$$\rightleftharpoonup{xx}$$
$$\longleftharp{xx}$$,
$$\longrightharp{xx}$$,
Ze względu na wyraźny wzrost otyłości na całym świecie, obserwuje się wzrost zainteresowania obszarami badawczymi mającymi na celu zrozumienie bilansu energetycznego. Otyłość może prowadzić do kosztownych i wyniszczających schorzeń, takich jak cukrzyca, choroby wątroby, choroby układu krążenia i nowotwory, co czyni ją istotnym obszarem zainteresowania zdrowia publicznego1. Jednym z obszarów badań mających na celu zrozumienie bilansu spożycia energii w stosunku do wydatku energetycznego jest badanie brunatnej tkanki tłuszczowej lub BAT. Chociaż BAT jest określany jako tkanka tłuszczowa, różni się od bardziej powszechnej białej tkanki tłuszczowej (WAT) pod wieloma względami2. Funkcją białych adipocytów jest przechowywanie trójglicerydów w jednej dużej wakuoli lipidowej na komórkę i uwalnianie tych trójglicerydów jako źródła energii do krwiobiegu w razie potrzeby. W zupełnie inny sposób funkcją brązowych adipocytów jest wytwarzanie ciepła. Jednym z mechanizmów, dzięki którym tak się dzieje, jest ekspozycja na zimno. Powoduje to wzrost aktywności współczulnego układu nerwowego, który z kolei aktywuje BAT. Po aktywacji brązowe adipocyty wytwarzają ciepło. W tym celu wykorzystują trójglicerydy zawarte w wielu małych wakuolach lipidowych na komórkę, a dzięki obecności białka rozprzęgającego 1 (UCP1) w licznych mitochondriach przekształcają trójglicerydy w substraty metaboliczne bez produkcji ATP, co powoduje utratę entropii podczas wytwarzania ciepła. Ponieważ trójglicerydy przechowywane w małych wakuolach lipidowych są wyczerpywane, adipocyty pobierają zarówno glukozę, jak i trójglicerydy obecne w krwiobiegu3.
Zainteresowanie badaniem BAT dramatycznie wzrosło w ostatnich latach ze względu na jego wkład w termogenezę bez dreszczy, jego rolę w modulowaniu wydatku energetycznego organizmu oraz potencjalną odwrotną zależność między BAT a otyłością 3-9. Ponadto ostatnie badania na zwierzętach wskazują, że BAT odgrywa kluczową rolę w usuwaniu trójglicerydów i glukozy z krwiobiegu, zwłaszcza po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu10,11. Jednak większość tego, co wiemy o BAT, jest wynikiem badań na małych ssakach, które zawierają wiele składów BAT4,9,12–15. Pomimo kilku wczesnych badań16-18, powszechnie uważano, że obecność BAT u ludzi zmniejsza się wraz z wiekiem, aż do niedawna, kiedy zainteresowanie badaniem ludzkich BAT zostało odnowione. Ostatnie badania sugerują, że stosunkowo niewielkie ilości BAT utrzymują się w wiekudorosłym 19-24 lata. Dodatkowym czynnikiem ograniczającym badanie BAT jest to, że poza biopsją i barwieniem histologicznym, obecnie akceptowaną jednoznaczną metodą wykrywania BAT jest pozytonowa tomografia emisyjna (PET) 18F-fluorodeoksyglukozy (18F-FDG). Nowoczesne skanery PET są zwykle łączone ze skanerem tomografii komputerowej (CT). Po aktywacji przez ekspozycję na zimno BAT pobiera radioznacznik 18F-FDG, który jest metabolicznym analogiem glukozy, i staje się widoczny na obrazach PET, w porównaniu ze znacznie niższym poziomem wychwytu 18F-FDG, gdy BAT jest nieaktywny20,21,23,25. Obrazy CT uzyskane podczas badania PET na skanerze PET-CT pomagają rozróżnić tkanki o wysokim wychwycie 18F-FDG poprzez dostarczenie informacji anatomicznych. To zastosowanie obrazowania PET-CT naraża badanego na promieniowanie jonizujące (głównie z PET, chociaż dawka z tomografii komputerowej nie jest bez znaczenia) i dlatego jest niepożądaną metodą wykrywania BAT.
Chociaż liczba badań nad BAT u zdrowych dorosłych ludzi rośnie, ostatnie badania nad ludzkimi BAT ograniczały się głównie do retrospektywnych badań PET-CT19,25, zwłok ludzkich niemowląt26,27, młodzieży już przyjętej do szpitala z innych powodów27-30, oraz kilku badań na ludziach zdrowych dorosłych31-35. Jednym z wyzwań związanych zarówno z badaniami na dzieciach, jak i badaniami retrospektywnymi jest możliwość zmiany wyników podczas badania populacji pacjentów, którzy są chorzy, co może mieć wpływ na BAT. Ponadto, ponieważ glukoza nie jest preferowanym źródłem paliwa w ramach BAT36, badania PET mogą nie zawsze wykrywać aktywowany BAT, a zatem mogą nie odzwierciedlać obecności BAT. Kolejna trudność w badaniu BAT za pomocą obrazowania biomedycznego jest związana z przeprowadzaniem segmentacji obrazu w celu zdefiniowania granic magazynów tkankowych. Obecnie segmentacja BAT w badaniach z udziałem ludzi często opiera się w pewnym stopniu na ręcznej segmentacji obrazu i w związku z tym jest podatna na błędną identyfikację składów BAT, a także na zmienność między oceniającymi.
