Artykuł metodologiczny

Wysoce stereoselektywna synteza 1,6-ketoestrów za pośrednictwem cieczy jonowych: trójskładnikowa reakcja umożliwiająca szybki dostęp do nowej klasy żelatorów o niskiej masie cząsteczkowej

9.4K wyświetleń

⸱

DOI:

10.3791/53213

⸱

27 listopada 2015

 ,  , 
1Chemistry and Chemical Engineering, Chalmers University of Technology

W tym artykule

Podsumowanie

Ciecze jonowe (IL) zapewniają szybki, prosty i tani dostęp do 1,6-ketoestrów o wysokiej diastereoselektywności i dobrych plonach. Protokół reakcji jest solidny, a 1,6-ketoestry można uzyskać w skali gramowej po prostym protokole filtracji. Co więcej, 1,6-ketoestry są silnymi żelatorami w rozpuszczalnikach węglowodorowych.

Streszczenie

W chemii organicznej ciecze jonowe (IL) stały się bezpiecznymi i nadającymi się do recyklingu rozpuszczalnikami reakcyjnymi. W obecności zasady IL mogą być deprotonowane z wytworzeniem katalitycznie aktywnych N-heterocyklicznych karbenów (NHC). Tutaj użyliśmy IL jako prekatalizatorów w dodatku α,β-nienasyconych aldehydów do chalkonów w celu wytworzenia 1,6-ketoestrów, zawierających ugrupowanie antydifenylowe w wysoce stereoselektywny sposób. Reakcja ma szeroki zakres substratów, a kilka grup funkcyjnych i heteroaromatów można zintegrować ze szkieletem ketoestru w celu uzyskania ogólnie dobrych plonów przy zachowaniu stereoselektywności. Protokół reakcji jest solidny i skalowalny. Materiały wyjściowe są niedrogie, a produkty można uzyskać po prostej filtracji, unikając chromatografii wymagającej użycia rozpuszczalników. Co więcej, IL można poddać recyklingowi do 5 razy bez utraty reaktywności. Co więcej, produkt końcowy 1,6-ketoestrowy jest silnym żelatorem w kilku rozpuszczalnikach na bazie węglowodorów. Metoda ta umożliwia szybki dostęp do nowej klasy żelatorów o niskiej masie cząsteczkowej (LMWG) z nadających się do recyklingu i niedrogich materiałów wyjściowych.

Wprowadzenie

Schemat procesu syntezy organicznej; reakcja w cieczy jonowej prowadząca do powstania organożelu w skali gramowej.

(Powyżej) Trójskładnikowa synteza 1,6-ketoestrów: nowa klasa niskocząsteczkowych żelatorów.

Ciecze jonowe (ILs) charakteryzują się wysoką stabilnością, niską prątlnością i niepalnością, dzięki czemu zyskały uznanie jako bezpieczne media reakcyjne i idealne rozpuszczalniki do recyklingu.1-3 Dialkyloimidazolia to rodzaj cieczy jonowych, które w obecności zasady mogą ulec deprotonowaniu, prowadząc do powstania karbenu N-heterocyklicznego (NHC).4 W dziedzinie organokatalizy NHC, działające poprzez odmienne ścieżki reakcyjne, znalazły szerokie zastosowanie w szerokim zakresie reakcji ogólnych.5-11

Mimo to związek między cieczami jonowymi (ILs) a katalizą NHC prowadzącą do tworzenia wiązań C-C pozostaje stosunkowo słabo zbadany. Niemniej jednak zgłoszono, że NHC pochodne ILs katalizują reakcje tworzenia wiązań C-C, takie jak kondensacja benzoinowa i reakcja Stettera.12-22 Na przykład Davis et al. wykazali, że ILs pochodne N-alkilotiazoli służą jako prekatalizatory w syntezie benzoiny z benzaldehydu.12

W ostatnim czasie Chen i współpracownicy rozszerzyli tę koncepcję, wykorzystując ciecz jonową (IL) opartą na imidazolium, octan 1-etylo-3-metyloimidazolu (EMIMAc), aby przeprowadzić kondensację benzoiny 5-hydroksymetylofurfuralu (HMF) w celu otrzymania 5,5’-di(hydroksymetylo)furoiny (DHMF).23 Biorąc pod uwagę, że ciecze jonowe są dostępne handlowo i stanowią niedrogą metodę generowania karbenów N-heterocyklicznych (NHC), postanowiliśmy zbadać, jakie inne typy reakcji mogą być katalizowane przez IL. W tym celu odkryliśmy, że dialkyloimidazolia mogą być efektywnie stosowane jako prekatalizatory w formalnym przyłączeniu sprzężonym nienasyconych aldehydów do chalkonów (Rysunek 1), prowadząc do otrzymania 1,6-ketoeestrów. Najbardziej efektywna ciecz jonowa, EMIMAc, sprzyja wysoce stereoselektywnej reakcji między cynamaldehydem a chalkonem. Reakcja przebiega z wyraźną preferencją dla diastereomeru anti, a 1,6-ketoeestry mogą być izolowane z wydajnością do 92%.24,25,26

