Wykorzystanie sakadometrii z głęboką stymulacją mózgu do badania prawidłowych i patologicznych funkcji mózgu

Podsumowanie

Ten artykuł opisuje wykorzystanie ilościowego pomiaru ruchów gałek ocznych w połączeniu ze stymulacją ogniskowych obszarów głębokiego mózgu w celu zbadania fizjologii, patofizjologii i mechanizmów głębokiej stymulacji mózgu.

Streszczenie

Układ okoruchowy obejmuje dużą liczbę obszarów mózgu, w tym części zwojów podstawy, a różne choroby neurodegeneracyjne, w tym choroba Parkinsona i Huntingtona, mogą go zakłócić. Na przykład osoby z chorobą Parkinsona mają tendencję do zwiększonego opóźnienia sakkadowego. W związku z tym ilościowy pomiar wychylnych ruchów gałek ocznych zyskał dużą uwagę jako potencjalny biomarker chorób neurodegeneracyjnych. O wiele więcej można dowiedzieć się o mózgu zarówno w zdrowiu, jak i chorobie, obserwując, co dzieje się z ruchami gałek ocznych, gdy funkcja określonych obszarów mózgu jest zaburzona. Głęboka stymulacja mózgu to interwencja chirurgiczna stosowana w leczeniu szeregu schorzeń neurologicznych, w tym choroby Parkinsona, w której elektrody stymulujące są umieszczane w określonych obszarach mózgu, w tym w kilku miejscach w zwojach podstawy. Następnie można dokonywać pomiarów ruchu gałek ocznych przy wyłączonych i włączonych systemach stymulacyjnych, a wyniki można porównać. Przy odpowiednim projekcie eksperymentalnym podejście to może być wykorzystane do badania patofizjologii leczonej choroby, mechanizmu, za pomocą którego DBS wywiera korzystne skutki, a nawet aspektów normalnej neurofizjologii.

Wprowadzenie

W ostatnich latach rośnie zainteresowanie wykorzystaniem pomiarów czasu reakcji jako ilościowej i nieinwazyjnej metody pozyskiwania informacji o mechanizmach wysokiego poziomu w procesach podejmowania decyzji neuronowych ¹. Jednym z szeroko badanych rodzajów czasu reakcji jest czas potrzebny na zainicjowanie sakady po prezentacji bodźca wizualnego, znany jako latencja sakadyczna. Sakady to szybkie ruchy gałek ocznych, które występują, gdy gwałtownie przenosimy wzrok z jednego miejsca na drugie. Są one najczęstszym typem wykonywanych przez nas ruchów oczu, występując zazwyczaj z częstotliwością dwóch lub trzech na sekundę. Każda sakada jest w rzeczywistości decyzją o spojrzeniu na konkretny sygnał w świecie wizualnym zamiast na inny ².

Ścieżki neuronalne kontrolujące ruchy gałek ocznych były intensywnie badane i są dość dobrze udokumentowane ³. Dzięki zastosowaniu czułego sprzętu elektronicznego możliwe jest precyzyjne i obiektywne ilościowe określenie aspektów funkcji okulomotorycznych. Ułatwia to szczegółowe badanie samych ruchów oczu, ale pozwala również wykorzystać je jako narzędzie do badania innych obszarów neurofizjologii i patofizjologii.

Pomiar ruchów gałek ocznych może dostarczyć użytecznych informacji o stanach chorobowych. Na przykład ruchy sakadowe stały się ostatnio obiektem dużej uwagi jako potencjalne biomarkery w zaburzeniach neurodegeneracyjnych, w tym w chorobie Huntingtona ^4,5 oraz chorobie Parkinsona ^6,7; dobrze wiadomo, że czasy reakcji sakadowej w tych schorzeniach mają tendencję do bycia dłuższymi niż norma. Potencjalne zastosowania pomiarów sakad obejmują pomoc w diagnostyce oraz monitorowanie przebiegu choroby. Zadania sakadowe obejmują zarówno prostą prosakadę (jak najszybsze skierowanie wzroku w stronę nagle pojawiającego się bodźca wizualnego po lewej lub prawej stronie), jak i bardziej złożone zadania, takie jak antysakada (jak najszybsze skierowanie wzroku w stronę przeciwną do bodźca wizualnego) lub sakada sterowana pamięciowo (skierowanie wzroku w stronę zapamiętanej lokalizacji celu, który już nie jest obecny).

