Idea zastosowania elektryczności do ludzkiego mózgu w celu modulowania jego aktywności była badana od czasów starożytnych. W rzeczywistości znaleziono pisma z XIwieku, które opisują zastosowanie elektrycznego ryby torpedowego w leczeniu napadów padaczkowych1. Jednak dopiero niedawno nieinwazyjna stymulacja mózgu spotkała się z szerokim zainteresowaniem w środowisku naukowym, ponieważ wykazano, że ma ona modulacyjny wpływ na funkcje poznawcze i reakcję motoryczną2. Podczas gdy przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS) jest szeroko badana od wczesnych lat 80-tychXX wieku 3, ostatnie zainteresowanie przezczaszkową stymulacją prądem stałym (tDCS) wzrosło, ponieważ jest ona obecnie uważana za realną opcję leczenia szerokiego zakresu neuropatologii, takich jak udar4, uzależnienie od alkoholu5 i przewlekły ból6. tDCS ma wiele zalet w porównaniu z technikami neurostymulacji, takimi jak na przykład TMS, ponieważ jest stosunkowo niedrogi, bezbolesny, dobrze tolerowany przez pacjentów i przenośny, dzięki czemu można go podawać przy łóżkupacjenta. W rzeczywistości tylko niewielki odsetek pacjentów odczuwa łagodne uczucie mrowienia podczas stymulacji8. Jednak to uczucie zwykle znika po kilku sekundach9. W związku z tym tDCS pozwala na solidne badania z podwójnie ślepą próbą, pozorowaną kontrolą, ponieważ większość uczestników nie jest w stanie odróżnić stymulacji pozorowanej od stymulacji rzeczywistej9,10.
tDCS polega na indukcji stałego prądu elektrycznego o niskim natężeniu (1-2 mA) doprowadzanego do kory mózgowej za pomocą elektrod powierzchniowych umieszczonych na skórze głowy badanego. Elektrody umieszcza się zwykle w gąbkach nasączonych solą fizjologiczną lub bezpośrednio na skórę głowy za pomocą pasty typu EEG. Aby przeprowadzić badanie tDCS, eksperymentator musi kontrolować cztery główne parametry: 1) czas trwania stymulacji; 2) intensywność stymulacji; 3) rozmiar elektrody; oraz 4) montaż elektrody. W standardowych protokołach elektroda "aktywna" jest umieszczana nad obszarem zainteresowania, podczas gdy elektroda referencyjna jest zwykle umieszczana nad obszarem nadoczodołowym. Prąd płynie z dodatnio naładowanej anody w kierunku ujemnie naładowanej katody. Wpływ tDCS na pierwszorzędową korę ruchową (M1) zależy od biegunowości stymulacji, gdzie stymulacja anodowa zwiększa pobudliwość populacji neuronów, a stymulacja katodowa ją zmniejsza 11. W przeciwieństwie do TMS, indukowany prąd jest niewystarczający do wytworzenia potencjałów czynnościowych w neuronach korowych. Uważa się, że zmiany w pobudliwości kory mózgowej są spowodowane modulacją progu neuronalnego błony, co prowadzi albo do hiperpolaryzacji potencjałów błonowych, albo do ułatwienia depolaryzacji neuronów w zależności od kierunku przepływu prądu 8,11. Czas trwania zmian pobudliwości może utrzymywać się do 90 minut po przesunięciu stymulacji, w zależności od czasu trwania stymulacji 11,12.
tDCS i rehabilitacja ruchowa
M1 jest szeroko stosowany jako cel stymulacji, ponieważ zmiany pobudliwości wywołane przez tDCS mogą być określone ilościowo za pomocą motorycznych potencjałów wywołanych (MEP) indukowanych przez pojedynczy impuls TMS 3. Wczesne badania wykazujące możliwość pomiaru zmian pobudliwości specyficznych dla polaryzacji wywołanych przez tDCS wykorzystywały M1 jako cel stymulacji 11,12. Od tego czasu M1 pozostaje jednym z głównych celów tDCS w badaniach obejmujących zarówno populacje kliniczne, jak i osoby zdrowe ze względu na jego znaczenie w funkcjach motorycznych, tworzeniu pamięci i konsolidacji zdolności motorycznych 12.