Schemat reakcji chemicznej przedstawiający syntezę heterocykli z użyciem EMIMAc, DBU i metanolu; wydajność 92%.
Figura 1: Stereoselektywne przyłączanie cynamaldehydu do chalkonu w reakcji trójskładnikowej z zastosowaniem cieczy jonowych (IL).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

1. Synteza 6-okso-3,4,6-trifenyloheksanianu metylu w skali gramowej

  1. Suszyć octan 1-etylo-3-metyloimidazolu (EMIMAc) w kolbie okrągłodennej na wyparce obrotowej w temperaturze 10 mBar, 40 °C przez 1 godzinę.
  2. Dodać 2,1 g suchego EMIMAc i 1,0 g 1,3-difenylo-2-propen-1-onu do 100 ml kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne.
  3. Do kolby dodać 2,019 ml metanolu i 2,3 g aldehydu cynamonowego.
  4. W temperaturze pokojowej (22 °C) rozpuścić mieszaninę w 60 ml dichlorometanu, mieszając przez 1 minutę.
  5. Następnie dodać 0,37 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) do mieszaniny mieszającej (etap 1.4) i zakryć kolbę okrągłodenną.
  6. Mieszać za pomocą mieszadła magnetycznego z prędkością 500 obr./min w temperaturze pokojowej (22 °C).
  7. Sprawdzić zakończenie reakcji za pomocą 1H NMR. 24 Szukaj zaniku podwójnego wiązania chalkonu w obszarze 7,8 ppm.
  8. Gdy reakcja dobiegnie końca, usunąć substancje lotne na wyparkę obrotową w temperaturze 10 mBar, 20 °C przez 15 minut.
  9. Dodać 50 ml metanolu do pozostałości w celu rozpuszczenia EMIMAc, mieszając z mieszadłem magnetycznym.
  10. Usunąć ciała stałe ze ścianek kolby, gwałtownie mieszając mieszadłem magnetycznym z prędkością 750 obr./min przez 30 minut. W razie potrzeby użyj szpatułki, aby usunąć pozostałe ciała stałe ze ścian.
  11. Przefiltrować mieszaninę na frytę (wielkość porów 3).
  12. Przemyć dodatkowymi 20 ml metanolu. Jeżeli pożądany jest recykling EMIMAc, należy odparować filtrat metanolowy. (krok 2.1).
  13. Wciąż na frycie, delikatnie podzielić placek filtracyjny (z kroku 1.11) na mniejsze kawałki za pomocą szpatułki i przenieść ciała stałe przez lejek proszkowy do wstępnie zważonej kolby okrągłodennej i wysuszyć ciała stałe w próżni.
  14. Zważyć kolbę i obliczyć wydajność.
  15. Przeanalizować produkt za pomocą 1H NMR (krok 1.7). Porównaj z raportowanymi widmami. 24

2. Recykling EMIMAc

  1. Usunąć substancje lotne z mieszaniny metanolowej (od etapu 1.12) pod ciśnieniem zredukowanym do 10 mBar, w temperaturze 40 °C przez 30 minut.
  2. Przeanalizować otrzymany olej za pomocą 1H NMR i 13C NMR, aby sprawdzić, czy EMIMAc jest obecny. 24
  3. Użyj EMIMAc pochodzącego z recyklingu, zaczynając od kroku 1.2.

3. Żelowanie

  1. Przygotowanie roztworu podstawowego
    1. Do fiolki dodać 200 mg 6-okso-3,4,6-trifenyloheksanianu metylu (produkt z kroku 1.15) i mieszadło magnetyczne. Dodać 2,0 ml dichlorometanu, aby rozpuścić ketoester. Mieszaj, aż wszystko się rozpuści.
  2. Żelowania
    1. Dodać 50 ml heptanu do zlewki o pojemności 500 ml. Dodać 1,5 ml roztworu podstawowego do heptanu. Mieszaj szybko, aby zapewnić odpowiednie wymieszanie i odstaw bez mieszania w temperaturze otoczenia, aż nastąpi żelowanie.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

Jak pokazano powyżej, EMIMAc służy jako prekatalizator w formalnym dodawaniu sprzężonym aldehydu α,β-nienasyconego do chalkonów. Zbadano również inne komercyjnie dostępne ciecze jonowe na bazie imidazolu, takie jak chlorek 1-etylo-3-metyloimidazolu (EMIMCl)) i chlorek 1-butylu-3-metyloimidazolu (BMIMCl), jednak reakcje te przebiegały z niższą wydajnością, co wskazuje, że anion octowy może mieć istotny wpływ na reaktywność (Tabela 1, wpisy 1-3).27,28*