Głęboka stymulacja mózgu jest skuteczną metodą leczenia wielu schorzeń neurologicznych. Najczęściej stosuje się ją w celu łagodzenia objawów ruchowych choroby Parkinsona, w tym drżenia, sztywności, bradykinezji i dyskinezji. Wykorzystuje się ją również w innych zaburzeniach ruchowych, takich jak dystonia i drżenie samoistne, a rzadziej w przypadku bólu neuropatycznego, epilepsji oraz schorzeń psychiatrycznych, m.in. zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych. Jest to jedyna sytuacja, w której naukowcy mają bezpośredni dostęp elektryczny do głębokich struktur ludzkiego mózgu in vivo, co stanowi niezwykle cenną okazję dla neurologii eksperymentalnej. W zależności od leczonego schorzenia stymuluje się różne obszary, w tym kilka lokalizacji w jądrach podstawy, z których wiele bierze udział w drogach okulomotorycznych. Oznacza to, że szeroki zakres badań można przeprowadzić, wykorzystując system DBS do dostarczania stymulacji do danej lokalizacji w mózgu oraz urządzenie do eyetrackingu w celu rejestracji i analizy jej efektów. W zależności od paradygmatu eksperymentalnego, takie badania mogą dostarczyć informacji o fizjologii stymulowanego regionu, wpływie choroby lub mechanizmie działania DBS w konkretnym przypadku. Niniejszy artykuł opisuje ogólne podejście do testowania sakadycznych ruchów gałek ocznych u pacjentów poddanych głębokiej stymulacji mózgu.

Dostępnych jest kilka różnych rodzajów sprzętu do śledzenia ruchu gałek ocznych. W badaniach opisanych w niniejszym protokole do rejestracji poziomych ruchów sakadowych oczu wykorzystano przenośny sakadometr. Przenośne sakadometry mają tę zaletę, że nie wymagają unieruchomienia głowy (patrz Rysunek 1), co sprawia, że sesje są bardziej komfortowe dla pacjentów z chorobą Parkinsona, zwłaszcza dla tych cierpiących na ciężkie dyskinezy. Zastosowany tutaj sakadometr jest lekki i ma szerokość około 5 cm oraz wysokość 10 cm. Sakadometr mierzy ruchy oczu za pomocą bezpośredniej okulografii podczerwonej: źródło podczerwieni i czujnik umieszczone przed kątem przynosnym wykorzystują światło odbite od rogówki do określania pozycji rotacyjnej gałki ocznej w odstępach milisekundowych. Aby uzyskać dane wysokiej jakości do analizy, sakadometr powinien próbkować z częstotliwością co najmniej 1 kHz przy rozdzielczości co najmniej 12 bitów. W zastosowanym tutaj sakadometrze bodźcami wzrokowymi były trzy czerwone punkty świetlne o natężeniu 13 cd m^-2 wytwarzane przez wbudowane lasery o niskiej mocy, z których każdy punkt subtendował około 0,1 stopnia, przy czym jeden punkt znajdował się na linii środkowej, a dwa pozostałe przy ± 10 stopniach (tj. po prawej i lewej stronie).

Rycina 1. Sakkadometr.  Sakkadometr mocowany na głowie, przymocowany do elastycznej opaski i spoczywający na grzbiecie nosa. Cztery miniaturowe lasery rzucają cele wizualne na matową powierzchnię, a ruchy gałek ocznych uczestnika są mierzone przez różnicowe przetworniki odbicia podczerwieni znajdujące się po stronie nosa każdego oka. Ponieważ cele laserowe poruszają się wraz z głową, stabilizacja głowy nie jest wymagana. Proszę kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

Protokół

Lokalna komisja etyczna zatwierdziła niniejsze badanie, a od uczestników uzyskano świadomą zgodę, zgodnie ze szczegółowym opisem w sekcji 1 poniżej.

