Artykuł metodologiczny

Bezpośredni protokół guanidynilacji we wczesnym stadium do syntezy złożonych produktów naturalnych zawierających aminoguanidynę

DOI:

10.3791/53593

⸱

9 września 2016

 , 
1Department of Chemistry, Central Washington University, 2Department of Chemistry, Utah Valley University

W tym artykule

Podsumowanie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Tutaj prezentujemy protokół bezpośredniej, wczesnej fazy guanidynylu, który umożliwia szybką całkowitą syntezę małych cząsteczek organicznych zawierających aminoguanidynę. Przy użyciu tego protokołu przygotowano zaawansowany syntetyczny półprodukt stosowany w syntezie inhibitora czynnika krzepnięcia krwi XIa.

Streszczenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Grupa funkcyjna guanidyny, najbardziej widoczna w aminokwasie argininie, jednym z podstawowych elementów budulcowych życia, jest ważnym elementem strukturalnym występującym w wielu złożonych produktach naturalnych i farmaceutykach. Ze względu na ciągłe odkrywanie nowych naturalnych produktów zawierających guanidynę i zaprojektowanych małych cząsteczek, szybkie i skuteczne metody guanidynilacji są przedmiotem dużego zainteresowania syntetycznych i medycznych chemików organicznych. Ponieważ nukleofilowość i zasadowość guanidyn może wpływać na późniejsze przemiany chemiczne, zwykle stosuje się tradycyjną, pośrednią guanidynylację. Metody pośrednie zwykle wykorzystują wiele etapów ochrony obejmujących utajony prekursor amin, taki jak azydek, ftalimid lub karbaminian. Omijając te okrężne metody i stosując bezpośrednią reakcję guanidynylu na wczesnym etapie sekwencji syntetycznej, możliwe było wykucie liniowej końcowej guanidyny zawierającej szkielet klawatadyny A w celu uzyskania krótkiej i usprawnionej syntezy tego silnego inhibitora czynnika XIa. W praktyce chlorowodorek guanidyny jest opracowywany za pomocą starannie skonstruowanego zestawu ochronnego, który jest zoptymalizowany pod kątem przetrwania nadchodzących etapów syntezy. W przygotowaniu klawatadyny A bezpośrednia guanidyniloacja dostępnej na rynku diaminy wyeliminowała dwa zbędne etapy jej syntezy. W połączeniu z szeroką gamą znanych grup chroniących guanidynę, bezpośrednia guanidyna wykazuje zwięzłą i skuteczną praktyczność nieodłącznie związaną z metodami, które znajdują swoje miejsce w zestawie narzędzi chemików syntetycznych.

Wprowadzenie

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Celem tego filmu jest pokazanie, jak użycie metody bezpośredniej i wczesnej guanidyny do stworzenia końcowej struktury guanidyny jest bardziej praktyczne, szybkie i efektywne niż tradycyjne metody guanidynilacji w syntezie organicznej. Grupa funkcyjna guanidyny, znajdująca się w aminokwasie argininie, jest kluczowym elementem strukturalnym w wielu złożonych produktach naturalnych i farmaceutykach. Odkrycie i zaprojektowanie nowej guanidyny zawierającej naturalne produkty i małe cząsteczki stwarza potrzebę bardziej wydajnej metody guanidynylu. Powszechnie stosowane podejście okrężne polega na wprowadzeniu utajonego prekursora guanidyny, który jest demaskowany na późnym etapie syntezy. W przeciwieństwie do tego, prosta taktyka instaluje chronioną guanidynę na pierwszorzędowej aminie na wczesnym etapie syntezy.

Reaktywna natura guanidyn generalnie wyklucza je z rutynowego stosowania bez odpowiedniej strategii grupy ochronnej. Tradycyjnie, metody dodawania grupy funkcyjnej guanidyny obejmowały podejście pośrednie, które obejmowało wiele etapów ochrony, po których następowało dodanie guanidyny na końcu syntezy. Dwie niedawne syntezy ilustrują wady nieodłącznie związane z pośrednią guanidynylacją1,2. Opisana tu metoda bezpośrednia polega na reakcji chronionego odczynnika guanidyny z pierwszorzędową aminą na wczesnym etapie syntezy danej cząsteczki, a następnie jej deprotekcji na końcu syntezy. Strategia ta została z powodzeniem zastosowana w niedawnej całkowitej syntezie biologicznie aktywnych alkaloidów morskich: klawatadyny A oraz fidianidyny A i B3,4.

Chociaż ta metoda bezpośredniego guanidynylacji ma swoje zalety w porównaniu z tradycyjnymi metodami guanidynylacji, to jednak ma swoje wady. Warunki chemiczne, w jakich chroniona guanidyna może przetrwać, będą zależały od zastosowanej grupy ochronnej. Pomimo tych potencjalnych wad, metoda bezpośredniej guanidynilu jest strategią umożliwiającą dodawanie końcowych guanidyn do amin pierwszorzędowych w celu wykorzystania w syntezie złożonych cząsteczek organicznych.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Protokół

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Uwaga: Proszę zapoznać się z kartami charakterystyki (SDS) dla każdej substancji chemicznej przed użyciem. Kilka substancji chemicznych używanych w tej syntezie jest, toksycznych, rakotwórczych lub w inny sposób szkodliwych. W związku z tym należy podjąć wszelkie środki ostrożności, aby uniknąć wdychania, spożycia lub kontaktu skóry z tymi chemikaliami. Należy prawidłowo nosić odpowiednie środki ochrony osobistej (PPE). Właściwe środki ochrony osobistej obejmują okulary ochronne, rękawice nitrylowe lub bardziej odporne chemicznie, fartuch laboratoryjny, długie spodnie zakrywające czubki butów, buty z zakrytymi palcami. Używaj działającego dygestorium z skrzydłem na najniższej możliwej wysokości, w połączeniu z dodatkowymi odpowiednimi elementami sterującymi inżynieryjnymi, aby zminimalizować ryzyko przypadkowego narażenia. Niektóre części procedury obejmują standardową technikę wolną od powietrza i wilgoci, taką jak użycie linii Schlenk, bursztynowych butelek do przechowywania chemikaliów z kapslami i krążkami elastomerowymi, przenoszenie płynów i roztworów za pomocą strzykawki i kaniuli, sprężonych gazów oraz destylacja łatwopalnych cieczy w atmosferze obojętnej. 5

