniu X i Y są próbkowane z częstotliwością 60 Hz, jednocześnie rozpoznając do 11 oddzielnych punktów kontaktu.
3. Napisz aplikację MSPT w Objective-C, obiektowym języku programowania ogólnego przeznaczenia zorientowanym na wysoki poziom, który jest używany w systemach operacyjnych Apple Mac OS X i iOS.
4. UWAGA: Zastosowanie tego podejścia do tworzenia oprogramowania pozwala na korzystne wykorzystanie przyszłych osiągnięć sprzętowych przy jednoczesnym zachowaniu spójności zebranych danych. Program został wcześniej napisany i zweryfikowany przez zespół inżynierów za pośrednictwem Xcode, kompilatora Objective-C.

2. Projektowanie i testowanie testu wydajności stwardnienia rozsianego (MSPT)

Przygotuj MSPT na iPadzie, aby zawierał pięć modułów wydajności, jak następuje: 1) Prędkość chodu, zaprojektowana do symulacji WST; 2) Test równowagi; 3) Ręczny test zręczności (MDT) dla funkcji kończyny górnej, przeznaczony do symulacji 9HPT; 4) Test szybkości przetwarzania (PST), przeznaczony do symulacji SDMT; oraz 5) Test ostrości liter o niskim kontraście (LCLA), zaprojektowany do symulacji standardowych wykresów LCLA^{Sloan 12} (Tabela 1).

