Terapia polowa w leczeniu nowotworów w połączeniu z bewacyzumabem w leczeniu nawracającego glejaka wielopostaciowego

Podsumowanie

Opisano nowatorską metodologię stosowaną w leczeniu nawracających glejaków. To podejście do leczenia polega na zastosowaniu naprzemiennych pól elektrycznych do leczenia nowotworów (TTFields), znanych jako terapia TTF w połączeniu z bewacyzumabem, lekiem celowanym, który jest obecnie zatwierdzony przez FDA jako monoterapia.

Streszczenie

Niedawno opracowano nowatorskie urządzenie wykorzystujące terapię TTF, które jest obecnie używane w leczeniu nawrotu glejaka wielopostaciowego (rGBM). Został zatwierdzony przez FDA w kwietniu 2011 r. do leczenia pacjentów w wieku 22 lat lub starszych z rGBM. Urządzenie dostarcza zmienne pola elektryczne i jest zaprogramowane tak, aby zapewnić maksymalne zabicie komórek nowotworowych¹.

Glejak wielopostaciowy jest najczęstszym typem glejaka i ma szacowaną częstość występowania około 10 000 nowych przypadków rocznie w samych Stanach Zjednoczonych². Guz ten jest szczególnie oporny na leczenie i jest jednolicie śmiertelny, zwłaszcza w nawracającym stanie^3-5. Przed zatwierdzeniem systemu TTF jedynym zatwierdzonym przez FDA leczeniem rGBM był bewacyzumab⁶. Bewacyzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko białku czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), które napędza angiogenezę guza⁷. Blokując szlak VEGF, bewacyzumab może powodować znaczną odpowiedź radiologiczną (pseudoodpowiedź), poprawiać czas przeżycia wolny od progresji choroby i zmniejszać zapotrzebowanie na kortykosteroidy u pacjentów z rGBM^8,9. Bewacyzumab nie przedłużył jednak całkowitego przeżycia w niedawnym badaniu III fazy²⁶. Kluczowe badanie III fazy (EF-11) wykazało porównywalne całkowite przeżycie między chemioterapią wybraną przez lekarzy a terapią TTF, ale lepszą jakość życia zaobserwowano w ramieniu^{TTF 10}.

Obecnie istnieje niezaspokojona potrzeba opracowania nowatorskich metod mających na celu przedłużenie całkowitego przeżycia i/lub poprawę jakości życia w tej niefortunnej populacji pacjentów. Jednym z atrakcyjnych podejść byłoby połączenie dwóch obecnie zatwierdzonych metod leczenia, a mianowicie bewacyzumabu i terapii TTF. Te dwie terapie są obecnie zatwierdzone jako monoterapia^11,12, ale ich połączenie nigdy nie zostało ocenione w badaniu klinicznym. Opracowaliśmy podejście do połączenia tych dwóch metod leczenia i leczyliśmy 2 pacjentów z rGBM. W tym miejscu opisujemy szczegółową metodologię przedstawiającą ten nowatorski protokół leczenia i przedstawiamy reprezentatywne dane od jednego z leczonych pacjentów.

Wprowadzenie

Ten nowatorski system TTF to zatwierdzone przez FDA urządzenie, które dostarcza zmienne pole elektryczne o średniej częstotliwości i niskiej intensywności bezpośrednio do mózgu w celu leczenia nawracających glejaków¹. Jest uważana za czwartą metodę leczenia raka oprócz chirurgii, radioterapii i chemioterapii. Podczas eksperymentów przedklinicznych wykazano, że narażenie komórek nowotworowych na pola leczące nowotwory lub pola TTFields powodowało zakłócenie podziału komórek, a następnie apoptozę²⁰.

Glejaki są najczęstszym typem glejaka, a także najbardziej agresywnym. W nowo zdiagnozowanym otoczeniu standardowe podejście do leczenia polega na jednoczesnym podawaniu radioterapii i temozolomidu, a następnie temozolomidu w leczeniu uzupełniającym przez 6 miesięcy¹³. Niedawno zakończone badanie kliniczne III fazy wykazało znaczne wydłużenie mediany przeżycia całkowitego u pacjentów leczonych jednocześnie i adiuwantowym radioterapią temozolomidem w porównaniu z samym promieniowaniem. Badanie to doprowadziło do przyjęcia tego protokołu jako nowego standardu opieki w leczeniu nowo zdiagnozowanego glejaka¹³. Niestety, u tych pacjentów niezmiennie dochodzi do nawrotu choroby, a możliwości leczenia stają się w tym momencie ograniczone. Nie ma standardowego podejścia do leczenia nawrotu glejaka; Istnieją jednak dwie zatwierdzone przez FDA metody leczenia, a mianowicie bewacyzumab i nowatorski system TTF. Bewacyzumab, przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko białku VEGF, powoduje zablokowanie interakcji białko/receptor VEGF. Powoduje to zahamowanie proliferacji naczyń krwionośnych, które są częścią unaczynienia guza. System TTF działa poprzez zupełnie inny mechanizm, tj. poprzez dostarczanie ciągłych zmiennych pól elektrycznych, co powoduje zahamowanie podziału komórek i apoptozę^1,6,7,20. Pomimo wszystkich dostępnych metod leczenia, rokowanie w przypadku nawrotu glejaka wielopostaciowego pozostaje ponure⁴.