Mózg polega na złożonej interakcji między obszarami motorycznymi obu półkul, aby wykonać ruch 14. Kiedy jeden obszar jest uszkodzony, na przykład po doznaniu udaru, interakcje międzypółkulowe ulegają zmianie. Badania nad plastycznością mózgu wykazały, że obszary motoryczne mózgu przystosowują się do tej modyfikacji na różne sposoby. Po pierwsze, nienaruszone, otaczające obszary uszkodzonego obszaru mogą zostać nadmiernie aktywowane, co prowadzi do zahamowania uszkodzonego obszaru - proces ten nazywa się hamowaniem wewnątrzpółkulowym. Po drugie, homologiczny obszar uszkodzonego obszaru może zostać nadmiernie aktywowany i wywierać hamowanie na uszkodzoną półkulę - proces ten nazywa się hamowaniem międzypółkulowym. Dotknięty M1 może zatem zostać ukarany podwójnie: po pierwsze przez uszkodzenie, a po drugie przez zahamowanie pochodzące zarówno z niedotkniętego M1, jak i otaczającego go obszaru dotkniętego M1 16. Niedawne badanie wykazało, że zwiększona pobudliwość w niedotkniętej chorobą półkuli jest związana z wolniejszą rehabilitacją 17, która została opisana jako nieprzystosowawcza konkurencja międzypółkulowa 18.
Zrozumienie plastyczności występującej po udarze może prowadzić do opracowania protokołów neuromodulacji, które mogą przywrócić interakcje międzypółkulowe 19. U pacjentów z deficytami motorycznymi po udarze mózgu zaproponowano trzy główne metody leczenia tDCS 20,21. Pierwsza terapia ma na celu reaktywację uszkodzonej kory ruchowej poprzez jednostronną stymulację anodową (a-tDCS). W tym przypadku stymulacja ma na celu bezpośrednie zwiększenie aktywności w obszarach perylezjalnych, które uważa się za niezbędne do powrotu do zdrowia. W rzeczywistości badania wykazały poprawę niedowładu kończyny górnej lub dolnej po tym leczeniu 22-26. Drugi zabieg został opracowany w celu zmniejszenia nadmiernej aktywacji półkuli przeciwprądowej poprzez zastosowanie jednostronnego katodowego tDCS (c-tDCS) na nienaruszonym M1. W tym przypadku stymulacja ma na celu pośrednie zwiększenie aktywności w obszarach perylezyjnych poprzez interakcje międzypółpółkulowe. Wyniki tych badań wykazały poprawę funkcji motorycznych po c-tDCS 4,27-29. Wreszcie, trzecie leczenie ma na celu połączenie pobudzającego działania a-tDCS nad uszkodzonym M1 z hamującym działaniem c-tDCS nad niedotkniętym M1 za pomocą obustronnego tDCS. Wyniki wykazały poprawę funkcji motorycznych po obustronnym tDCS 27,30,31. Co więcej, jedno z badań wykazało większą poprawę po obustronnym tDCS w porównaniu z obiema metodami jednostronnymi 32.
Fizjologiczne mechanizmy tDCS
Pomimo coraz częstszego stosowania tDCS w leczeniu udaru mózgu, fizjologiczny mechanizm leżący u podstaw jego skutków pozostaje nieznany 33. Lepsze zrozumienie skutków fizjologicznych może pomóc w opracowaniu lepszych opcji leczenia i może prowadzić do ustandaryzowanych protokołów. Jak wspomniano wcześniej, efekty tDCS mogą utrzymywać się do 90 minut po przesunięciu stymulacji 11,12. Dlatego procesy hiperpolaryzacji/depolaryzacji nie mogą w pełni wyjaśnić długotrwałych skutków 33,34. Zaproponowano różne hipotezy dotyczące fizjologicznego mechanizmu leżącego u podstaw następstw tDCS na M1, w tym zmian w uwalnianiu neuroprzekaźników, syntezie białek, funkcji kanałów jonowych lub aktywności receptora 34,35. Wgląd w tę kwestię został po raz pierwszy uzyskany dzięki badaniom farmakologicznym wykazującym tłumienie skutków ubocznych stymulacji anodowej i katodowej na pobudliwość M1 przez antagonistę receptora glutaminergicznego N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) dekstrometorfan36,37, podczas gdy odwrotny efekt wykazano przy użyciu agonisty receptora NMDA38. Uważa się, że receptory NMDA są zaangażowane w uczenie się i funkcjonowanie pamięci poprzez długotrwałe wzmocnienie (LTP) i długotrwałą depresję (LTD), w których pośredniczą neurony glutaminergiczne i GABA-ergiczne39,40. Badania na zwierzętach są zgodne z tą hipotezą, ponieważ wykazały, że a-tDCS indukuje LTP13.