1. Zgoda uczestnika

1. Przekaż uczestnikom arkusz informacyjny, w którym szczegółowo wyjaśniono przebieg sesji testowej.
2. Po tym, jak uczestnicy będą mieli okazję przeczytać dokument oraz omówić wszelkie pytania, wątpliwości lub inne kwestie związane z udziałem w badaniu, omów z nimi formularz zgody, wyjaśniając każdy z jego punktów i dając im możliwość zadania wszelkich pytań. Poproś uczestnika o wypełnienie formularza.

2. Konfiguracja sakadometru

1. Umieścić urządzenie na głowie pacjenta, mocując je za pomocą regulowanego elastycznego paska i opierając na grzbiecie nosa. Ponieważ bodźce poruszają się dokładnie wraz z głową, stabilizacja głowy nie jest konieczna, a urządzenie jest wygodne w użytkowaniu.
2. Poprosić pacjenta o zajęcie miejsca w odległości 1,5 m od płaskiego matowego ekranu.
3. Upewnić się, że oświetlenie otoczenia jest przyciemnione, aby bodźce (czerwone plamki światła) były wyraźnie widoczne.

3. Rejestracja sesji sakadowej

Uwaga: Jako przykład opisano tutaj standardowy protokół badający zarówno prosakady, jak i antisakady ⁸. Protokół ten składa się z pięciu bloków: 60 prosakad, 40 antisakad x 3 oraz 60 prosakad, z przerwą 1 min między blokami. Sesja trwa około 40 min.

1. Skonfiguruj sakadometr w taki sposób, aby w każdej próbie centralny punkt fiksacyjny wyświetlał się przez losowy okres wyprzedzenia od 1,0 do 2,0 s, po czym zostanie on wygaszony, a jeden z celów peryferyjnych pojawi się losowo po prawej lub lewej stronie ⁹.
   Uwaga: Trzy cele to czerwone plamki światła wyświetlane na ekranie przed uczestnikiem (patrz 2.2) przez lasery o niskiej mocy wbudowane w sakadometr. Sakadometr automatycznie włącza i wyłącza lasery, aby wyświetlać i wygaszać cele w odpowiedniej sekwencji.
2. Poinformuj uczestnika, że badanie składa się z pięciu bloków z minutową przerwą między blokami.
3. Przed pierwszym blokiem poproś uczestnika, aby poruszał oczami tak szybko i precyzyjnie, jak to możliwe, śledząc czerwoną kropkę przeskakującą ze środka na jedną z stron, i poinformuj, że należy powtórzyć to 60 razy.
4. Ustaw sakadometr na generowanie sekwencji 60 prób. Naciśnij przycisk na sakadometrze, aby rozpocząć pierwszy blok prób (prosakady).
5. Po zakończeniu pierwszego bloku zachowaj minutową przerwę przed drugim blokiem. Zresetuj sakadometr, aby generował sekwencję 40 prób, a pod koniec minutowej przerwy poinstruuj uczestnika, aby w następnym bloku poruszał oczami tak szybko, jak to możliwe, w kierunku przeciwnym do czerwonej kropki, i wyjaśnij, że będzie musiał zrobić to 40 razy. Rozpocznij drugi blok prób (antysakady).
6. Po zakończeniu drugiego bloku zachowaj kolejną 1 min przerwę, powtórz instrukcję z kroku 3.5 i rozpocznij trzeci blok prób (antysakady).
7. Po zakończeniu trzeciego bloku zachowaj kolejną 1 min przerwę, powtórz instrukcję z kroku 3.5 i rozpocznij czwarty blok prób (antysakady).
8. Po zakończeniu czwartego bloku zachowaj kolejną 1 min przerwę i wyjaśnij, że w ostatnim bloku testów uczestnicy powinni poruszać oczami tak szybko i precyzyjnie, jak to możliwe, śledząc czerwoną kropkę przeskakującą ze środka na jedną z stron, dokładnie tak, jak robili to w pierwszym bloku.
9. Zresetuj sakadometr, aby generował sekwencję 60 prób, i rozpocznij ostatni blok prób (prosakady).