Tutaj opisujemy nowatorskie podejście do leczenia nawracającego glejaka, wykorzystujące zarówno podawanie pól TTFields, jak i jednoczesny wlew bewacyzumabu. Istnieje nadzieja, że podejście skojarzone okaże się lepsze od monoterapii, ale to dopiero zostanie zweryfikowane w badaniu klinicznym na dużą skalę.

Elektromagnetyczna podstawa systemu TTF

Aby zrozumieć antymitotyczne efekty leczenia GBM (terapia polami do leczenia nowotworów lub terapia TTF) za pomocą pola elektrycznego, należy zapoznać się z kilkoma pojęciami związanymi z teorią elektromagnetyczną. Teoria ta została sformułowana przez Michaela Faradaya w 1800 roku i stwierdza, że ładunek źródłowy jest otoczony przez pole elektromagnetyczne¹⁸. Może to wywierać siłę na ładunek testowy, który jest umieszczony w tym polu. Pole elektryczne może być jednorodne lub niejednorodne. W jednolitym polu elektrycznym natężenie pola pozostaje jednolite przez cały czas. Można to przedstawić za pomocą równoległych linii siły. W niejednorodnym polu elektrycznym natężenie pola jest niejednorodne i zmienia się z jednego końca pola na drugi. To z kolei może być reprezentowane przez zbieżne lub rozbieżne linie siły, gdzie zbieżne linie sił reprezentują obszar o większym natężeniu pola i odwrotnie. Ładunek testowy przesunie się w kierunku obszaru o większym natężeniu pola w tym polu. Z drugiej strony, pole elektryczne może być stałe lub zmienne w czasie (zmienne). Ładunek źródłowy w stałym polu elektrycznym pozostanie taki sam, podczas gdy ten sam ładunek będzie oscylował/zmieniał się między dodatnim i ujemnym w polu zmiennym w czasie w funkcji czasu¹⁹.

Kierunek ruchu ładunku testowego w polu elektrycznym zależy od kilku parametrów. Po pierwsze, ładunek testowy może być zarówno ładunkiem elektrycznym, jak i dipolem. Ładunek elektryczny jest dodatni lub ujemny, podczas gdy dipol jest dodatni z jednej strony i ujemny z drugiej. Ładunek elektryczny będzie poruszał się w kierunku przeciwnego ładunku, podczas gdy dipol będzie się obracał. System TTF wytwarza zmienne pole elektryczne, dzięki czemu zarówno ładunki, jak i dipole poruszają się lub obracają w kierunku przeciwnego ładunku i większego natężenia pola. Podczas tworzenia komórek potomnych w telofazie, morfologia komórek powoduje powstawanie niejednorodnego pola elektrycznego i gradientu pola prowadzącego do dielektroforezy¹⁹. Dielektroforezę definiuje się jako migrację nienaładowanych cząstek w kierunku położenia maksymalnego natężenia pola w polu niejednorodnym.

Mechanizm antymitotycznych efektów leczenia nowotworów

Pomysł wykorzystania pól TTFields (pola leczenia nowotworów) do leczenia raka został pierwotnie opracowany przez profesora Yorama Palti²⁰. Palti wysunął teorię, że aktywność mitotyczna komórek rakowych zostanie zakłócona przez zastosowanie odpowiednio dostrojonych pól elektrycznych. Hipoteza ta została następnie przetestowana w różnych hodowlach komórek nowotworowych, gdzie wykazano, że pola elektryczne zakłócają polimeryzację podjednostek tubuliny, a tym samym zapobiegają tworzeniu się wrzecion mitotycznych niezbędnych do podziału komórek²⁰. Na przykład w modelu glejaka o wysokim stopniu złośliwości in vitro optymalna częstotliwość stosowania pól TTField, która pozwala na maksymalne zabijanie komórek bez nadmiernej stymulacji tkanek lub podgrzewania, została określona na 200 kHz²⁰. Wiadomo, że zastosowanie pól elektrycznych o niskiej częstotliwości (<1 kHz) powoduje biologiczną stymulację tkanek poprzez depolaryzację błony. Wraz ze wzrostem częstotliwości znacznie powyżej 1 kHz, efekt stymulacyjny znacznie się zmniejsza, ponieważ cykle hiperpolaryzacji i depolaryzacji błon są zintegrowane, a efekt netto staje się bliższy zeru. Przy znacznie wyższych częstotliwościach (zakres MHz) pola elektryczne powodują nagrzewanie się tkanek z powodu strat dielektrycznych. Koncepcja ta została zastosowana w praktyce klinicznej w zastosowaniach takich jak diatermia i ablacja guzów o częstotliwości radiowej. Optymalny efekt zależał również od natężenia pola, gdzie pola o natężeniu 1-3 V/cm były najbardziej skuteczne, nie powodując nagrzewania się tkanek. Ponadto, ze względu na to, że zastosowane pola miały średnią częstotliwość (200 kHz w przypadku komórek glejaka), nie powodowały one biologicznej stymulacji błony. Zastosowanie pól o niskiej intensywności (1-3 V/cm) i średniej częstotliwości (200 kHz) do leczenia nowotworów do komórek przechodzących mitozę spowodowało zatem wyrównanie silnie naładowanych podjednostek tubuliny w kierunku większego natężenia pola, w tym przypadku w kierunku bruzdy rozszczepienia komórek. Spowodowało to zakłócenie mitozy, tworzenie się pęcherzyków błony komórkowej i ostatecznie apoptotyczną śmierć komórki (patrz część wideo manuskryptu)²⁰. Kirson i współpracownicy wykazali również, że maksymalne efekty zaobserwowano, gdy pole zostało zastosowane mniej więcej w tym samym kierunku, co komórki przechodzące mitozę. Wykazano, że pola stosowane w ten sposób i w sposób ciągły przez co najmniej 24 godziny powodują zatrzymanie proliferacji komórek i zniszczenie komórek poddawanych mitozie²⁰. Korzystając z tych danych przedklinicznych, obecna metoda stosowania macierzy systemu TTF polega na tym, że do guza stosuje się dwa sekwencyjne kierunki pola w celu optymalizacji szybkości zabijania komórek. W związku z tym układ macierzy jest planowany przy użyciu danych MRI guza, aby osiągnąć maksymalną pożądaną aktywność biologiczną.