1. Test prędkości chodu (WST)
   1. Ten test jest oparty na WST, który jest częścią tradycyjnego MSFC.
   2. Umieść tabletkę w dolnej części pleców pacjenta na poziomie kości krzyżowej (Rysunek 1).
   3. Zalecić, aby pacjent używał dowolnego zwykłego urządzenia wspomagającego (np. laski, chodzika, ortezy) do chodzenia. Poproś pacjenta, aby upewnił się, że objętość tabletu jest zwiększona na potrzeby tego testu, a tablet jest skierowany na zewnątrz na pasku i umieszczony na plecach.
   4. Niech pacjent stanie tuż za linią startu. Poinstruuj pacjenta, że powinien zacząć chodzić, gdy technik naciśnie przycisk start i wyda polecenie rozpoczęcia.
   5. Naciśnij przycisk start i obserwuj pacjenta, który pokonuje 25 stóp do mety tak szybko i bezpiecznie, jak to możliwe. Upewnij się, że pacjent nie zwalnia, dopóki nie przekroczy linii mety. Gdy miną linię mety, naciśnij przycisk zatrzymania tabletu.
   6. Pobrać próbkę i zebrać dane z tabletu, aby określić ilościowo czas wymagany do ukończenia WST.
2. Test równowagi
   Test ten ma na celu dostarczenie obiektywnych danych klinicznych dotyczących integracji informacji sensorycznych w utrzymaniu stabilności postawy.
   1. Przymocuj tabletkę do dolnej części pleców pacjenta na poziomie zbliżonym do krzyżowego (Ryc. 1).
   2. Poproś pacjenta, aby upewnił się, że głośność jest zwiększona dla tych testów. Poinformuj ich, że test składa się z dwóch 30-sekundowych prób.
      1. W pierwszej próbie poproś badanego, aby stanął z rękami ułożonymi na biodrach, trzymał obie stopy razem i balansował. Poinstruuj badanego, że jeśli wyjdzie z postawy, odzyska równowagę i wróci do pozycji testowej tak szybko, jak to możliwe.
      2. Obserwuj badanego, gdy balansuje przez 30 sekund i zapisz dowolny z następujących błędów: ręce z bioder, otwieranie oczu, krok lub potknięcie się, unoszenie palców u nóg lub pięty z ziemi, pozostawanie w pozycji przez ponad 5 sekund, zginanie w talii.
      3. W drugiej próbie powtórz kroki 2.2.2.1 i 2.2.2.2 i poproś badanego, aby miał zamknięte oczy.
   3. Wykorzystaj uzyskane dane do ilościowego określenia ruchu środka ciężkości osoby badanej w dwóch próbach jako miary stabilności postawy. Wykorzystaj skrypt MATLAB, aby określić ruch środka ciężkości poprzez komputerową analizę danych inercyjnych.
      Tradycyjnie do oceny wydajności wagi stosuje się system zliczania błędów, ale miara ta zależy od oceny oceniającego i jest nękana problemami z wiarygodnością między oceniającymi i wewnątrz nich.
3. Ręczny test zręczności (rysunek 2)
   MDT został zaprojektowany do ilościowego określania zręczności manualnej podczas wykonywania zadania kończyny górnej poprzez symulację 9HPT. Moduł ma dwa warianty pod względem początkowego położenia kołka. W pierwszym wariancie, zwanym wersją "talerzową", 9 kołków pochodzi z płytkiego naczynia o tych samych wymiarach, co standardowy aparat 9HPT. Kołki są wkładane do 9 otworów, a następnie wkładane z powrotem do naczynia dokładnie tak, jak w przypadku 9HPT. Alternatywny test, zwany wersją rzędową, rozpoczyna się od kołków umieszczonych w rzędzie głównym znajdującym się 7,1 cm od środka środkowych otworów do wkładania. Kołki są wyjmowane z rzędu, wkładane do otworów, a następnie przenoszone do naczynia, aby zakończyć test.
   1. Test talerza MDT.
      1. Umieść kołki w naczyniu startowym.
      2. Poinstruuj pacjenta, aby jak najszybciej wykonał zadanie z kołkiem. Poinformuj ich, że jeśli kołek spadnie na stół, podnoszą go i kontynuują zadanie, ale jeśli kołek spadnie na podłogę, powinni kontynuować pracę nad zadaniem, a technik go odzyska
      .
      3. Poproś uczestnika, aby podniósł kołki pojedynczo, używając tylko jednej ręki, i włożył je do otworów w dowolnej kolejności, aż otwory zostaną wypełnione. Uwaga: ręka niedominująca może być użyta do ustabilizowania planszy.
      4. Następnie, bez przerwy, poproś uczestnika, aby usunął kołki pojedynczo, włożył je z powrotem do pojemnika i dotknął ekranu tabletu po zakończeniu zadania.
      5. Obserwuj, jak uczestnik powtarza to zadanie dwa razy każdą ręką, zaczynając od ręki dominującej.
   2. Test wiersza MDT.
      1. Umieść kołki w początkowych pozycjach w rzędzie głównym, 7.1 cm od środka środkowych otworów do wkładania.
      2. Wykonaj ten test, wykonując kroki od 2.3.1.2 do 2.3.1.5.
   3. Użyj pojemnościowego ekranu dotykowego tabletu, aby określić dokładny czas wkładania i wyjmowania każdej szpilki. Określ całkowity czas wykonania jednego cyklu wkładania i wyjmowania wszystkich 9 kołków dla każdej wersji testu.
4. Test ostrości liter o niskim kontraście (LCLAT)
   LCLAT jest oparty na standardowych wykresach LCLA firmy Sloan¹². W przypadku wersji na iPada (ilustracja 3) pokazane są poziomy kontrastu 10% i 5%, a także poziomy gradientu 2,5% i 1,25% używane w tradycyjnych testach przeprowadzanych przez techników.
   1. Poproś uczestnika, aby usiadł. Trzymaj lub zamontuj tablet w odległości 5 stóp od nich na wysokości oczu. Przyciemnij światła lub zmień pozycję pacjenta, aby zminimalizować odblaski.
   2. W każdej próbie poproś uczestnika o zidentyfikowanie pięciu liter wyświetlanych w rzędzie na ekranie. Obserwuj, jak uczestnik próbuje zidentyfikować litery w kolejności od lewej do prawej. Oceń próbę na podstawie liczby poprawnie zidentyfikowanych liter z pięciu przedstawionych. Kontynuuj próby z mniejszymi literami i określ najmniejszy rozmiar litery rozpoznawalny przez uczestnika.
   3. Określ liczbę liter prawidłowych na każdym poziomie gradientu kontrastu za pomocą aplikacji MSPT i porównaj z wydajnością na standardowych wykresach LCLA firmy Sloan.
5. Test szybkości przetwarzania (PST) (Rysunek 4)
   PST jest podobny do SDMT, który został zarekomendowany jako zamiennik PASAT w MSFC. SDMT jest wiarygodnym i ważnym narzędziem do oceny szybkości przetwarzania informacji¹⁴.
   1. Przygotuj i przetestuj pacjenta w następujący sposób (korzystając ze wskazówek dołączonych do tabletu):
      1. Pokaż pacjentowi przykładowy ekran testowy zawierający klucz symbolu (dwie linie pól u góry ekranu) i część testową ekranu (dwie linie pól na środku ekranu.
      2. Wyjaśnij, że w kluczu pola w górnym wierszu zawierają symbole, a pola w dolnym wierszu zawierają odpowiadające im liczby. Wyjaśnij, że w teście górne pola wyświetlają symbole, dolne pola są puste, a zadanie polega na wprowadzeniu liczb odpowiadających symbolom
      3. Obserwuj pacjenta wykonującego test. Rozpocznij rundę treningową, naciskając przycisk "rozpocznij ćwiczenie". Obserwuj, jak pacjent wybiera odpowiednie liczby, lekko dotykając klawiatury u dołu ekranu, tylko palcem wskazującym lub wskazującym dominującej ręki.
      4. Poinformuj pacjenta, że w teście, gdy ukończy rząd, pojawi się nowy rząd symboli. Poinstruuj pacjenta, aby kontynuował wybieranie liczb, dopóki nie zostanie mu nakazane zatrzymanie się i przejście od błędnych odpowiedzi, których nie można zmienić. Poproś pacjenta o wykonanie testu tak szybko i dokładnie, jak to możliwe.
      5. Rozpocznij test, naciskając przycisk "rozpocznij test". Obserwuj, jak pacjent wykonuje test przez 2 minuty. Określ liczbę poprawnych odpowiedzi.