1. Bezpośrednia guanidynylacja

  1. Bezpośrednie guanidynylowanie butano-1,4-diaminy (5) odczynnikiem Goodmana (6) w celu otrzymania di-tert-butoksykarbonylu (Boc)-agmatyny (7)3,6
    1. Okrągłodenną kolbę reakcyjną o pojemności 1 000 ml z trzema szyjkami, zawierającą mieszadło magnetyczne, 50 ml lejka do dodawania wyrównującego ciśnienie oraz adapter ze szkła mielonego w proporcjach 14/20 do 24/40 wysuszyć przez noc w temperaturze 130 °C lub wyższej. Wyjąć kolbę z suszarki i szybko przykryć otwór prawej i lewej szyjki gumową przegrodą. Zawinąć gumową przegrodę przez krawędź kolby. Do środkowej szyjki przymocuj szklany adapter, a następnie lejek do dodawania.
      UWAGA: Zamiast suszenia przez noc w piekarniku, kolbę i mieszadło można przykryć przegrodą, umieścić na linii Schlenka w próżni lub gazie obojętnym i wysuszyć na płomieniu za pomocą palnika propanowego. Zapoznaj się z tymi zasobami, aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje na temat korzystania z przegród, linii Schlenk i lejka dodawania. 7-9
      1. Przykryj górną część lejka do dodawania gumową przegrodą, składając gumową przegrodę na krawędzi kolby. Schłodzić zmontowane urządzenie do temperatury pokojowej pod dodatnim strumieniem gazu obojętnego za pomocą linii Schlenka.
    2. Umieścić butelkę podstawową butanu-1,4-diaminy (5) (o temperaturze topnienia 25-28 °C) w gorącej łaźni wodnej w celu częściowego stopienia stałej substancji chemicznej. Gdy dostępna jest niewielka objętość skroplonego butano-1,4-diaminy (5), za pomocą pipety Pasteura podgrzanej w piekarniku przenieść 2,32 ml (2,03 g, 0,0231 mola, 3,00 mola równoważnika molowego) związku 5 z butelki podstawowej do podgrzewanego w piekarniku cylindra miarowego o pojemności 10 ml. Przenieść skroploną diaminę 5 do okrągłodennej kolby reakcyjnej za pomocą pipety Pasteura.
      UWAGA: Zapoznaj się z tymi zasobami, aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje na temat korzystania z pipety Pasteura. 7,10
    3. Dodać 320 ml dichlorometanu (CH2Cl2) do okrągłodennej kolby reakcyjnej z cylindra miarowego w temperaturze otoczenia (20 °C). Wymieszać roztwór, dodając 1,1 ml trietyloaminy (Et3N) (0,78 g, 0,0077 mola, 1,00 mola równoważnika) ze szklanej strzykawki o pojemności 2 ml wyposażonej w metalową igłę o średnicy 12 cali i rozmiarze 20 ze ściętą końcówką.
      UWAGA: Zapoznaj się z tymi zasobami, aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje na temat korzystania ze strzykawki. 7,8,10 Zapoznaj się również z tym zasobem (str. 26-29), aby uzyskać szczegółowe informacje na temat korzystania z magnetycznej płytki mieszającej. 8
    4. Za pomocą wagi analitycznej odważyć 3,01 g (0,00769 mola, 1,00 równoważnika molowego) N,N'-di-Boc-N ̋-triflylguanidyny (6) (odczynnik Goodmana). 11,12 Wlej to ciało stałe do zlewki. Rozpuścić ten związek w 25 ml bezwodnego CH2Cl2. Narysować ten roztwór do szklanej strzykawki z tłokiem o pojemności 50 ml wyposażonej w metalową igłę o średnicy 12 cali i rozmiarze 20 ze ściętą końcówką. Dozować ten roztwór ze strzykawki do lejka dozującego, upewniając się, że zawór odcinający na dnie lejka jest zamknięty.
      UWAGA: Zapoznaj się z tymi zasobami, aby uzyskać szczegółowe informacje na temat korzystania z wagi analitycznej. 7,13
      5. pkt.
    5. Kontynuując mieszanie magnetyczne na mieszadle magnetycznym, powoli otwierać kurek, aby roztwór przygotowany w kroku 1.1.4 wpłynął do kolby reakcyjnej z grubodenną szybkością około jednej kropli co cztery sekundy, tak aby cały roztwór był dodawany przez około 1 godzinę. Po zakończeniu dodawania mieszać roztwór w temperaturze otoczenia przez 12 godzin. Tworzenie się osadu lub pozostałości, która przylega do ścianki kolby, jest zwykle obserwowane przez 12 godzin mieszania.
  2. Analiza wodna w celu wyizolowania di-boc-agmatyny (7)
    1. Po 12 godzinach wystawić roztwór na działanie powietrza, usuwając przegrodę. Usuń mieszadło magnetyczne za pomocą mieszadła. Wlać bezbarwny roztwór z okrągłodennej kolby reakcyjnej do rozdzielacza rozdzielającego.
    2. Przemyć roztwór organiczny dwiema kolejnymi porcjami po 50 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (NaHCO3). Po każdym myciu należy odsączyć dolną warstwę organiczną do czystej kolby Erlenmeyera. Wlać górną warstwę wody do drugiej kolby Erlenmeyera. Dodaj warstwę organiczną z powrotem do lejka separacyjnego.
      UWAGA: Zapoznaj się z tymi zasobami, aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje na temat ekstrakcji i korzystania z lejka separacyjnego. 7-9,14
    3. Umyj roztwór organiczny dwiema kolejnymi porcjami wody po 50 ml. Po każdym myciu należy odsączyć dolną warstwę organiczną do czystej kolby Erlenmeyera. Wlać górną warstwę wody do drugiej kolby Erlenmeyera. Dodaj warstwę organiczną z powrotem do rozdzielacza.
    4. Roztwór organiczny przemyć jedną porcją 50 ml solanki. Odcedzić dolną warstwę organiczną do czystej kolby Erlenmeyera i osuszyć bezwodnym siarczanem sodu (Na2SO4). Przefiltrować grawitacyjnie roztwór przez lejek wyposażony w karbowaną bibułę filtracyjną (gruboporowatość, szybki przepływ, zatrzymywanie cząstek 20-25 mikronów) do czystej, wytarowanej kolby okrągłodennej.
      UWAGA: Zapoznaj się z tymi zasobami, aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje na temat suszenia roztworów organicznych przy użyciu środka suszącego. 7-9,14 Zapoznaj się z tymi zasobami, aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje na temat filtracji grawitacyjnej. 7-9,15
    5. Odparować ciecz w kolbie okrągłodennej za pomocą wyparki obrotowej o temperaturze kąpieli 40 °C i obrotach ustawionych na 120 obr./min.
      UWAGA: Zapoznaj się z tymi zasobami, aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje na temat korzystania z wyparki obrotowej. 7-9,16
  3. Oczyszczanie di-boc-agmatyny (7)3,6
    1. Przygotować kolumnę do chromatografii błyskawicznej przy użyciu eluentu octanu etylu 5:3:2 (EtOAc)-metanolu-Et3N przez nieruchomą fazę żelu krzemionkowego. Użyć szklanej kolumny chromatograficznej o szerokości 3,8 cm i wysokości 45 cm.
      UWAGA: Zapoznaj się z tymi zasobami, aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje na temat oczyszczania związków organicznych za pomocą chromatografii kolumnowej. 7-9,17,18