Mechanizm działania bewacyzumabu i uzasadnienie łączenia z polami elektrycznymi w leczeniu rGBM

Bewacyzumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne, które celuje w cząsteczkę VEGF i zapobiega jej interakcji z receptorem VEGF. W 2009 roku otrzymał zgodę amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) na leczenie nawrotu glejaka wielopostaciowego na podstawie dwóch otwartych, nieporównawczych badań fazy II. W badaniu BRAIN odsetek obiektywnych odpowiedzi wynosił 28% (24/85), a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 5,6 miesiąca. Częstość PFS-6 w przypadku bewacyzumabu podawanego w monoterapii wynosiła 42,6% (95% CI, 29,6%–55,5%), a mediana OS wynosiła 9,2 miesiąca (95% CI, 8,2–10,7 miesiąca)⁸. W drugim badaniu (NCI 06-C-0064E) odsetek obiektywnych odpowiedzi wynosił 19,6% (11/56; 95% CI, 10,9%–31,3%). Mediana PFS wynosiła 16 tygodni (95% CI, 12–26 tygodni), wskaźnik PFS-6 wynosił 29% (95% CI, 18%–48%), a mediana OS wynosiła 31 tygodni (95% CI, 21–54 tygodnie)²¹. Podsumowując, w obu badaniach stwierdzono, że w porównaniu z historycznymi kontrolami, stosowanie bewacyzumabu wiązało się z wyższymi wskaźnikami przeżycia wolnego od progresji choroby i odsetkami odpowiedzi na chorobę. Z drugiej strony, nie ma mocnych dowodów wskazujących na to, że bewacyzumab może wydłużać medianę przeżycia całkowitego, gdy jest stosowany jako leczenie wstępne u nowo zdiagnozowanych pacjentów z GBM. W przeszłości bewacyzumab był testowany w skojarzeniu z kilkoma chemioterapeutykami. Retrospektywny przegląd pacjentów z nawrotem GBM leczonych schematem zawierającym bewacyzumab, a następnie leczonych innym schematem zawierającym bewacyzumab po progresji stwierdzono, że nie ma korzyści z kontynuacji bewacyzumabu po progresji nowotworu²⁷. Ponadto, pomimo korzystnej odpowiedzi radiologicznej opartej na zmniejszeniu choroby nasilającej obserwowanej po leczeniu bewacyzumabem, w niedawnym badaniu stwierdzono, że progresja choroby bez nasilenia jest powszechna po leczeniu bewacyzumabem i może wiązać się z gorszymi wynikami. ²⁸

Kilka danych przedklinicznych i wczesnych badań klinicznych wskazuje, że połączenie pól leczenia nowotworów z chemioterapeutykami może być bardziej skuteczne (i potencjalnie synergiczne) niż sama chemioterapia^22,23,24. Na przykład w jednym z badań oceniano wpływ pól TTFields stosowanych w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi chemioterapiami (paklitakselem, doksorubicyną, cyklofosfamidem i dakarbazyną) na linie komórkowe ludzkiego raka piersi (MDA-MB-231) i ludzkiego glejaka (U-118)²⁴. W tym samym badaniu oceniano wpływ pól elektrycznych TTFields w skojarzeniu z tymi chemioterapeutykami w zwierzęcym modelu guza oraz w pilotażowym badaniu klinicznym u pacjentów z nawrotem i nowo rozpoznanymi GBM. W badaniu stwierdzono, że wrażliwość na leczenie chemioterapeutyczne zwiększyła się o 1-3 rzędy wielkości po dodaniu pól TTFields. W pilotażowym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym i nawracającym GBM, podejście skojarzone skutkowało znaczną poprawą PFS i OS (przeżycie wolne od progresji 155 tygodni i całkowite przeżycie 39+ miesięcy) w porównaniu z historycznymi kontrolami²⁶.