Z powodu tych wyzwań, niezawodne techniki mapowania przestrzennego, które mogą odróżnić BAT od rozkładów WAT, wraz z automatycznymi metodami segmentacji, dostarczyłyby badaczom potężnego nowego narzędzia do badania BAT. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) ma możliwość identyfikacji, mapowania przestrzennego i wolumetrycznej kwantyfikacji BAT, a w przeciwieństwie do istniejących hybrydowych podejść do obrazowania PET-CT, które obejmują dawkę radioaktywną dla obrazowanego obiektu, MRI nie wiąże się z promieniowaniem jonizującym i może być stosowany bezpiecznie i wielokrotnie. Możliwość identyfikacji i ilościowego określenia BAT za pomocą rezonansu magnetycznego może mieć radykalnie pozytywny wpływ na endokrynologię kliniczną i poszukiwanie nowych kierunków badań nad otyłością. Poprzednie badania MRI tłuszcz-woda (FWMRI) BAT zarówno u myszy, jak i ludzi pokazują, że frakcja sygnałowa tłuszczu (FSF) BAT mieści się w zakresie 40-80% tłuszczu, podczas gdy WAT wynosi powyżej 90% tłuszczu15,26,27. W związku z tym stawiamy hipotezę, że ten ilościowy wskaźnik FWMRI, w połączeniu z innymi ilościowymi wskaźnikami MRI, może być wykorzystany w przyszłych pracach do wizualizacji i ilościowego określenia składów BAT u ludzi. Dostarczyłoby to społeczności naukowej potężnego narzędzia do badania wpływu BAT na metabolizm i wydatek energetyczny bez użycia promieniowania jonizującego.
Nasza grupa badawcza badała BAT u dorosłych ludzi przez ostatnie trzy lata. Nasza pierwsza publiczna prezentacja na temat zastosowania rezonansu magnetycznego do zbadania podejrzenia BAT u jednego dorosłego człowieka miała miejsce w lutym 2012r. na warsztatach Międzynarodowego Towarzystwa Rezonansu Magnetycznego w Medycynie (ISMRM) w Long Beach w Kalifornii. Dwa miesiące później nasza grupa zaprezentowała wartości FSF w podejrzeniu BAT u dwóch dorosłych osób na 20. dorocznym spotkaniu ISMRM w kwietniu 2012 r. w Melbourne w Australii38. Rok później, na 21. dorocznym spotkaniu ISMRM w kwietniu 2013 r. w Salt Lake City w stanie Utah, protokół opisany w tym manuskrypcie został wykorzystany do pierwszej (zgodnie z naszą najlepszą wiedzą) publicznej prezentacji kwantyfikacji MRI potwierdzonego przez PET BAT u dorosłych ludzi. W szczególności przedstawiliśmy dowody wskazujące, że wcześniej podejrzewany BAT został potwierdzony jako BAT aktywowalny zarówno przy użyciu obrazowania 18F-FDG PET-CT aktywowanego na zimno, jak i termoneutralnego. Od 2013 r. nasza kohorta zdrowych dorosłych ludzi, którzy zostali zobrazowani za pomocą zarówno MRI, jak i PET/CT w warunkach termoneutralnych i aktywowanych zimnem, rozszerzyła się do ponad 20 osób, a wyniki zostały ostatnio zaprezentowane w lutym 2014 r. na warsztatach "Exploring the Role of Brown Fat in Humans" sponsorowanych przez NIH NIDDK40. W szczególności opisaliśmy właściwości relaksacyjne FWMRI FSF i R2* w regionach BAT nadobojczykowych potwierdzone przez 18F-FDG PET-CT u dorosłych ludzi, przy czym ROI BAT zostały określone przy użyciu automatycznych algorytmów segmentacji opartych na skanach PET-CT aktywowanych na zimno i termoneutralnych. Ostatnio przedstawiono wyniki mapowania temperatury w 18potwierdzonych przez F-FDG PET-CT BAT u dorosłych ludzi przy użyciu zaawansowanej termometrii FWMRI41,42.
Przedstawiona tutaj procedura obejmuje zarówno MRI, jak i 18skanów F-FDG PET-CT na tym samym obiekcie, każdy po wystawieniu na działanie zarówno warunków aktywowanych zimnem, jak i termoneutralnych. Aktywowane na zimno i termoneutralne skany 18F-FDG PET-CT służą do tworzenia automatycznie segmentowanych obszarów zainteresowania BAT (ROI) na podstawie konkretnego tematu. Te BAT ROI są następnie stosowane do współzarejestrowanych skanów MRI w celu zmierzenia właściwości MRI w BAT potwierdzonym przez PET-CT.
Ograniczeniem tego protokołu jest to, że temperatura powietrza używana podczas wystawiania badanych na ciepły lub zimny bodziec jest taka sama dla każdego badanego. Jest to ograniczenie, ponieważ temperatura, w której każdy badany odczuwa uczucie ciepła lub chłodu, może być inna. W związku z tym, przeprowadzając sesję próbną, podczas której temperatura powietrza jest dostosowywana do indywidualnej reakcji, a następnie wykorzystując te temperatury podczas protokołów aktywacji termoneutralnej i zimna, możliwe jest uzyskanie lepszych odpowiedzi z brunatnej tkanki tłuszczowej.