      1. Dodaj ziemię okrzemkową do kolumny, aby utworzyć podstawę o wysokości około 2 cm. Ten środek filtrujący zapobiegnie zanieczyszczeniu frakcji kolumny przez rozpuszczony żel krzemionkowy. Dodawać eluent, aż kolumna zawiesiny eluentu ziemi okrzemkowej osiągnie około 10 cm wysokości, około 40-50 ml. Wymieszaj ziemię eluentową i okrzemkową, delikatnie mieszając, aby zapewnić jednorodność zawiesiny, a następnie pozwól ciału stałemu osiąść.
        UWAGA: Zapoznaj się z tym zasobem, aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje na temat używania ziemi okrzemkowej jako pomocy w filtrowaniu. 8
      2. Kolumnę należy opakować na mokro, sporządzając zawiesinę składającą się ze 100 g żelu krzemionkowego i wystarczającej ilości eluentu, aby umożliwić łatwe wymieszanie gnojowicy za pomocą metalowej szpatułki. Wlej gnojowicę do kolumny przez plastikowy lub szklany lejek.
      3. Użyj ciśnienia powietrza, aby przepchnąć eluent przez kolumnę tak, aby wypływ płynął jako delikatny strumień cieczy. Szybkość przepływu eluentu powinna wynosić około dwóch cali liniowych na minutę. Zatrzymaj przepływ eluentu, gdy osiągnie on poziom żelu krzemionkowego, upewniając się, że żel krzemionkowy jest stale zwilżony eluentem.
    2. Rozpuścić zawartość kolby (4,21 g) w objętości eluentu wystarczającej do całkowitego rozpuszczenia produktu surowego, około 15-20 ml. Ostrożnie naładować roztwór na żel krzemionkowy, nie naruszając żelu krzemionkowego, przenosząc roztwór z kolby do kolumny za pomocą pipety Pasteura. Postukaj w kolumnę, aby upewnić się, że górna część żelu krzemionkowego jest płaska. Odcedź eluent tak, aby osiągnął poziom żelu krzemionkowego. Dodać niewielką ilość eluentu i powtórzyć.
      UWAGA: Zapoznaj się z tym zasobem, aby uzyskać szczegółowe informacje na temat rozpuszczania ciał stałych za pomocą rozpuszczalników. 9
      1. Aby uniknąć zakłócenia żelu krzemionkowego podczas wymywania kolumny, dodaj piasek do górnej części żelu krzemionkowego, aby utworzyć cylinder o wysokości około 0,5 do 1 cm. Dodaj kilka mililitrów eluentu, aby zwilżyć piasek. Odcedź eluent tak, aby osiągnął poziom piasku.
      2. Wypełnij kolumnę eluentem. Użyj ciśnienia powietrza, aby przepchnąć eluent przez żel krzemionkowy, jak opisano w kroku 1.3.1.3. Zebrać eluent do probówek, z których każda stanowi frakcję mieszaniny eluentu.
    3. Zbieraj frakcje, aż produkt całkowicie wymyje się z kolumny. Aby określić, kiedy to nastąpiło, należy zauważyć jedną z każdych frakcji kolumny na płytce chromatografii cienkowarstwowej (TLC). Agmatyna Di-Boc (7) ma Rf 0,39 w 5:3:2 EtOAc-metanol-Et3N.
      UWAGA: Zapoznaj się z tymi zasobami, aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje na temat TLC. 7-9,19,20
    4. Zebrać wszystkie frakcje zawierające pożądany produkt w wytarowanej, okrągłodennej kolbie i odparować rozpuszczalnik za pomocą wyparki obrotowej. Wysuszyć powstałą mętną, bladożółtą ciecz w wysokiej próżni przez noc, aby usunąć pozostałości rozpuszczalnika. Rozpuścić próbkę analityczną (około 5 mg) oczyszczonego produktu, związku 7 (2,49 g, 98% wydajności) w 0,75 ml deuterochloroformu (CDCl 3) i przeanalizować ją za pomocą spektroskopii protonów (1H) i węgla (13C NMR).
      UWAGA: Zapoznaj się z tymi zasobami, aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje na temat przygotowania próbki do analizy NMR i przeprowadzenia eksperymentu NMR. 7-9,21
  4. Synteza izocyjanianu di-Boc-agmatyny (8)3
    1. Przygotować czystą, okrągłodenną kolbę reakcyjną o pojemności 100 ml zawierającą mieszadło magnetyczne.
    2. Na wadze analitycznej dodać agmatynę di-Boc (7) do okrągłodennej kolby reakcyjnej za pomocą metalowej szpatułki, aż dodana masa netto związku 7 wyniesie 1,00 g (0,00303 mola, 1,00 równoważnika molowego). Dodać 25 ml CH2Cl2 do okrągłodennej kolby reakcyjnej z cylindra miarowego w temperaturze otoczenia (20 °C). Umieścić roztwór w łaźni wodno-lodowej w celu schłodzenia roztworu do temperatury 0 °C.
    3. W dygestorium za pomocą wagi analitycznej zważyć 0,297 g (0,00303 mola, 1,00 ekwiwalentu molowego) trifosgenu. Dodać tę cząstkę stałą do okrągłodennej kolby reakcyjnej, przelewając ją przez szklany lub plastikowy lejek.
      UWAGA: Trifosgen jest niezwykle toksyczny. Podczas pracy z tym związkiem należy nosić dwie pary rękawic nitrylowych. Jego opary są również szkodliwe; Dlatego należy się z nim obchodzić tylko w działającym dygestorium. Przenieść wagę analityczną do działającego dygestorium przed zważeniem trifosgenu do tej reakcji.
    4. Kontynuując mieszanie magnetyczne, dodać 25 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 , wlewając go do okrągłodennej kolby reakcyjnej przez szklany lub plastikowy lejek. Po zakończeniu dodawania energicznie mieszać dwufazową mieszaninę w temperaturze 0 °C przez 30 minut za pomocą magnetycznej płytki mieszającej.
  5. Wodne przerabianie izocyjanianu di-boc-agmatyny (8)3
    1. Po 30 minutach przerwij mieszanie i wyjmij mieszadło magnetyczne za pomocą mieszadła. Wlać mieszaninę z okrągłodennej kolby reakcyjnej do rozdzielacza zawierającego 100 mlCH2, Cl,2 i 100 ml wody.
    2. Energicznie potrząśnij rozdzielaczem, aby wymieszać warstwy. Dolną część organiczną odcedzić do czystej kolby Erlenmeyera. Ekstrahować warstwę wodną trzema kolejnymi porcjami po 15 mlCH2Cl2. Po każdej ekstrakcji należy odsączyć dolną warstwę organiczną do kolby Erlenmeyera zawierającej połączone ekstrakty organiczne. Po trzech ekstrakcjach przelać warstwę wodną do drugiej czystej kolby Erlenmeyera.
    3. Połączone ekstrakty organiczne wysuszyć bezwodnym Na2SO4. Przefiltrować grawitacyjnie roztwór przez lejek wyposażony w karbowaną bibułę filtracyjną (gruboporowatość, szybki przepływ, zatrzymywanie cząstek o wielkości 20-25 mikronów) do czystej, wytarowanej kolby okrągłodennej o pojemności 250 ml.
    4. Odparować ciecz w kolbie okrągłodennej za pomocą wyparki obrotowej o temperaturze kąpieli 40 °C i prędkości obrotowej ustawionej na 120 obr./min. Rozpuścić próbkę analityczną (około 5 mg) otrzymanego jasnobrązowego oleju, związku 8 (1,11 g, 103% teoretycznie) w CDCl3 i przeanalizować ją za pomocą spektroskopii 1H i 13C NMR i spektroskopii w podczerwieni (IR).
      UWAGA: Izocyjanian ulega degradacji w ciągu kilku godzin w temperaturze pokojowej i powinien być zużyty natychmiast w następnym kroku po izolacji. Prosimy o zapoznanie się z tymi zasobami w celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat spektroskopii w podczerwieni (IR) (odniesienie 7: s. 269-303; odniesienie 9: s. 146-147; odniesienie 10: 66-76). 7-9