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

Na podstawie konfiguracji anti ustalonej w drodze analizy rentgenowskiej ketoestru 3 oraz na podstawie badań mechanistycznych zaproponowanych przez Bode i współpracowników30 zasugerowano następującą ścieżkę reakcji (Rysunek 5). Deprotonacja IL generuje gatunki NHC; NHC reaguje z nienasyconą aldehydem, tworząc produkt pośredni Breslowa I. Produkt pośredni Breslowa i chalkon reagują w reakcji krzyżowej benzoiny, tworząc dien II. Produkt pośredni II ulega przegrupowaniu oxy-Cope poprzez ...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

Autorzy nie mają nic do ujawnienia.

Podziękowania

Serdecznie dziękujemy Szwedzkiej Radzie ds. Badań Naukowych za hojne wsparcie finansowe.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Octan 1-etylo-3-metyloimidazoluAldrich51053-100G-FProdukowany przez BASF ≥ 90%, suszone na rotacyjnym odparowywaniu przed użyciem (10 mBar, 40 ° C, 1 godz.)
NUMER CAS: 143314-17-4
1,3-difenylo-2-propen-1-onAldrich11970-100G98.0%
NUMER CAS: 94-41-7
aldehyd trans-cynamonowy AldrichC80687-25G99%, przed użyciem przechowywany w atmosferze azotu
NUMER CAS: 14371-10-9
1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-eneAldrich139009-25G98%
NUMER CAS: 6674-22-2
MetanolSigma-Aldrich32213N-2.5Lpuriss. P.a., odczynnik ACS, reag. ISO, reag. Farma Zoologiczna ≥ 99,8% (GC)
NUMER CAS: 67-56-1
DichlorometanFischer ChemicalD/1852/17XOdczynnik analityczny, stabilizowany amylenem
NUMER CAS: 9/2/1975
n-heptanFischer ChemicalH/0160/17XKlasa odczynnika analitycznego
NUMER CAS: 142-82-5