3. Walidacja

1. Przeprowadź prospektywnie zdefiniowane badanie walidacyjne, aby ocenić charakterystykę działania MSPT w porównaniu z tradycyjnymi testami opartymi na technikach. Wykorzystaj te dane, aby określić wiarygodność testu-ponownego testu, związek z EDSS, stopień zaawansowania choroby, czas trwania choroby, wyniki zgłaszane przez pacjentów oraz związek z testami neurologicznymi i neuropsychologicznymi przeprowadzanymi przez technika.
   Prezentowane tutaj badanie zostało przeprowadzone w jednym ośrodku - The Mellen Center for Multiple Sclerosis Treatment and Research w Cleveland Clinic. Do jednej wizyty badawczej zrekrutowano 51 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym reprezentujących różne rodzaje niepełnosprawności neurologicznej i czas trwania choroby oraz 49 pacjentów z HC dopasowanych pod względem wieku i płci. Kryteria włączenia były następujące: zdrowa grupa kontrolna chętna do udziału w walidacji MSPT lub diagnozie stwardnienia rozsianego według Międzynarodowych Kryteriów Panelu¹⁶, w wieku 18-65 lat, zdolna do zrozumienia celu badania i wyrażenia świadomej zgody; ambulatoryjny i zdolny do chodzenia na odległość 25 stóp, z urządzeniem wspomagającym poruszanie się lub bez.
2. Skorzystaj z następujących porównań do walidacji:
   1. Porównaj WST z MSPT z WST zmierzonym przez przeszkolonego technika.
   2. Porównaj MDT z MSPT z 9HPT zmierzonym przez przeszkolonego technika.
   3. Porównaj test LCLAT z MSPT z testem LCLA firmy Sloan zmierzonym przez przeszkolonego technika.
   4. Porównaj PST z MSPT z SDMT zmierzonym przez przeszkolonego technika.
   5. Porównaj test wagi z MSPT z testem wagi przeprowadzonym przez przeszkolonego technika przy użyciu platformy wagowej Tetrax.
      Wyniki walidacji są dostępne dla wszystkich testów z wyjątkiem testu równowagi, który zostanie przedstawiony w innym miejscu.
3. Zdefiniuj związek między testami technika lub MSPT a wynikami zgłaszanymi przez pacjentów jako korelacje ze skalami wydajności MS (MSPS)^17,18. Dodatkowo zbierz pomiary Neuro-QOL PRO¹⁹ i stan pracy (wyniki zostaną przedstawione w innym miejscu). MSPS to zweryfikowane raporty pacjentów dotyczące mobilności, zręczności rąk, wzroku, zmęczenia, funkcji poznawczych, funkcji pęcherza, funkcji sensorycznych, spastyczności, bólu, depresji i drżenia.

Wyniki

Metodyka testowania MSPT została przedstawiona na Rysunkach 1-4 oraz zaprezentowana w materiale wideo.