2. Synteza karbaminianu 9 z izocyjanianu agmatyny di-Boc (8) i 2,4-DibromoHGAL (3)3

  1. Ustawić reakcję izocyjanianu agmatyny di-Boc (8) z 2,4-dibromoHGAL (3)
    1. Okrągłodenną kolbę reakcyjną o pojemności 250 ml zawierającą mieszadło magnetyczne wysuszyć przez noc w suszarce w temperaturze 130 °C lub wyższej. Wyjąć kolbę z suszarki i szybko przykryć otwór kolby gumową przegrodą. Zawinąć gumową przegrodę przez krawędź kolby. Schłodzić kolbę do temperatury pokojowej pod dodatnim strumieniem gazu obojętnego za pomocą przewodu Schlenka.
      UWAGA: Zamiast suszenia przez noc w piecu, kolbę i mieszadło można umieścić na linii Schlenka pod próżnią lub gazem obojętnym i suszyć na płomieniu za pomocą palnika propanowego.
    2. Za pomocą wagi analitycznej odważyć 0,933 g (0,00303 mola, 1,00 ekwiwalentu molowego) 2,4-dibromoHGAL (3) i dodać tę substancję stałą do okrągłodennej kolby reakcyjnej pod parasolem azotowym.
      UWAGA: 2,4-dibromoHGAL (3) otrzymano w dwóch etapach z kwasu 2,5-(dimetoksyfenylo)octowego (1), jak pokazano na rysunku 1a. 3,22,23 Głównym produktem ubocznym powstającym podczas syntezy związku 3 jest 4-bromoHGAL (4), który powstaje po pierwszym bromowaniu HGAL (2). 3 Podczas oczyszczania związku 3 metodą chromatografii kolumnowej, ciągła elucja za pomocą 1:1 EtOAc-heksanu pozwala na zebranie związku 4, który ma Rf 0,34, gdy eluent TLC wynosi 1:1 EtOAc-heksan. 3 Typowe izolowane plony produktu ubocznego 4 wahają się od 11 do 15%. 3
    3. Dodać 30 ml bezwodnego CH2Cl2 do okrągłodennej kolby reakcyjnej ze szklanej strzykawki z tłokiem wyposażonej w metalową igłę o średnicy 12 cali i rozmiarze 20 ze ściętą końcówką, w temperaturze otoczenia (20 °C). Mieszać, aby rozpuścić ciało stałe.
      UWAGA: Przed użyciem destylować CH2Cl2 nad wodorkiem wapnia (CaH2) pod azotem na aktywowane 3 A sita molekularne.
    4. Dodać 0,103 ml zasady Hüniga (0,0078 g, 0,000606 mola, 0,2 mola równoważnika) do okrągłodennej kolby reakcyjnej za pomocą strzykawki.
      UWAGA: "Za pomocą strzykawki" oznacza, że płyn został zebrany i dozowany za pomocą tłoka pokrytego metalem/politetrafluoroetylenem, gazoszczelnej strzykawki (szklanej beczki) wyposażonej w metalową igłę o średnicy 6 cali i rozmiarze 20 ze ściętą końcówką. Przed użyciem zdestylować zasadę Hüniga nad CaH2 pod azotem na aktywowanych 3 A sitach molekularnych.
    5. Otwór kolby okrągłodennej zawierającej nieoczyszczony izocyjanian 8 z kroku 1.5.4 zakryć gumową przegrodą. Złożyć przegrodę na krawędzi kolby. Podłączyć kolbę do przewodu Schlenka i przepłukiwać kolbę azotem gazowym przez 10 minut.
    6. Do kolby zawierającej izocyjanian 8 dodać 30 ml bezwodnego CH2Cl2 ze szklanej strzykawki wyposażonej w metalową igłę o średnicy 12 cali i rozmiarze 20 ze ściętą końcówką w temperaturze otoczenia (20 °C). Zakręcić kolbą, aby rozpuścić ciało stałe.
  2. Przenieść roztwór izocyjanianu 8 do 2,4-dibromoHGAL (3) i zasady Hüniga za pomocą kaniuli
    1. Bezpośrednio połącz dwie kolby, nakłuwając każdą przegrodę jedną ze ściętych metalowych końcówek metalowej kaniuli o długości 18 cali i grubości 20.
      UWAGA: Proszę zapoznać się z tym zasobem, aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje na temat używania kaniuli do przenoszenia jednego roztworu do drugiego w atmosferze obojętnej (odniesienie 8: s. 74-79). 8
    2. Usunąć wlot azotu z kolby zawierającej roztwór CH2Cl2 2,4-dibromoHGAL (3) i zasadę Hüniga i wprowadzić przez przegrodę jednorazową metalową igłę o rozmiarze 16 (igła wyjściowa) o średnicy 2,5 cm. Zamknij bełkotkę, która służy jako port wyjściowy linii Schlenk.
      UWAGA: Zamknięcie bełkotki linii Schlenka, która jest pod dodatnim ciśnieniem gazu obojętnego, może być niebezpieczne. Upewnij się, że igła wyjściowa jest drożna przed zamknięciem bełkotki.