Z drugiej strony, duże badanie III fazy porównujące terapię TTF z chemioterapią wybraną przez lekarzy w leczeniu rGBM (EF-11) wykazało, że oba podejścia do leczenia dawały podobne wyniki przeżycia, podczas gdy terapia TTF zapewniała lepszy profil skutków ubocznych w porównaniu z chemioterapią¹⁰. Biorąc pod uwagę, że zarówno bewacyzumab, jak i terapia TTF wykazały aktywność i są obecnie zatwierdzone przez FDA, aczkolwiek jako monoterapia rGBM, postawiliśmy hipotezę, że połączenie tych dwóch metod leczenia może zapewnić przewagę nad stosowaniem każdego z nich samodzielnie. Jedną z hipotez wyjaśniających, dlaczego skojarzenie bewacyzumabu z chemioterapią może oferować niewielką przewagę pod względem całkowitego przeżycia pacjenta, jest zależność chemioterapii od naruszenia bariery krew-mózg. Kiedy bewacyzumab koryguje barierę krew-mózg, wpływa również na zdolność chemioterapii do skutecznego dotarcia do guza. Przypuszcza się, że terapia TTF jako modalność fizyczna nie jest zależna od bariery krew-mózg dla swojej skuteczności. Istnieją ograniczenia w stosowaniu tego nowatorskiego podejścia do leczenia. Z jednej strony wybór pacjenta może być trudny, zwłaszcza biorąc pod uwagę przeciwwskazania do każdej metody leczenia. Nie jest jasne, czy przeciwwskazania do stosowania metody skojarzonej są podobne do przeciwwskazań do stosowania poszczególnych metod leczenia w monoterapii, czy też istnieją dodatkowe środki ostrożności związane z podejściem skojarzonym. Z naszego ograniczonego doświadczenia z tym nowatorskim podejściem wynika, że pacjenci dobrze tolerowali leczenie. Z drugiej strony, w badaniu klinicznym na dużą skalę okaże się, czy takie podejście zapewni jakąkolwiek dodatkową przewagę (przeżycie całkowite lub przeżycie wolne od progresji) w stosunku do obecnie dostępnych protokołów leczenia. Obecnie istnieje duża niezaspokojona potrzeba opracowania skutecznych metod leczenia rGBM, ponieważ jego rokowania pozostają ponure pomimo wszystkich dostępnych metod leczenia. Podejście to będzie musiało zostać ocenione w badaniu klinicznym na dużą skalę, aby ustalić, czy może zaspokoić tę niezaspokojoną potrzebę tej niefortunnej populacji pacjentów.

Protokół

UWAGA: Ten protokół składa się z dwóch części: szczegółowej metodologii stosowania systemu TTF i metodologii infuzji bewacyzumabu^8-11. FDA nakazuje, aby tylko lekarze przepisujący leki przeszkoleni przez producenta mogli przepisywać urządzenie. Pacjenci kwalifikujący się do terapii TTF to osoby w wieku 22 lat lub starsze z nawracającym glejakiem, zwykle po wyczerpaniu opcji chirurgicznych, chirurgicznych i radioterapii, ale powinni otrzymać co najmniej jeden wcześniejszy schemat chemioterapii. Przeciwwskazaniami do stosowania Terapii TTF są: nadwrażliwość na hydrożele przewodzące, obecność aktywnego wszczepionego wyrobu medycznego (głębokie stymulatory mózgu, stymulatory rdzenia kręgowego, stymulatory nerwu błędnego, rozruszniki serca, defibrylatory i programowalne zastawki), wada czaszki lub fragment(y) pocisku. Chociaż terapia TTF jest ogólnie dobrze tolerowana, najbardziej typowym zdarzeniem niepożądanym związanym z urządzeniem jest zaczerwienienie skóry, a czasami uszkodzenie skóry spowodowane długotrwałym kontaktem matryc przetworników z powierzchnią skóry. Aby zminimalizować ten potencjalny efekt uboczny, matryce są zwykle wymieniane dwa razy w tygodniu, a jeśli zaobserwuje się reakcję skórną, można je odsunąć od miejsca zaczerwienienia skóry lub stanu zapalnego. Te reakcje skórne można również leczyć miejscowymi sterydami i/lub miejscowymi antybiotykami, jeśli to konieczne¹.

1. Zastosowanie systemu TTF

UWAGA: system składa się z następujących elementów: generatora pola elektrycznego (Urządzenie), połączeniowego i skrzynki, przenośnej baterii (baterii), ładowarki do przenośnych baterii, zasilacza plug-in oraz zestawu matryc przetworników (4) (Rysunek 1).