Przebadano 51 pacjentów z SM oraz 49 zdrowych ochotników (HC) (Tabela 2). Grupy były dobrze dopasowane pod względem wieku, płci, rasy oraz lat edukacji. Czas trwania choroby u pacjentów z SM, zdefiniowany jako czas od wystąpienia pierwszego objawu SM, wynosił 12,1 (9,1) lat; wskaźnik EDSS wynosił 3,9 (1,8); 74,5% stosowało leki modyfikujące przebieg SM; 29,4% miało postępujące formy SM, a 43% było zatrudnionych na pełen etat.

Powtarzalność wszystkich pomiarów sprawdzono, prosząc każdego uczestnika badania o dwukrotne wykonanie każdego testu, zarówno podczas porannej sesji testowej, jak i podczas drugiej sesji popołudniowej, po 2-4 h odpoczynku. Powtarzalność test-retest przeanalizowano poprzez wgląd w wykresy wizualne (Rysunek 5) oraz poprzez wyznaczenie współczynników korelacji zgodności. Rysunek przedstawia dane dotyczące powtarzalności dla technika (panele oznaczone cyfrą 1) oraz MSPT (panele oznaczone cyfrą 2) w testach wymiarów takich jak chód (Rysunek 5A), sprawność kończyn górnych (Rysunek 5B), wzrok (Rysunek 5C) i szybkość przetwarzania poznawczego (Rysunek 5D). Dla wszystkich pacjentów współczynniki korelacji dla testu chodu wyniosły 0,982 dla technika oraz 0,961 dla MSPT; dla wymiaru sprawności manualnej współczynniki korelacji wyniosły 0,921 dla technika i 0,911 dla MSPT; dla wymiaru wzroku (poziom kontrastu 2,5%) wyniosły one 0,905 dla technika i 0,925 dla MSPT, a dla wymiaru szybkości przetwarzania poznawczego wyniosły 0,853 dla technika i 0,867 dla MSPT. Powtarzalność była zbliżona dla osób z SM oraz zdrowych osób kontrolnych (HCs).

Trafność współbieżną badano poprzez porównanie testów wykonywanych przez technika oraz przy użyciu iPada dla każdego z 4 wymiarów, wykorzystując współczynniki korelacji Pearsona. Dane w Tabeli 3 wykazują silne korelacje. Współczynniki korelacji przekroczyły 0,8 dla wszystkich testów, a w wielu przypadkach przekroczyły 0,9. Korelacje były silne zarówno dla porannych, jak i popołudniowych sesji testowych, a także w obu grupach: MS i HC.

Tabela 4 przedstawia zdolność każdego testu do rozróżnienia SM od HC. Przedstawiono dane z porannych i popołudniowych sesji testowych. Wszystkie testy pozwoliły na rozróżnienie obu grup, choć badanie wzroku MSPT wykazało wynik na granicy istotności statystycznej. Czułość w rozróżnianiu SM od HC została określona ilościowo przy użyciu współczynnika d Cohena jako miary wielkości efektu. Wielkości efektu wynoszące 0,8 lub więcej są uznawane za silne efekty. Wszystkie testy wykazały dobrą zdolność rozróżniania SM od HC, a testowanie za pomocą tabletu wypadło zazwyczaj korzystnie w porównaniu z testowaniem przeprowadzonym przez technika.

W grupie osób z SM wyniki testów przeprowadzonych przez technika oraz za pomocą tabletu we wszystkich 4 wymiarach choroby korelowały istotnie z wynikiem EDSS oraz czasem trwania choroby. W przypadku EDSS najsilniejsze korelacje odnotowano dla testów chodu (WST technik r = 0,67; WST tablet r = 0,67). Korelacje między pozostałymi testami a EDSS mieściły się w przedziale od -0,37 (SLCLA technik, 2,5%) do 0,53 (MDT tablet). Korelacje z czasem trwania choroby mieściły się w przedziale od r = -0,34 (SLCLA technik, 2,5%) do r = -0,46 (SDMT technik).