    3. Opuść jeden koniec metalowej kaniuli do roztworu izocyjanianu CH 2Cl2 i przenieś cały roztwór do kolby reakcyjnej z okrągłym dnem przez około 1 godzinę. Dostosuj ciśnienie azotu w razie potrzeby, aby uzyskać pożądane natężenie przepływu około 0,5 ml na minutę.
    4. Przepłukać kolbę zawierającą izocyjanian 8 dwiema kolejnymi porcjami po 5 ml CH2Cl2. Przenieść każde płukanie CH2Cl2 za pomocą kaniuli do okrągłodennej kolby reakcyjnej.
    5. Po przeniesieniu obu płukań do kolby reakcyjnej należy zdemontować aparat do kaniuli.
      1. Wyjąć igłę wyjściową z kolby reakcyjnej, jednocześnie otwierając przepływ azotu do bełkotki. Przenieść wlot azotu pochodzący z linii Schlenka z kolby zawierającej izocyjanian do okrągłodennej kolby reakcyjnej.
    6. Wyjąć kaniulę z okrągłodennej kolby reakcyjnej i mieszać roztwór w temperaturze otoczenia przez 3 godziny.
  3. Oczyszczanie karbaminianu 93
    1. Po 3 godzinach wystawić roztwór na działanie powietrza, usuwając przegrodę. Usuń mieszadło magnetyczne za pomocą mieszadła.
    2. Odparować ciecz w okrągłodennej kolbie reakcyjnej za pomocą wyparki obrotowej o temperaturze kąpieli 40 °C i obrotach ustawionych na 120 obr./min.
    3. Oczyszczać surowy produkt metodą chromatografii kolumnowej z błyskiem, stosując gradientową elucję 100:0 do 90:10 CH2Cleteru 2-dietylowego (Et2O) przez nieruchomą fazę żelu krzemionkowego. Użyć szklanej kolumny chromatograficznej o szerokości 3,8 cm i wysokości 45 cm.
    4. Kolumnę należy opakować na mokro, sporządzając zawiesinę składającą się z 60 g żelu krzemionkowego i wystarczającej objętościCH2Cl2, aby umożliwić wlanie gnojowicy do kolumny.
    5. Użyj ciśnienia powietrza, aby przepchnąć eluent przez kolumnę tak, aby wypływ płynął jako delikatny strumień cieczy. Szybkość przepływu eluentu powinna wynosić około dwóch cali liniowych na minutę. Zatrzymaj przepływ eluentu, gdy osiągnie on poziom żelu krzemionkowego, upewniając się, że żel krzemionkowy jest stale zwilżony eluentem.
    6. Rozpuścić produkt surowy (2,202 g, 110% teoretycznie) w minimalnej objętościCH2Cl2. Ostrożnie załaduj roztwór na żel krzemionkowy, nie naruszając żelu krzemionkowego. Postukaj w kolumnę, aby upewnić się, że górna część żelu krzemionkowego jest płaska. Odcedź eluent tak, aby osiągnął poziom żelu krzemionkowego. Dodaj niewielką ilość CH2Cl2 i powtórz.
    7. Aby uniknąć zakłócenia żelu krzemionkowego podczas wymywania kolumny, dodaj piasek do górnej części żelu krzemionkowego, aby utworzyć cylinder o wysokości około 0,5 do 1 cm. Dodaj kilka mililitrów CH2Cl2, aby zwilżyć piasek. Odcedź eluent tak, aby osiągnął poziom piasku.
    8. Wypełnij kolumnę CH2Cl2. Użyj ciśnienia powietrza, aby przepchnąć eluent przez żel krzemionkowy, jak opisano w kroku 2.3.5. Zebrać eluent do probówek, z których każda stanowi frakcję mieszaniny eluentu.
    9. Zbieraj frakcje, aż pierwszy związek całkowicie wymyje się z kolumny. Aby określić, kiedy to nastąpiło, znajdź jeden z każdych kilku ułamków kolumny na tabliczce TLC.
      UWAGA: Pierwszym związkiem, który ulega elucji, jest nieprzereagowany 2,4-dibromoHGAL (3), który ma Rf 0,74 w 90:10 CH2Cl2-Et 2O.
    10. Gdy nieprzereagowany 2,4-dibromoHGAL (3) wymyje się z kolumny, zastąp eluent 90:10 CH2Cl2-Et 2O. Kontynuuj zbieranie frakcji, aż żądany produkt całkowicie wymyje się z kolumny. Aby określić, kiedy to nastąpiło, znajdź jeden z każdych kilku ułamków kolumny na tabliczce TLC.
      UWAGA: Pożądany produkt, karbaminian 9, ma Rf 0,31 w 90:10 CH2Cl2-Et 2O.
    11. Zebrać wszystkie frakcje zawierające karbaminian 9 w wytarowanej kolbie okrągłodennej i odparować rozpuszczalnik za pomocą wyparki obrotowej. Wysuszyć powstałe pieniste ciało stałe do sucha w wysokiej próżni. Przeanalizować próbkę analityczną (około 5 mg) produktu, karbaminianu 9 (1,36 g, wydajność 68%), przez 1H i 13C NMR w CDCl3. Zebrać również widma 1H i 13C NMR w deuterowanym dimetylosulfotlenku (DMSO-d 6), co pozwala na bezpośrednie porównanie rozpuszczalnika z produktem kroku 3.