1. Montaż System
   UWAGA: Aby generator pola elektrycznego mógł dostarczyć pola elektryczne do masy guza, elementy muszą być ze sobą połączone w następujący sposób:
   1. Naładuj akumulator(y) za pomocą ładowarki, podłączając jej przewód zasilający do standardowego gniazdka ściennego i włącz przycisk zasilania z tyłu ładowarki.
      UWAGA: Stojak na baterie może pomieścić do 3 baterii jednocześnie.
   2. Użyj naładowanej baterii do zasilania generatora pola elektrycznego lub "urządzenia", które z kolei dostarcza pola elektryczne do układów przetworników.
   3. Podłącz akumulator przez łącznik do gniazda oznaczonego "DC IN" na przednim panelu urządzenia. Upewnij się, że strzałki na złączu akumulatora są skierowane do góry w kierunku znaku "DC IN" podczas podłączania złącza.
   4. Włącz przycisk zasilania po podłączeniu baterii do urządzenia.
   5. Podłącz każde z czterech złączy matrycy przetworników, za pomocą wtyczek oznaczonych kolorami, do odpowiedniego gniazda oznaczonego kolorami na skrzynce kablowej połączenia.
      UWAGA: npample, złącze matrycy przetworników z czerwonym pierścieniem jest wpięte w czerwone gniazdo (oznaczone "N1") w skrzynce kablowej (patrz Rysunek 1).
   6. Podłącz zwinięty połączeniowy do skrzynki z jednej strony, a urządzenie z drugiego końca.
   7. Podłącz baterię do urządzenia, aby zapewnić niezbędną moc, aby urządzenie mogło generować zmienne pola elektryczne
   .
   8. Podłącz urządzenie do połączeniowego i skrzynki za pomocą gniazd oznaczonych kolorami, które pasują do oznaczonych kolorami dołączonych do układów przetworników.
2. Nakładanie matryc przetworników na skórę głowy
   1. Przygotuj głowę pacjenta do aplikacji matrycy. Ogol całą skórę głowy za pomocą golarki elektrycznej. Upewnij się, że nie pozostały żadne zarosty i przetrzyj skórę głowy 70% alkoholem medycznym.
      UWAGA: W przypadku podrażnienia skóry głowy można stosować dostępny bez recepty krem hydrokortyzonowy (steroidowy).
   2. Ułóż matryce przetworników zgodnie z wcześniej ustalonym, specyficznym układem matrycy na czystej i ogolonej skórze głowy pacjenta.
      UWAGA: Układ matrycy jest obliczany za pomocą specjalnego oprogramowania, które wykorzystuje pomiary głowy i guza z obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) pacjentów w celu wygenerowania optymalnego natężenia pola elektrycznego w miejscu guza w celu osiągnięcia maksymalnych wyników.
   3. Zdejmij koperty i usuń tablice, a następnie nałóż na skórę głowy zgodnie z określonym schematem kolorów układu tablicy.
      UWAGA: Lokalizacje i kolory matrycy przetworników to: przód (niebieski), tył (czerwony), prawo (żółty), lewy (biały) w zależności od tego, gdzie są umieszczone na skórze głowy.
      UWAGA: Matryce przetworników są dostarczane w przezroczystych, sterylnych kopertach.
   4. Zatrzaśnij wtyczki w złączu.
   5. Umieść oznaczone kolorami wtyczki na złączach matrycy przetworników czterech matryc przetworników.
      UWAGA: Te kolory są zgodne z kodowaniem kolorystycznym schematu rozmieszczenia matrycy przetworników, który został wygenerowany dla każdego pacjenta za pomocą specjalnego oprogramowania (1.2.2).
   6. Podłącz matrycy do dopasowanego kolorystycznie połączeniowego i skrzynki, jak wspomniano powyżej (patrz rozdział 1.1).
   7. Włącz wyłącznik zasilania na urządzeniu, gdy macierze są już na swoim miejscu, a system jest w pełni podłączony.
   8. Włącz przycisk TTF Field, a system będzie teraz gotowy do dostarczania pola elektrycznego.
      UWAGA: Nie ma standardowego czasu trwania kontynuacji terapii TTF, jednak w opinii autora terapia TTF może być kontynuowana do czasu klinicznego i/lub radiologicznego postępu choroby lub rozwoju niedopuszczalnej toksyczności. Aby osiągnąć optymalną odpowiedź, terapia TTF powinna być stosowana w sposób ciągły przez co najmniej 18 godzin dziennie. Czas trwania leczenia krótszy niż 18 godzin na dobę wiązał się z nieoptymalną odpowiedzią. Miesięczny dziennik zgodności może być pobierany z oprogramowania urządzenia przez technika Novocure.

2. Równoczesne podawanie bewacyzumabu

UWAGA: Bewacyzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko białku czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). Blokując oddziaływanie VEGF z jego receptorem, bewacyzumab wywiera silne działanie antyangiogenne^6,7. Zazwyczaj bewacyzumab podaje się w postaci wlewu dożylnego (zwykle przez 30 minut) co 2 tygodnie. Jednak urządzenie TTF jest przeznaczone do użytku ciągłego lub co najmniej przez 18 godzin dziennie w celu osiągnięcia optymalnych wyników¹⁰.

1. Starannie dobieraj pacjentów, aby zminimalizować ryzyko poważnych powikłań związanych z lekiem.
   UWAGA: Kryteria wykluczenia bewacyzumabu obejmują niedawny krwotok śródczaszkowy, niedawny udar mózgu lub zawału mięśnia sercowego (mniej niż 1 rok), poważną operację w ciągu 4 tygodni, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, ciążę lub laktację oraz obrazowanie wykazujące minimalną lub żadną chorobę zwiększającą kontrast. Należy również zachować ostrożność u pacjentów z chorobami nerek, w tym białkomoczem, zaburzeniami krzepnięcia, zakrzepicą żył głębokich w wywiadzie, niekontrolowaną dławicą piersiową, zaburzeniami rytmu serca, zastoinową niewydolnością serca, przebytą radioterapią ściany klatki piersiowej, wcześniejszą ekspozycją na antracykliny, pacjentami przyjmującymi leki przeciwzakrzepowe, niedawne (krótsze niż 6 miesięcy) tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe i inne poważne choroby.
2. Pacjenci przed badaniem przesiewowym z badaniem wyjściowym obejmującym pełną morfologię krwi z badaniem różnicowym, badaniem czynności nerek i wątroby, elektrolitami w surowicy, prętowym wskaźnikiem moczu do pomiaru białka oraz pomiarem ciśnienia krwi przed i po infuzji.
3. Wlew bewacyzumabu należy podać, gdy pacjent zostanie uznany za odpowiedniego kandydata, stosując standardową dawkę 10 mg/kg masy ciała i uruchomić system TTF jednocześnie z infuzją bewacyzumabu.
   UWAGA: Początkowy napar należy podawać przez 60 minut i wymieszać ze 100 ml soli fizjologicznej. Pod warunkiem, że nie wystąpią żadne powikłania, bewacyzumab można podawać przez 30 minut przy kolejnych wlewach.