Tabela 5 przedstawia wyniki testów dla cięższego przebiegu SM w porównaniu z łagodniejszym przebiegiem (Tabela 5a – postępujące postaci SM w porównaniu z postaciami rzutowymi; Tabela 5b – dłuższy czas trwania choroby w porównaniu z krótszym czasem trwania choroby; Tabela 5c – EDSS >=4,0 w porównaniu z EDSS <4,0). Dla każdej definicji ciężkości choroby wyniki były istotnie gorsze w grupie z cięższym przebiegiem SM. Oczekiwanie, testy chodu wyraźnie oddzieliły pacjentów z postacią postępującą od pacjentów z postacią rzutową oraz pacjentów z wysokim od niskiego wyniku EDSS, ponieważ definicja tych kategorii w dużym stopniu zależy od zdolności chodzenia. Testowanie szybkości przetwarzania poznawczego korelowało lepiej z czasem trwania choroby niż z kategorią choroby, zgodnie z oczekiwaniami. W większości przypadków efekty były dość silne, a testowanie MSPT wypadło równie dobrze lub lepiej niż testowanie przeprowadzane przez technika.

Tabela 6 przedstawia korelacje z wynikami raportowanymi przez pacjentów w skali MSPS. Stwierdzono istotne korelacje między wynikami testu chodu a samoopisami pacjentów dotyczącymi mobilności, a także między wynikami testu sprawności manualnej a samoopisami pacjentów dotyczącymi funkcji rąk. Nie odnotowano istotnych korelacji między badaniem wzroku lub szybkości przetwarzania informacji a raportami pacjentów dotyczącymi problemów wzrokowych lub poznawczych. Stwierdzono istotne korelacje między samoopisami dotyczącymi pęcherza moczowego i spastyczności a wynikami testów we wszystkich 4 wymiarach, a także istotne korelacje między zmęczeniem a wynikami testów w 3 z 4 wymiarów.

Rycina 6 przedstawia poziom satysfakcji osób badanych z testowania MSPT na iPadzie. Każdy uczestnik został poproszony o ocenę stopnia zgody z szeregiem pytań, a następnie zestawiono proporcje odpowiedzi w każdej kategorii dla każdego pytania. Osoby badane odpowiedziały na następujące stwierdzenia: 1) Instrukcje do aplikacji były łatwe do zrozumienia (Rycina 6A). 2) Często korzystam z tabletu lub smartfona (Rycina 6B). 3) Aplikacje były łatwe do odczytania na ekranie (Rycina 6C). 4) Wykonywanie zadań na tablecie przy użyciu ekranu dotykowego było łatwe (Rycina 6D); 5) Miałem trudności z noszeniem tabletu podczas testów chodu i równowagi (Rycina 6E). 6) Wykonywanie zadań w tych aplikacjach spowodowało u mnie zmęczenie (Rycina 6F). Akceptacja testowania na iPadzie wśród osób badanych była ogólnie korzystna i porównywalna między grupą MS a HC w przypadku 4 z 6 stwierdzeń. Pacjenci z MS rzadziej niż osoby z grupy HC twierdzili, że instrukcje były łatwe do zrozumienia, a częściej wskazywali, że korzystanie z tabletu było męczące.

Rysunek 1. Osoba badana z tabletem umieszczonym na poziomie kości krzyżowej podczas testów chodzenia i równowagi.

Rycina 2. Aparatura do testu sprawności manualnej przymocowana do tabletu.

Rysunek 3. Badany poddawany testowi ostrości widzenia liter o niskim kontraście.

Rysunek 4. Układ ekranu testu szybkości przetwarzania. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tego rysunku.