Pomimo znacznego postępu w naszym zrozumieniu mechanizmów działania leżących u podstaw efektów tDCS, protokoły farmakologiczne mają istotne ograniczenia. Rzeczywiście, działanie leków nie może być tak specyficzne przestrzennie jak tDCS, zwłaszcza w kontekście eksperymentów na ludziach, a mechanizm działania ich efektów wynika głównie z receptorów postsynaptycznych 34. W związku z tym istnieje potrzeba bardziej bezpośredniego zbadania wpływu tDCS na ludzki mózg. Spektroskopia protonowego rezonansu magnetycznego (1H-MRS) jest dobrym kandydatem, ponieważ umożliwia nieinwazyjne wykrywanie in vivo stężeń neuroprzekaźników w określonym obszarze zainteresowania. Metoda ta opiera się na zasadzie, że każda substancja neurochemiczna zawierająca protony w mózgu ma określoną strukturę molekularną, a w konsekwencji wytwarza chemicznie specyficzne rezonanse, które można wykryć za pomocą 1H-MRS 41. Uzyskany sygnał z objętości zainteresowania mózgu jest generowany ze wszystkich protonów, które rezonują w zakresie od 1 do 5 ppm. Nabyte neurochemikalia są reprezentowane w widmie i wykreślane jako funkcja ich przesunięcia chemicznego z pewnymi wyraźnie rozróżnialnymi pikami, ale gdzie wiele rezonansów z różnych neurochemikaliów nakłada się na siebie. Intensywność sygnału każdego piku jest proporcjonalna do stężenia neurometabolitu 41. Ilość substancji neurochemicznych, którą można określić ilościowo, zależy od natężenia pola magnetycznego 42,43. Jednak metabolity o niskim stężeniu, które są przesłonięte przez bardzo silne rezonanse, są trudne do określenia ilościowego przy niższym natężeniu pola, takim jak 3 T. Jednym ze sposobów uzyskania informacji o takich nakładających się sygnałach jest usunięcie silnych rezonansów poprzez edycję spektralną. Jedną z takich technik jest sekwencja MEGA-PRESS, która pozwala na detekcję sygnałów kwasu γ-aminomasłowego (GABA) 44,45.
Tylko kilka badań badało wpływ tDCS na metabolizm mózgu za pomocą 1H-MRS w obszarach motorycznych 34,46 i niemotorycznych47. Stagg i współpracownicy 34 ocenili wpływ a-tDCS, c-tDCS i pozorowanej stymulacji na metabolizm M1. Stwierdzili znaczne zmniejszenie stężenia GABA po a-tDCS oraz znaczne zmniejszenie stężenia glutaminianu + glutaminy (Glx) i GABA po c-tDCS. W innym badaniu stwierdzono, że ilość zmian w stężeniu GABA wywołanych przez a-tDCS w stosunku do M1 była związana z uczeniem się motorycznym 46.
Te badania podkreślają potencjał połączenia 1H-MRS z tDCS dla lepszego zrozumienia fizjologicznego mechanizmu leżącego u podstaw wpływu tDCS na funkcje motoryczne. Ponadto stosowanie protokołów klinicznych, takich jak a-tDCS i c-tDCS over M1, jest przydatne, ponieważ ich efekty behawioralne są dobrze zbadane i mogą być bezpośrednio związane z wynikami fizjologicznymi. W związku z tym u zdrowych uczestników zademonstrowano standardowy protokół łączenia obustronnego tDCS i 1H-MRS przy użyciu systemu 3 T MRI. Dwupółkulowy tDCS przedstawiono w celu skontrastowania danych z poprzednim badaniem MRS, w którym jednostronne katodowe lub jednostronne anodowe tDCS zastosowano na korę ruchową 34. Protokół jest opisany specjalnie dla stymulacji stymulatorem NeuroConn w skanerze Siemens 3 T wykonującym MEGA-PRESS 1H-MRS.