3. Synteza i izolacja klawatadyny A (10)3

  1. Przygotować klawatadynę A (10) przez jednoczesną hydrolizę laktonów katalizowaną kwasem i deprotekcję karbaminianu guanidyny 9
    1. Przygotować czystą okrągłodenną kolbę reakcyjną o pojemności 250 ml zawierającą mieszadło magnetyczne.
    2. Na wadze analitycznej odważyć 1,205 g (0,00181 mola, 1,00 mola równoważnika) karbaminianu 9, przygotowanego w kroku 2, i dodać tę cząstkę stałą do okrągłodennej kolby reakcyjnej.
    3. Dodać 12 ml tetrahydrofuranu (THF) do okrągłodennej kolby reakcyjnej z cylindra miarowego w temperaturze otoczenia (20 °C). Ciało stałe powinno rozpuścić się podczas mieszania roztworu.
    4. Przygotować 48 ml 1,0 M wodnego roztworu kwasu solnego (HCl).
      1. Dodać 4 ml stężonego (12,0 M) roztworu HCl do cylindra miarowego o pojemności 10 ml.
      2. Przenieść stężony roztwór HCl za pomocą pipety Pasteura do 50 ml cylindra miarowego, który zawiera 30-40 ml wody destylowanej. Rozcieńczyć ten roztwór wodą destylowaną do końcowej objętości 48 ml.
    5. Dodać 48 ml wodnego roztworu 1,0 M HCl przygotowanego w kroku 3.1.4.3 do okrągłodennej kolby reakcyjnej w temperaturze otoczenia, mieszając.
    6. Delikatnie umieścić korek ze szkła szlifowanego 24/40, aby zakryć otwór kolby reakcyjnej.
    7. Zanurzyć kolbę reakcyjną w łaźni wodnej podgrzanej do temperatury 30 °C na płycie grzejnej o kontrolowanej temperaturze. Upewnić się, że poziom roztworu w kolbie reakcyjnej jest niższy od poziomu wody w kąpieli.
      UWAGA: W tej skali reakcja wytworzy 2 ekwiwalenty molowe dwutlenku węgla i 2 ekwiwalenty molowe gazowego izobutenu, które powinny zajmować przestrzeń około 0,174 l. Upewnij się, że korek jest lekko umieszczony na kolbie, aby zapewnić, że wszelkie nadmierne ciśnienie, które się wytworzy, może zostać uwolnione przez złącze ze szlifowanym szkłem.
    8. Kontynuując mieszanie magnetyczne, podgrzewać roztwór w temperaturze 30 °C przez 20 godzin.
    9. Po 20 godzinach przefiltrować próżniowo powstałą zawiesinę przez lejek ze szkła spiekanego o średniej porowatości do czystej, wytarowanej kolby okrągłodennej w celu usunięcia wszelkich nierozpuszczalnych materiałów.
    10. Odparować żółty roztwór w kolbie reakcyjnej za pomocą wyparki obrotowej o temperaturze kąpieli 50 °C i obrotach ustawionych na 120 obr./min.
    11. Wysuszyć powstałe amorficzne ciało stałe o barwie od żółtej do brzoskwiniowej do stałej masy w wysokiej próżni. Ułatwić suszenie poprzez podgrzanie opróżnionej kolby w ciepłej (40 °C) łaźni wodnej.
    12. Rozpuścić próbkę analityczną (około 5 mg) produktu, który jest solą chlorowodorku klawatadyny A (10) (0,866 g, wydajność 93%), w bezwodnym DMSO-d 6 i przeanalizować ją za pomocą jednowymiarowej spektroskopii 1H i 13C NMR.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Wyniki

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Bezpośrednia guanidydyloacja dostępnej na rynku α,ω-diaminy, a następnie reakcja z trifosgenem, dostarczyła reaktywnego izocyjanianu 8 jako liniowej części klawatadyny A (Rysunek 1b). Wydajność tej dwuetapowej sekwencji reakcji jest niezmiennie wysoka, 95% lub większa. Odczynnik guanidynylu 6 został przygotowany dokładnie tak, jak opisał to Goodman. 11,24

pkt.

Gdy izo...