3. Monitorowanie pacjentów po infuzji

1. Należy monitorować pacjenta pod kątem reakcji związanych z infuzją, takich jak gorączka, dreszcze, świąd, wysypka lub obrzęk naczynioruchowy. Jeśli wystąpią, należy przerwać infuzję bewacyzumabu i leczyć je standardowymi metodami w zależności od stopnia ich nasilenia^8,9,11.
   UWAGA: Inne powikłania leczenia bewacyzumabem, które wymagają modyfikacji dawki lub odstawienia leczenia, obejmują białkomocz i nadciśnienie tętnicze, które obserwowano w badaniach klinicznych z bewacyzumabem^8,9,11.
2. Jeśli wystąpi ostre nadciśnienie tętnicze (wzrost rozkurczowego ciśnienia krwi o 20 mmHg lub więcej lub ciśnienie krwi o 150/100 mmHg powyżej prawidłowych wartości wyjściowych) należy wstrzymać stosowanie bewacyzumabu. Jeśli ciśnienie krwi powróci do normy w ciągu 1 godziny po wstrzymaniu wlewu, należy wznowić infuzję z szybkością 1/2 początkowej. W przypadku utrzymującego się nadciśnienia tętniczego stosuje się leki modyfikujące nadciśnienie, takie jak blokery kanału wapniowego, inhibitory ACE lub leki moczopędne (hydrochlorotiazyd).
3. Jeśli wystąpi białkomocz (2⁺, 3⁺ lub 4⁺ na patyczku moczu), wykonaj 24-godzinną zbiórkę moczu na obecność białka. Jeśli białko w moczu po 24 godzinach wykaże poziom białka mniejszy niż 2 g/24 godziny, należy podać bewacyzumab z pełną mocą. W przypadku dawek od 2 do 4 g/24 godziny bewacyzumab należy podawać w dawce 5 mg/kg masy ciała (1/2 dawki standardowej). Należy przerwać stosowanie bewacyzumabu w przypadku stężenia białka powyżej 4 g/24 godziny.
4. Wykonuj obrazowanie rezonansu magnetycznego wzmocnionego gadolinem-DTPA raz na 8-12 tygodni, aby ocenić odpowiedź guza.
   UWAGA: Sekwencja FLAIR jest również szczególnie pomocna, zwłaszcza podczas podawania bewacyzumabu, ponieważ czasami składnik wzmocniony kontrastem może się zmniejszyć, podczas gdy zmiana sygnału FLAIR może wykazywać oznaki progresji.
5. Oceń zmianę radiograficzną glejaka za pomocą nowo opublikowanych kryteriów Revised Assessment in NeuroOncology (RANO) (zmodyfikowanych ze starszych kryteriów Macdonalda)¹⁶.

Wyniki

Powyższy protokół zastosowano w leczeniu 2 pacjentów z nawrotowym glejakiem wielopostaciowym, u których zawiodły konwencjonalne metody chirurgiczne, radioterapia oraz chemioterapia. Omówiono dane uzyskane od jednego z tych pacjentów. Pacjentką była 56-letnia kobieta, u której początkowo zastosowano standardową chemioradioterapię zgodnie z „protokołem Stuppa”¹³. W momencie progresji choroby zdecydowała się ona na zastosowanie temozolomidu w dawce intensywnej zgodnie z protokołem wykorzystanym w opisanym wcześniej „badaniu ratunkowym” (Rescue Study)¹⁴. Przy intensywnym dawkowaniu temozolomidu stan choroby pozostawał stabilny przez kilka miesięcy, jednak następnie wystąpiła druga progresja radiologiczna oraz mielosupresja (małopłytkowość stopnia 3). Pacjentka zdecydowała się wówczas na zastosowanie powyższego protokołu z pełną wiedzą, że podejście skojarzone stanowi zastosowanie bevacizumabu oraz terapii NovoTTF poza wskazaniami (off-label), ponieważ oba te środki są zatwierdzone przez FDA jako monoterapia w przypadku nawrotu. Pacjentka kontynuowała to podejście skojarzone przez około 1 miesiąc. Stosowała terapię TTF średnio przez 10-12 h na dobę, lecz z czasem stawała się coraz bardziej pobudzona i szarpała kable urządzenia. Rodzina pacjentki zdecydowała następnie o przerwaniu terapii i przekazaniu jej pod opiekę hospicyjną.

W obrazowaniu kontrolnym guz wykazał znaczną odpowiedź radiologiczną. Co ciekawe, zarówno zmiany wzmacniające (reprezentowane przez MR po podaniu gadolinu), jak i zmiany niewzmacniające (sekwencja MR FLAIR) wykazały regresję radiologiczną (patrz Rycina 2). W przypadku stosowania Avastinu w monoterapii nawrotowego GBM nie jest niezwykłe zaobserwowanie zmniejszenia komponenty wzmacniającej guza przy jednoczesnej progresji zmian sygnału w sekwencji FLAIR. Dokładny mechanizm leżący u podstaw tej odpowiedzi guza pozostaje niejasny, jednak postuluje się, że bevacizumab, poprzez zmniejszenie „przeciekania” i przepuszczalności naczyń krwionośnych, może prowadzić do zmniejszenia ekstrawazacji gadolinu bez wpływu na zmiany niewzmacniające¹⁵. To, czy to podejście kombinowane doprowadziło do rzeczywistej redukcji zarówno komponenty wzmacniającej, jak i niewzmacniającej guza, wymaga weryfikacji w przyszłych badaniach na szeroką skalę. Niestety, pacjentka zmarła około 2 miesięcy po rozpoczęciu tego protokołu. Bezpośrednio przed śmiercią u pacjentki rozwinął się ból w klatce piersiowej i duszność (według relacji córki), dlatego (choć nie zostało to potwierdzone badaniami) uznaliśmy, że przyczyną zgonu był katastrofalny zator płucny, a nie bezpośrednio jej podstawowe GBM. Jak wspomniano wcześniej, leczenie bevacizumabem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zatorowości płucnej^6,11.