Rycina 5. Dane test-retest dla badań przeprowadzanych przez technika oraz za pomocą tabletu. Każdy panel przedstawia dane test-retest dla każdego badanego w przypadku testów przeprowadzonych przez technika (oznaczone jako „1”) oraz testów przeprowadzonych za pomocą tabletu (oznaczone jako „2”). Grupy HC to czarne pełne koła, a pacjenci z MS to czerwone pełne koła. Panel A przedstawia dane test-retest dla 25FW/WST; panel B przedstawia dane test-retest dla 9HPT/MDT; panel C przedstawia dane test-retest dla SLCLA/LCLAT; a panel D przedstawia dane test-retest dla SDMT/PST. Powtarzalność była wysoka zarówno dla testów przeprowadzanych przez technika, jak i za pomocą tabletu. Współczynniki korelacji zgodności dla wszystkich badanych/HC/MS: technik WST: 0,982/0,917/0,981; tablet WST: 0,961/0,736/0,959, technik 9HPT: 0,921/0,777/0,93; tablet MDT (test z naczyniem): 0,911/0,749/0,910; technik SLCLA: 0,905/0,883/0,905; tablet LCLAT: 0,925/0,874/0,944; technik SDMT: 0,853/0,791/0,889; tablet PST: 0,867/0,865/0,831. Prosimy kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Rycina 6. Dane dotyczące satysfakcji z użycia tabletu MSPT. Rycina przedstawia poziom zgody z pytaniami zamieszczonymi nad każdym panelem. Dla każdego z 6 pytań odpowiedzi grupy HC (kontrolnej) pokazano po lewej stronie, a odpowiedzi grupy MS (stwardnienie rozsiane) po prawej. Zdecydowana większość badanych zgodziła się, że instrukcje były łatwe do zrozumienia, aplikacje na tablecie były czytelne, a samo wykonanie testów było łatwe; jednocześnie zaprzeczono, aby noszenie tabletu podczas testów chodu było trudne lub aby testy były męczące. Rozkład odpowiedzi był podobny dla osób z grup HC i MS w 4 z 6 pytań. Pacjenci z MS rzadziej stwierdzili, że zrozumienie instrukcji było łatwe i częściej uznali testy za męczące. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Tabela 1. Parametry interesujące oraz testy MSPT / MSFC.

Wymiar	Test MSPT	Test MSFC	Komentarz
Funkcje kończyn dolnych	WST	25FW	Wykazano, że WST koreluje z EDSS oraz z raportami pacjentów.
Stabilność podczas chodzenia i stania	Test równowagi	Ponieważ nie dostarczono tekstu źródłowego do przetłumaczenia, proszę o przesłanie treści, którą należy przełożyć na język polski zgodnie z wytycznymi.	Zaburzenia równowagi są częstym objawem stwardnienia rozsianego, jednak nie istnieją praktyczne testy równowagi do powszechnego zastosowania.
Koordynacja ręka-oko	MDT	9HPT	Wykazano, że 9HPT dostarcza wartościowych informacji w badaniach klinicznych
Szybkość przetwarzania poznawczego	PST	SDMT	W początkowej wersji MSFC rekomendowano test PASAT-3, jednak panel ekspertów zalecił zastąpienie go testem SDMT.
Wzrok	LCLAT	SLCLA	Metoda SLCLA została zwalidowana u pacjentów z SM i zarekomendowana do przyszłych wersji MSFC

Tabela 2. Charakterystyka pacjentów i zdrowej grupy kontrolnej.

Tabela 3. Współczynniki korelacji Pearsona pomiędzy testami na iPadzie a analogicznymi testami technicznymi.

Tabela 4. Zdolność każdego testu do rozróżnienia między MS a HC.

Tabela 5. Wyniki testów dla SM w różnych stanach progresji choroby.

Tabela 5a. CIS+RR vs. SP.

Tabela 5b. DD

Tabela 5c. EDSS

Tabela 6. Korelacja Pearsona z MSPS (raporty pacjentów)– dane z sesji porannej.

Uwaga: Wiersze w kolorze szarym zawierają dane Technika, a wiersze w kolorze białym zawierają dane z iPada. Jasnozielone korelacje z p-value <0,01 oraz jasnożółte korelacje z p-value <0,05 są zaznaczone w tabeli. Komórki wskazujące oczekiwane korelacje (25FW/WST vs mobilność; 9HPT/MDT Dish vs koordynacja ręczna; SLCLA/LCLAT 2,5% vs wzrok oraz SDMT/PST vs funkcje poznawcze) są wyróżnione podwójnymi obramowaniami komórek. Kliknij tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej tabeli

Dyskusja

Metody oceny wyników stwardnienia rozsianego obejmują zarówno biologiczne miary procesu chorobowego (np. markery stanu zapalnego we krwi lub płyn mózgowo-rdzeniowy), jak i wyniki zgłaszane przez pacjentów (PRO) odzwierciedlające objawy i uczucia związane z chorobą. Pomiędzy tymi skrajnościami znajdują się pomiary obrazowania, z których wiele opiera się na obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI), wynikach ocenianych przez klinicystów (Clin-RO) i wynikach opartych na wydajności (Perf-Os). Są one niezwykle ważne z wielu powodów. Służą do oceny nasilenia objawów klinicznych, śledzenia ewolucji choroby w czasie lub oceny odpowiedzi na terapię. W środowisku regulacyjnym Clin-RO i Perf-O są stosowane jako główna miara wyników w badaniach rejestracyjnych fazy 3. Co ważne, Clin-RO i Perf-Os są również wykorzystywane do kategoryzacji lub pomiaru ciężkości choroby w badaniach skoncentrowanych na patogenezie. Z tych powodów powtarzalne i zwalidowane miary wyników klinicznych mają kluczowe znaczenie dla rozwoju opieki nad pacjentem i badań.