Bibliografia

  1. Hallett, J. P., Welton, T. Room-Temperature Ionic Liquids: Solvents for Synthesis and Catalysis. 2. Chem. Rev. 111, 3508-3576 (2011).
  2. Welton, T. Room-Temperature Ionic Liquids. Solvents for Synthesis and Catalysis. Chem. Rev. 99, 2071-2084 (1999).
  3. Vora, H. U., Wheeler, P., Rovis, T. Exploiting acyl and enol azolium intermediates via N-hetero- cyclic carbene-catalyzed reactions of α-reducible aldehydes. Adv. Synth. Catal. 354, 1617-1639 (2012).
  4. Holloczki, O., et al. Carbenes in ionic liquids. New J. Chem. 34, 3004-3009 (2010).
  5. Enders, D., Balensiefer, T. Nucleophilic Carbenes in Asymmetric Organocatalysis. Acc. Chem. Res. 37, 534-541 (2004).
  6. Enders, D., Niemeier, O., Henseler, A. Organocatalysis by N-Heterocyclic Carbenes. Chem. Rev. 107, 5606-5655 (2007).
  7. List, B. Enamine Catalysis Is a Powerful Strategy for the Catalytic Generation and Use of Carbanion Equivalents. Acc. Chem. Res. 37, 548-557 (2004).
  8. Nair, V., Bindu, S., Sreekumar, V. N-Heterocyclic carbenes: Reagents, not just ligands! Angew. Chem. Int. Ed. 43, 5130-5135 (2004).
  9. Marion, N., Dìez-González, S., Nolan, S. P. N-Heterocyclic Carbenes as Organocatalysts. Angew. Chem. Int. Ed. 46, 2988-3000 (2007).
  10. Biju, A. T., Kuhl, N., Glorius, F. Extending NHC-Catalysis: Coupling Aldehydes with Unconventional Reaction Partners. Acc. Chem. Res. 44, 1182-1195 (2011).
  11. Bugaut, X., Glorius, F. Organocatalytic umpolung: N-heterocyclic carbenes and beyond. Chem. Soc. Rev. 41, 3511-3522 (2012).
  12. Davis, hj Jr., Forrester, K. J. Thiazolium-ion based organic ionic liquids (OILs).1,2 Novel OILs which promote the benzoin condensation. Tetrahedron Lett. 40, 1621-1622 (1999).
  13. Xu, L. -W., Gao, Y., Yin, J. -J., Li, L., Xia, C. -G. Efficient and mild benzoin condensation reaction catalyzed by simple 1-N-alkyl-3-methylimidazolium salts. Tetrahedron Lett. 46, 5317-5320 (2005).
  14. Jiang, F. S., Yu, H., Gao, G., Xie, R. G. Benzoin condensation in imidazolium based room-temperature ionic liquids. Chin. Chem. Lett. 16, 321-324 (2005).
  15. Estager, J., Lévêque, J. M., Turgis, R., Draye, M. Solventless and swift benzoin condensation catalyzed by 1-alkyl-3-methylimidazolium ionic liquids under microwave irradiation. J. Mol. Catal. A: Chem. 256, 261-264 (2006).
  16. Estager, J., Lévêque, J. -M., Turgis, R., Draye, M. Neat benzoin condensation in recyclable room-temperature ionic liquids under ultrasonic activation. Tetrahedron Lett. 48, 755-759 (2007).
  17. Orsini, M., Chiarotto, I., Elinson, M. N., Sotgiu, G., Inesi, A. Benzoin condensation in 1,3-dialkylimidazolium ionic liquids via electrochemical generation of N-heterocyclic carbene. Electrochem. Commun. 11, 1013-1017 (2009).
  18. Dunn, M. H., Cole, M. L., Harper, J. B. Effects of an ionic liquid solvent on the synthesis of [gamma]-butyrolactones by conjugate addition using NHC organocatalysts. RSC Advances. 2, 10160-10162 (2012).
  19. Kelemen, Z., Holloczki, O., Nagy, J., Nyulaszi, L. An organocatalytic ionic liquid. Org. Biomol. Chem. 9, 5362-5364 (2011).
  20. Yu, F. -L., Zhang, R. -L., Xie, C. -X., Yu, S. -T. Synthesis of thermoregulated phase-separable triazolium ionic liquids catalysts and application for Stetter reaction. Tetrahedron. 66, 9145-9150 (2010).
  21. Aupoix, A., Vo-Thanh, G. Solvent-free synthesis of alkylthiazolium-based ionic liquids and their use as catalysts in the intramolecular Stetter reaction. Synlett. , 1915-1920 (2009).
  22. Yu, F. -L., Jiang, J. -J., Zhao, D. -M., Xie, C. -X., Yu, S. -T. Imidazolium chiral ionic liquid derived carbene-catalyzed conjugate umpolung for synthesis of [gamma]-butyrolactones. RSC Advances. 3, 3996-4000 (2013).
  23. Liu, D., Zhang, Y., Chen, E. Y. X. Organocatalytic upgrading of the key biorefining building block by a catalytic ionic liquid and N-heterocyclic carbenes. Green Chem. 14, 2738-2746 (2012).
  24. Ta, L., Axelsson, A., Bijl, J., Haukka, M., Sundén, H. Ionic Liquids as Precatalysts in the Highly Stereoselective Conjugate Addition of α,β-Unsaturated Aldehydes to Chalcones. Chem. Eur. J. 20, 13889-13893 (2014).
  25. Nair, V., et al. Nucleophilic Heterocyclic Carbene Catalyzed Annulation of Enals to Chalcones in Methanol: A Stereoselective Synthesis of Highly Functionalized Cyclopentanes. Org. Lett. 11, 2507-2510 (2009).
  26. Ma, J., Huang, Y., Chen, R. N-Heterocyclic carbene-catalyzed (NHC) three-component domino reactions: highly stereoselective synthesis of functionalized acyclic ϵ-ketoesters. Org. Biomol. Chem. 9, 1791-1798 (2011).
  27. Domingo, L. R., Saez, J. A., Arno, M. A DFT study on the NHC catalysed Michael addition of enols to α,β-unsaturated acyl-azoliums. A base catalysed C-C bond-formation step. Org. Biomol. Chem. 12, 895-904 (2014).
  28. Kaeobamrung, J., Mahatthananchai, J., Zheng, P., Bode, J. W. An Enantioselective Claisen Rearrangement Catalyzed by N-Heterocyclic Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 132, 8810-8812 (2010).
  29. Zweep, N., van Esch, J. H. Functional Molecular Gels. , The Royal Society of Chemistry. 1-29 (2014).
  30. Chiang, P. -C., Kaeobamrung, J., Bode, J. W. Enantioselective, Cyclopentene-Forming Annulations via NHC-Catalyzed Benzoin−Oxy-Cope Reactions. J. Am. Chem. Soc. 129, 3520-3521 (2007).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Poproś o pozwolenie na ponowne wykorzystanie tekstu lub ilustracji tego artykułu JoVE

Poproś o pozwolenie

Tagi

Prekursory NHC1analiza widm protonowego NMRrecykling rozpuszczalnikaopracowanie bezchromatograficznetworzenie gelatora

Powiązane artykuły