Rycina 1: Komponenty i montaż systemu NovoTTF-100A. (A) Przedstawiono macierze przetworników aplikowane na skórę głowy (1), z kablami macierzy podłączonymi do gniazd oznaczonych kolorami w kablu i pudełku połączeniowym (2). Pudełko z kolei jest podłączone do generatora pola elektrycznego z baterią jako źródłem zasilania (3). (B) Macierze przetworników z widocznymi dyskami ceramicznymi i złączem.

Rysunek 2: Odpowiedź radiologiczna nawrotowego GBM na jednoczesną terapię NovoTTF i bevacizumabem. Przedleczniczy obraz MR w przekroju osiowym po podaniu gadolinu-DTPA (a), w przekroju wieńcowym po podaniu gadolinu-DTPA (b) oraz obraz FLAIR (c) u 57-letniej pacjentki z nawrotowym GBM. Obrazy MR po leczeniu (1 miesiąc po jednoczesnej terapii) wykazujące znaczną redukcję zarówno wzmacniającego sygnału w przekroju osiowym (d) i wieńcowym (e), jak i niewzmacniającej się zmiany sygnału w sekwencji (f) FLAIR.

Dyskusja

W artykule opisano nowatorskie podejście do leczenia nawrotu glejaka. Podejście to polega na połączeniu jedynych dwóch zatwierdzonych przez FDA metod leczenia nawrotów choroby. Polega to na ciągłym leczeniu polem elektrycznym o niskiej intensywności i częstotliwości pośredniej za pomocą systemu TTF w połączeniu z lekiem antyangiogennym, bewacyzumabem. Chociaż każda z tych metod leczenia jest zatwierdzona przez FDA jako monoterapia, biorąc pod uwagę ponure rokowania dotyczące GBM w momencie nawrotu, podejścia skojarzone mogą okazać się lepsze niż monoterapia, ale pozostaje to przedmiotem trwających badań klinicznych. Podejście to nigdy nie zostało opisane w literaturze, jednak obecnie trwa badanie kliniczne, które sprawdza, czy ta kombinacja skutkowałaby lepszą medianą całkowitego przeżycia u pacjentów, u których nastąpił nawrót choroby po standardowej chemioradioterapii¹⁷.

Rozwiązywanie problemów:

Podczas pracy urządzenia TTF może potencjalnie pojawić się kilka problemów. Na przykład kontrolka zasilania urządzenia może się nie włączyć pomimo włączenia urządzenia. Możliwe przyczyny mogą obejmować rozładowaną baterię, nieprawidłowo działającą baterię, ładowarkę lub urządzenie. Pierwszym krokiem byłaby wymiana rozładowanej baterii na w pełni naładowaną część zapasową. W przeciwnym razie urządzenie powinno zostać wyłączone i należy skontaktować się z infolinią pomocy technicznej. Kabel może być odłączony od układów przetworników, ich kabla połączeniowego lub samego urządzenia. Może to wskazywać na zbyt dużą siłę fizyczną działającą na kabel lub może wskazywać na wadliwe połączenie z elementami systemu. Wymiana matryc przetworników może rozwiązać problem, ale jeśli problem nie zostanie rozwiązany, należy ponownie wyłączyć terapię TTF i skontaktować się z producentem. Urządzenie posiada również wbudowany system alarmowy, który sygnalizuje problem z urządzeniem lub trybem jego działania. Jeśli alarm urządzenia jest aktywowany, może to oznaczać niski poziom naładowania baterii, luźny lub odłączony kabel, zablokowanie bocznych otworów wentylacyjnych urządzenia, słaby kontakt z matrycą przetworników lub po prostu awarię urządzenia. Rozwiązywanie problemów powinno zatem obejmować wymianę baterii (zwłaszcza jeśli świecą się kontrolki niskiego poziomu naładowania baterii) lub jeśli kontrolki niskiego poziomu baterii nie świecą, należy sprawdzić wszystkie połączenia, aby upewnić się, że nie ma luźnych połączeń, należy sprawdzić, czy boczne otwory wentylacyjne nie są zablokowane, a układy przetworników również powinny zostać sprawdzone, aby upewnić się, że są również prawidłowo zastosowane. Jeśli problem będzie się powtarzał, należy ponownie skontaktować się z producentem. Mogą również wystąpić skutki uboczne związane z zastosowaniem matryc przetworników na skórę głowy, które obejmują swędzenie, zaczerwienienie lub rzadziej pęcherze. W przypadku swędzenia lub zaczerwienienia można nałożyć 0,1% krem hydrokortyzonowy, a tablice przesunąć o 3/4 cala od miejsca swędzenia lub zaczerwienienia. Z drugiej strony pęcherze mogą wskazywać na infekcję i mogą wymagać leczenia antybiotykami.