Dwa zasadniczo różne podejścia do miar wyników klinicznych SM to skale oceny klinicystów oraz ilościowe testy sprawności neurologicznej i neuropsychologicznej. Najczęściej stosowaną i ogólnie akceptowaną skalą ocen stosowaną w dziedzinie stwardnienia rozsianego jest Kurtzke EDSS. Najpowszechniejszą miarą preformy ilościowej jest MSFC. Zalety każdego z tych podejść oraz ich wady zostały przeanalizowane i przedyskutowane. Miary typu MSFC mają zalety pod względem precyzji i ilościowego charakteru danych, ale interpretacja znaczenia małych zmian dla pacjenta może być trudna. Niemniej jednak podejmowane są wysiłki mające na celu ulepszenie podejścia MSFC i uzyskanie bardziej informacyjnej miary niepełnosprawności, która mogłaby zostać zakwalifikowana jako podstawowa miara wyniku dla przyszłych badań w populacjach postępującego stwardnienia rozsianego.

Testy MSFC zostały włączone do większości badań klinicznych nad lekami na stwardnienie rozsiane w ciągu ostatnich 15 lat, a składniki MSFC (w szczególności WST i 9HPT) są powszechnie stosowane w praktyce klinicznej. Jest to empiryczny dowód o wartości w testach neurofunkcjonalnych zarówno w badaniu klinicznym, jak i w praktyce. Biorąc pod uwagę tendencję w dziedzinie MSFC do stosowania testów MSFC, obecne wysiłki na rzecz dalszego rozwoju tego podejścia¹⁵ oraz postęp w technologii informacyjnej, opracowaliśmy MSPT.

W tym raporcie dokumentujemy wysoką precyzję, silne korelacje między wynikami testów komponentów MSPT a analogicznymi testami opartymi na technikach, a także korzystną czułość w odróżnianiu SM od kontrolnych oraz łagodnego od ciężkiego SM. Dokumentujemy również istotną korelację między raportami pacjentów a testami MSPT dotyczącymi chodzenia i funkcji ręki. We wszystkich porównaniach testy MSPT wypadały korzystnie w porównaniu z testami opartymi na technikach. Na koniec dokumentujemy wysoką akceptację badanych testów opartych na iPadzie.

Prace te mają swoje konsekwencje. Po pierwsze, przeprowadzanie testów wydajności neurologicznej w środowisku komputerowym umożliwia różne bezpośrednie manipulacje i analizy danych pierwotnych i pochodnych. Przykładem jest Test Modalności Symboli Cyfrowych. W przypadku tego testu przeprowadzanego przez technika liczba poprawnych odpowiedzi w ciągu 90 sekund jest rejestrowana ręcznie na formularzu opisu przypadku i przekazywana do bazy danych badań. Dla każdego uczestnika badania zwracana jest jedna liczba dla każdej sesji testowej. Wykorzystując komputerowy odpowiednik SDMT jako miarę szybkości przetwarzania kognitywnego, program analityczny może łatwo i natychmiastowo określić liczbę poprawną dla każdego 30-sekundowego interwału i może generować nachylenia wewnątrz sesji testowej na podstawie każdego 30-sekundowego interwału. Nachylenia te mogą reprezentować zdolność uczenia się (np. poprawa nachylenia) lub zmęczenie poznawcze (np. pogorszenie nachylenia). Te parametry eksploracyjne mogą korelować z wymiarami choroby, które nie są ujęte w ograniczonych informacjach dostępnych z badań technicznych. Tym samym kontekst testowania skutkuje większą zawartością informacji, mimo że samo testowanie może wymagać podobnego wysiłku ze strony osoby badanej.

Po drugie, wyniki mogą być bezpośrednio przesyłane do repozytoriów danych badawczych lub klinicznych bez użycia papierowych lub elektronicznych formularzy opisu przypadku. Pozwoliłoby to znacznie ograniczyć konieczność ręcznych kontroli jakości danych, koszty ręcznej transkrypcji danych oraz zmniejszyłoby liczbę błędów ludzkich. W sumie korzyści te powinny przełożyć się na poprawę wydajności i jakości danych.