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Dyskusja

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Początkowe próby przygotowania klawatadyny A opierały się na tradycyjnym, pośrednim podejściu do guanidynylacji od odpowiedniego prekursora amin, którym w tym przypadku był końcowy azydek. Kluczowe znaczenie dla tego wysiłku miało połączenie dwóch połówek cząsteczki w celu skonstruowania ugrupowania karbaminianu. Niestety, wszelkie próby zrealizowania redukcji azydku w oczekiwaniu na planowaną późną fazę guanidynylu zakończyły się niepowodzeniem. 25,26 Te niepowodzenia zainspirowały poszukiwanie związku

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Oświadczenia

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Autorzy nie mają nic do zadeklarowania.

Podziękowania

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dziękujemy Dr. Johnowi Greavesowi i Pani Soroosh Sorooshian, Wydziałowi Chemii, University of California, Irvine Mass Spectrometry Facility, za analizy spektrometryczne mas. Dziękujemy również Panu Jacobowi Buchananowi za pomocne dyskusje, a także Pani Stephanie J. Conn, Pani Shannon M. Huffman (Vreeland) i Pani Alexandrze N. Wexler za wczesną fazę pracy nad tym projektem. Częściowe finansowanie zostało zapewnione przez Central Washington University (CWU) School of Graduate Studies (C.E.M.), CWU Seed Grant Program oraz CWU Faculty Research Program.

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule
NazwaFirmaNumer katalogowyKomentarze
Chloroform-dSigma-Aldrich612200-100G99,8% D, 0,05% v/v tetrametylosilan; Uwaga: toksyczny
dimetylosulfotlenek-d6185965-50G99,9% D, 1% v/v
pentahydrat tiosiarczanuSigma-AldrichS8503-2,5KG
siarczan sodu, bezwodnySigma-Aldrich238597-2,5KG
żel krzemionkowyFisher ScientificS825-25Merck, klasa 60, 230-400 siatka
płukany piasek morskiSigma-Aldrich274739-5KG
heksanSigma-Aldrich178918-20LUwaga: łatwopalny
octan etyluSigma-Aldrich319902-4L
metylenuSigma-AldrichD65100-4L
chlorek soduSigma-AldrichS9888-10KG
wodorowęglansoduSigma-AldrichS6014-2.5KG
kwas octowySigma-Aldrich695092-2.5L
kwas solnySigma-Aldrich258248-2.5LUwaga:
bromSigma-Aldrich470864-50G>99,99% na bazie metali śladowych; Uwaga:, powoduje poważne oparzenia kwasem
bromowodorowymSigma-Aldrich244260-500ML48% wodny; Uwaga:
kwas 2,5-dimetoksyfenylooctowyChemImpex26909
chloroformSigma-Aldrich132950-4LUwaga: Toksyczny
tetrahydrofuranSigma-Aldrich360589-4x4LUwaga: wysoce łatwopalny
N,N-diizopropyloetyloaminaSigma-AldrichD125806-500MLUwaga:
trietyloaminaSigma-AldrichT0886-1LUwaga:
sita molekularne 3 angstremySigma-Aldrich208574-1KG
wodorek wapniaSigma-Aldrich213268-100GUwaga:, gwałtownie reaguje z wodą
Molibdenian amonuSigma-Aldrich431346-50G
Kwas fosfomolibdenowySigma-Aldrich221856-100G
siarczan ceru(IV)Sigma-Aldrich359009-25G
1-butanolSigma-Aldrich537993-1L
1,4-butanodiaminaSigma-AldrichD13208-100GUwaga: / ciepły w gorącej kąpieli wodnej do stopienia przed użyciem
trifosgenVWR200015-064Uwaga: Wysoce toksyczny
metanolSigma-Aldrich646377-4X4L
octan soduSigma-Aldrich241245-100G
Dimetylosulfotlenek-d6Sigma-Aldrich570672-50GBezwodny, 99,9% D
wodorotlenek soduSigma-Aldrich221465-500GUwaga:
chlorowodorek guanidynySigma-AldrichG4505-25GUwaga: Toksyczny,
diwęglan tert-butyluVWR200002-018%Uwaga: Toksyczny / może ogrzewać się w gorącej kąpieli wodnej do stopienia przed użyciem
Bezwodnik trifluorometaniosiulfonowyFisher Scientific50-206-77198%, bezwodny; Uwaga: toksyczny,, wyjątkowo wrażliwy na wilgoć
tetrametylosilanu chlorek