Ograniczenia techniki:

System TTF został niedawno zatwierdzony przez FDA do leczenia nawrotu GBM u pacjentów w wieku 22 lat i starszych. Istnieje kilka przeciwwskazań do korzystania z urządzenia. Obejmują one korzystanie z wszczepionego urządzenia, takiego jak stymulatory głębokiego mózgu lub rdzenia kręgowego lub nerwu błędnego, programowalne zastawki, defibrylatory i rozruszniki serca. Stosowanie systemu TTF jest również przeciwwskazane u pacjentów z wadą czaszki i/lub fragmentami pocisków. Przeciwwskazaniem do stosowania jest wrażliwość na hydrożele przewodzące, takie jak te stosowane z naklejkami elektroencefalogramowymi.

Pomijając raczej ograniczony zakres zastosowania, zastosowanie naprzemiennych pól elektrycznych nie jest znanym lekarstwem na nawracające GBM, chociaż wskaźniki 2- i 3-letniego przeżycia wynosiły 8% (95% CI: 4%-13%) i 4% (95% CI: 1%-8%) w porównaniu z 5% (95% CI, 3%-10%) i 1% (95% CI, 0%–3%), dla TTF w porównaniu z kontrolą aktywną. ¹⁰ Wykazano, że jej stosowanie jest równoważne z chemioterapią wybieraną przez lekarzy, ale z mniejszymi skutkami ubocznymi po niepowodzeniu standardowych metod, takich jak chirurgia, radioterapia i chemioterapia pierwszego rzutu. Ponieważ terapia jest nadal udoskonalana w przyszłości, zmienne pola elektryczne mogą okazać się skuteczne w leczeniu glejaka wielopostaciowego.

Znaczenie w odniesieniu do istniejących metod:

Jak wspomniano powyżej, terapia TTF jest obecnie zatwierdzona przez FDA do nawrotu GBM, a nie do leczenia pierwszego rzutu nowo zdiagnozowanego GBM. Standardem opieki w leczeniu nowo zdiagnozowanego GBM jest obecnie protokół "Stupp", który polega na jednoczesnym podawaniu radioterapii (60 Gy przez 6 tygodni) wraz z chemioterapią temozolomidem, a następnie uzupełniającym temozolomidem. Pomimo znacznego wydłużenia mediany całkowitego przeżycia w przypadku tego schematu leczenia, GBM jest nadal chorobą wysoce oporną na wszystkie dostępne metody leczenia i pozostaje jednolicie śmiertelna. Dodanie czwartej metody leczenia, a mianowicie zmiennych pól elektrycznych do arsenału w leczeniu GBM, jest w tym momencie bardzo potrzebne. Przyszłe badania wykorzystujące różne kombinacje i permutacje terapii TTF z innymi obecnie zatwierdzonymi metodami leczenia mogą okazać się bardzo korzystne.

Kluczowe kroki w protokole:

Prawidłowe działanie systemu TTF ma kluczowe znaczenie dla skutecznego leczenia. Kroki opisane w sekcji protokołu powinny być dokładnie wykonane, ale należy zauważyć, że FDA nakazuje odpowiednie szkolenie za pośrednictwem producenta urządzenia dla pracowników służby zdrowia, którzy zamierzają korzystać z urządzenia. Kluczowe kroki obejmują odpowiednie naładowanie baterii, prawidłowy montaż komponentów, jak opisano w sekcji protokołu, prawidłowe golenie i czyszczenie skóry głowy, nałożenie przewodzącego hydrożelu i wreszcie nałożenie matryc przetworników zgodnie z układem zabiegu na ogoloną skórę głowy. Pomaga to zapewnić prawidłowe przewodzenie zmiennych pól elektrycznych do zamierzonego obszaru mózgu. Po upewnieniu się o prawidłowym montażu systemu TTF i zastosowaniu matryc przetworników, przycisk zasilania jest włączany, a na końcu włączany jest przycisk TTField w celu rozpoczęcia leczenia.

Przyszłe kierunki:

Zastosowanie terapii TTF w leczeniu GBM, zarówno w przypadku nawrotów, jak i nowo zdiagnozowanych objawów, prawdopodobnie zostanie w przyszłości udoskonalone. Przyszłe badania nad terapią TTF, zwłaszcza w nowo zdiagnozowanym otoczeniu, mogą być szczególnie obiecujące. Ze względu na unikalny mechanizm działania i korzystny profil bezpieczeństwa, jest prawdopodobne, że terapia TTF w połączeniu z różnymi chemioterapeutykami, a także środkami ukierunkowanymi molekularnie będzie stosowana w przyszłych badaniach klinicznych. Obecnie trwa badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność terapii TTF w skojarzeniu z adiuwantem temozolomidem u pacjentów w wieku 18 lat i starszych z nowo rozpoznanym GBM (EF-14)²⁵. Pozytywny wynik tego badania może skutkować rozszerzeniem wskazania do terapii TTF o nowo zdiagnozowanych pacjentów z GBM. Ponadto terapia TTF będzie również testowana pod kątem wielu innych nowotworów, w tym przerzutowej choroby mózgu. Miejmy nadzieję, że w miarę udoskonalania technik podejścia te będą miały znaczący wpływ na tak jednolicie śmiertelną chorobę.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
System NovoTTF-100A	Novocure Limited		Portsmouth, NH
Bewacyzumab (Avastin)	Genetech Corporation		Południowe San Francisco, Stany Zjednoczone