Po trzecie, testy komputerowe mogłyby być szeroko rozpowszechniane wśród pacjentów, którzy nie mieszkają w pobliżu miejsca, w którym prowadzone jest badanie kliniczne. Pacjenci mogliby być badani za pomocą MSPT w wiejskim gabinecie lekarskim, co potencjalnie wspierałoby udział w badaniach klinicznych pacjentów, którzy w przeciwnym razie nie byliby w stanie uczestniczyć w badaniu klinicznym tylko ze względu na odległość.

Po trzecie, MSPT może być stosowany w praktyce (np. w klinikach SM) do zbierania ustandaryzowanych informacji o neurowydajności. Ponieważ dane są ustandaryzowane i ilościowe, MSPT może zapewnić wysoce opłacalny mechanizm gromadzenia danych dotyczących oceny stwardnienia rozsianego podczas rutynowej praktyki klinicznej. Mogłoby to zapełnić rejestry badawcze i dostarczyć informacji na temat badań opartych na praktyce związanych z historią naturalną, leczeniem, skutkami chorób współistniejących i różnymi innymi ważnymi tematami.

Wreszcie, komputerowy MSPT opisany w tym artykule może zostać zaadaptowany do testów domowych. Może to być przełomowe, ponieważ dane mogą być gromadzone w tym samym miejscu, w którym normalne środowisko uczestnika badania (lub pacjenta klinicznego) jest w normalnym środowisku, w przeciwieństwie do wysoce sztucznych okoliczności w większości badań klinicznych lub warunków opieki nad pacjentem. Oprócz znacznego obniżenia barier nakładanych przez podróż do ośrodka badań klinicznych lub ośrodka akademickiego, funkcja ta dostarczyłaby danych na temat funkcji neurologicznych w warunkach rzeczywistych. Co więcej, można uzyskać wiele pomiarów w określonych okresach czasu, co pozwala na bardziej precyzyjną ocenę ogólnej sprawności neurologicznej i identyfikację odpowiednich wahań (np. męczliwości w ciągu dnia lub znacznego odchylenia od indywidualnej średniej wydajności). To z kolei sprawi, że testy funkcjonalne będą znacznie bardziej istotne dla pacjenta i bardziej pouczające dla klinicystów i badaczy.

Należy zauważyć, że iPad jest używany jako platforma do hostowania algorytmów gromadzenia i przetwarzania danych w oprogramowaniu. Podobnie jak inne podejścia do testowania komputerowego, oprogramowanie zostało napisane w taki sposób, że w przypadku aktualizacji sprzętu lub systemu operacyjnego przez Apple lub innych producentów tabletów, można wprowadzić zmiany w pozyskiwaniu i przetwarzaniu danych, aby zapewnić, że wyniki pozostaną spójne we wszystkich modułach testowych i nie będą musiały być ponownie weryfikowane w przyszłych konfiguracjach urządzeń lub oprogramowania.

Ponieważ testy neurofunkcjonalne są coraz częściej stosowane w stwardnieniu rozsianym i innych przewlekłych zaburzeniach neurologicznych i neuropsychologicznych, testy dostosowane komputerowo będą miały taki sam transformacyjny wpływ na opiekę kliniczną i badania, jak standaryzowane testy dostosowane komputerowo w dziedzinie edukacji, z wyraźnym potencjałem przyspieszenia postępu w opiece klinicznej i badaniach nad zaburzeniami neurologicznymi.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Zestaw do testowania kołków z 9 otworami	Rolyan	A8515
Apple iPad z wyświetlaczem Retina (16 GB, Wi-Fi, biały)	Odtwarzacz
do ciała iPada	Motion Med LLC	RMBB001	Specjalne zamówienie dla The Cleveland
Clinic LCVA Wall Chart	Precision Vision	2180
Stojak			Niespecyficzny dla marki
PASAT Audio CD	PASAT.
Materiały testowe SDMT	WPS	W-129
Aparat do nakładki kończyn górnych	Motion Med LLC	PB002	Specjalne zamówienie dla kliniki w Cleveland

CD Apple MD513LL/A Pas niespecyficzny dla marki muzyczny w języku angielskim