Bibliografia

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Adabala, P. J. P., Legresley, E. B., Bance, N., Niikura, M., Pinto, B. M. Exploitation of the Catalytic Site and 150 Cavity for Design of Influenza A Neuraminidase Inhibitors. J. Org. Chem. 78 (21), 10867-10877 (2013).
  2. Trost, B. M., Kaneko, T., Andersen, N. G., Tappertzhofen, C., Fahr, B. Total Synthesis of Aeruginosin 98B. J. Am. Chem. Soc. 134 (46), 18944-18947 (2012).
  3. Conn, S. J., Vreeland, S. M., Wexler, A. N., Pouwer, R. H., Quinn, R. J., Chamberland, S. Total Synthesis of Clavatadine. A. J. Nat. Prod. 78, 120-124 (2014).
  4. Buchanan, J. C., Petersen, B. P., Chamberland, S. Concise Total Synthesis of Phidianidine A and B. Tetrahedron Lett. 54, 6002-6004 (2013).
  5. Technical Bulletin AL-134: Handling Air-Sensitive Reagents. , at: http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_techbull_al134.pdf (2012).
  6. Castagnolo, D., Raffi, F., Giorgi, G., Botta, M. Macrocyclization of Di-Boc-guanidino-alkylamines Related to Guazatine Components: Discovery and Synthesis of Innovative Macrocyclic Amidinoureas. Eur. J. Org. Chem. 2009 (3), 334-337 (2009).
  7. Zubrick, J. W. The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student's Guide to Techniques. , Wiley. Hoboken. (2012).
  8. Pirrung, M. C. The Synthetic Organic Chemist's Companion. , Wiley-Interscience. Hoboken, N.J. (2007).
  9. Padias, A. B. Making the Connections 2: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques, Second Edition. , Hayden-McNeil Publishing. Plymouth, MI. (2011).
  10. Digital Lab Techniques Manual: Volumetric Techniques. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/volumetric-techniques/ (2007).
  11. Baker, T. J., Tomioka, M., Goodman, M. Preparation and Use of N,N'-Di-Boc-N"-Triflylguanidine. Org. Synth. 78, 91-98 (2002).
  12. Baker, T. J. Synthesis of Biologically Important Guanidine-Containing Molecules Using Triflyl-Diurethane Protected Guanidines. Synthesis. S1, 1423-1426 (1999).
  13. Digital Lab Techniques: Using a Balance. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/using-a-balance/ (2007).
  14. Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up I: Extraction, Washing, and Drying. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/reaction-work-up-i/ (2007).
  15. Digital Lab Techniques: Filtration. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/filtration/ (2007).
  16. Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up II: Using the Rotovap. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/reaction-work-up-ii/ (2007).
  17. Digital Lab Techniques: Column Chromatography. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/column-chromatography/ (2007).
  18. Flash Chromatography 101. , Available from: https://www.youtube.com/watch?v=fF1gXUvyGb4 (2015).
  19. Digital Lab Techniques Manual: TLC - The Basics. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/tlc-the-basics/ (2007).
  20. Digital Lab Techniques: TLC - Advanced. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/tlc-advanced/ (2007).
  21. Massachusetts Institute of Technology Department of Chemistry Instrumentation Facility. NMR Tips and Tricks. , Massachusetts Institute of Technology. Cambridge, Massachusetts, USA. Available from: http://web.mit.edu/speclab/www/tips.htm (2015).
  22. Krohn, K. Synthese des Bactereostatischen 2.4-Dibrom-homogentisinsäure - Amids und Verwandter Verbindungen. Tetrahedron Lett. 16 (52), 4667-4668 (1975).
  23. Wolkowitz, H., Dunn, M. S. Homogentisic Acid. Biochem. Prep. 4, 6-11 (1955).
  24. Feichtinger, K., Zapf, C., Sings, H. L., Goodman, M. Diprotected Triflylguanidines: A New Class of Guanidinylation Reagents. J. Org. Chem. 63, 3804-3805 (1998).
  25. Ariza, X., Urpì, F., Vilarrasa, J. A practical procedure for the preparation of carbamates from azides. Tetrahedron Lett. 40, 7515-7517 (1999).
  26. Ariza, X., Urpì, F., Viladomat, C., Vilarrasa, J. One-Pot Conversion of Azides to Boc-Protected Amines with Trimethylphosphine and Boc-ON. Tetrahedron Lett. 39, 9101-9102 (1998).
  27. Snider, B. B., Song, F., Foxman, B. M. Total Syntheses of (±)-Anchinopeptolide D and (±)-Cycloanchinopeptolide. D. J. Org. Chem. 65 (3), 793-800 (2000).
  28. Barykina, O., Snider, B. B. Synthesis of (+-)-Eusynstyelamide A. Org. Lett. 12 (11), 2664-2667 (2010).
  29. Yu, M., Pochapsky, S. S., Snider, B. B. Synthesis of (±)-Bistellettadine A. Org. Lett. 12 (4), 828-831 (2010).
  30. Expòsito, A., Fernández-Suárez, M., Iglesias, T., Muñoz, L., Riguera, R. Total Synthesis and Absolute Configuration of Minalemine A, a Guanidine Peptide from the Marine Tunicate Didemnum rodriguesi. J. Org. Chem. 66, 4206-4213 (2001).
  31. Wuts, P. G. M., Greene, T. W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. , John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, New Jersey. (2007).
  32. Malmberg, C. E., Chamberland, S. Total synthesis of clavatadine A analogues to produce a viable reversible inhibitor for factor XIa. 249th American Chemical Society National Meeting, March 22-26, 2015, Denver, CO, United States, , (2015).
  33. Bhonde, V. R., Looper, R. E. A Stereocontrolled Synthesis of (+)-Saxitoxin. J. Am. Chem. Soc. 133, 20172-20174 (2011).
  34. Lin, H. Y., Snider, B. B. Synthesis of Phidianidines A and B. J. Org. Chem. 77, 4832-4836 (2012).
  35. Hickey, S. M., Ashton, T. D., Pfeffer, F. M. Facile Synthesis of Guanidine Functionalised Building Blocks. Asian J. Org. Chem. 4 (4), 320-326 (2015).
  36. Looper, R. E., Haussener, T. J., Mack, J. B. C. Chlorotrimethylsilane Activation of Acylcyanamides for the Synthesis of Mono-N-acylguanidines. J. Org. Chem. 76, 6967-6971 (2011).
  37. Shimokawa, J., Ishiwata, T., et al. Total Synthesis of (+)-Batzelladine A and (+)-Batzelladine D, and Identification of Their Target Protein. Chem. Eur. J. 11, 6878-6888 (2005).
  38. Katritzky, A. R., Rogovoy, B. V. Recent Developments in Guanylating Agents. ARKIVOC. iv, 49-87 (2005).
  39. Berlinck, R. G. S., Trindade-Silva, A. E., Santos, M. F. C. The chemistry and biology of organic guanidine derivatives. Nat. Prod. Rep. 29, 1382-1406 (2012).
  40. Ebada, S., Proksch, P. Chemical and Pharmacological Significance of Natural Guanidines from Marine Invertebrates. Mini-Rev. Med. Chem. 11 (3), 225-246 (2011).

Dostęp ograniczony. Zaloguj się lub rozpocznij wersję próbną, aby wyświetlić tę treść.

Przedruki i uprawnienia

Poproś o pozwolenie na ponowne wykorzystanie tekstu lub ilustracji tego artykułu JoVE

Poproś o pozwolenie

Tagi

Bezpo rednia guanidynizacjasynteza aminoguanydynyklawatadyna Aochrona grupy guanidynowejprzenoszenie za pomoc kaniulilinia Schlenkachromatografia b yskawicznaNMR protonowyNMR w glowytechnika bezwodna

Powiązane artykuły