Rysunek 2. Zadania dotyczące ruchów gałek ocznych. Schematyczna ilustracja przedstawiająca dwa przykłady zadań sakadycznych. Pełna niebieska kropka reprezentuje cel, a przerywane niebieskie koło reprezentuje obszar fiksacji. LEWY przedstawia zadanie prosakadyczne, w którym badany jest proszony o skierowanie wzroku w stronę celu. PRAWO przedstawia antisakkadę, w której badany ma za zadanie odwrócić wzrok od bodźca wzrokowego. Wymaga to zahamowania naturalnej odpowiedzi w postaci prosakkady oraz wygenerowania sakkady w przeciwnym kierunku. Prosimy kliknąć tutaj, aby wyświetlić powiększoną wersję tej ryciny.

4. Ustawienia stymulatora głębokiej stymulacji mózgu

Uwaga: W przypadku uczestników z wszczepionymi stymulatorami głębokich struktur mózgu należy przeprowadzić badanie w warunkach normalnego działania systemu stymulacji. t. j.uzyskano zestaw danych „podczas stymulacji”. Teraz należy powtórzyć badanie przy wyłączonym systemie stymulacji (w przypadku zdrowych uczestników kontrolnych bez systemów DBS ta sekcja nie ma zastosowania).

1. Wyłącz system DBS. Czynność tę powinien wykonać przeszkolony personel kliniczny. Odczekaj 30 min przed rozpoczęciem testów.
2. Powtórz testy sakkad (kroki 3.2 - 3.9), aby uzyskać kompletny zestaw danych dla stanu „bez stymulacji”.
3. Włącz ponownie system DBS (również czynność ta powinna zostać wykonana przez odpowiednio przeszkolony personel kliniczny).

5. Analiza danych

Uwaga: W przypadku uczestników z wszczepionymi stymulatorami głębokiej stymulacji mózgu, dotychczasowe badania przeprowadzono przy normalnie działającym systemie stymulacji, t. j. uzyskano zbiór danych „z włączoną stymulacją”. Obecnie badania należy powtórzyć przy wyłączonym systemie stymulacji (w przypadku zdrowych uczestników z grupy kontrolnej, którzy nie posiadają systemów DBS, ta sekcja nie ma zastosowania).

1. Pobierz surowe dane z sakadometru na komputer w celu przeprowadzenia analizy.
2. Użyj oprogramowania sakadometru, aby wykluczyć sakady zniekształcone przez mrugnięcia i ruchy głowy oraz aby obliczyć zmienne, w tym latencje sakadyczne, prędkości szczytowe i amplitudy.
   Uwaga: Rejestry zanieczyszczone nadmiernymi ruchami głowy lub mrugnięciami są automatycznie usuwane przez oprogramowanie.
   1. Usuń sakady o latencji krótszej niż 80 msec lub dłuższej niż 1 00 msec.
      Uwaga: Latencja sakadyczna jest obliczana automatycznie przy użyciu algorytmu detekcji sakad opartego na prędkości i przyspieszeniu. Początek sakady jest identyfikowany jako punkt, w którym prędkość oka przekracza próg 5 stopni/sec.

Wyniki

Rysunek 3 przedstawia przykład trajektorii sakadycznych ruchów gałek ocznych pacjenta z chorobą Parkinsona, u którego wszczepiono system DBS w jądrach podwzgórzowych. Dwa wykresy przedstawiają prosakady pacjenta przy wyłączonym (wykres górny) i włączonym (wykres dolny) systemie stymulacji. Każda linia na wykresach obrazuje trajektorię pojedynczej sakady, t.j. jak pozycja oka w stopniach odchylenia od linii środkowej (oś y) zmienia się w funkcji czasu (oś x). Zaró...

Dyskusja

Najważniejszym czynnikiem w uzyskaniu dobrej jakości danych sakkadowych jest upewnienie się, że instrukcje przekazywane uczestnikowi są jasne i precyzyjne. Na przykład, jeśli instrukcje dotyczące zadania antysakkadowego nie są całkowicie jasne, uczestnik prawdopodobnie zamiast tego wykona proskady. Nagrania mogą również ulec zniszczeniu, jeśli uczestnik nie widzi wyraźnie bodźców lub sakkadometr nie jest w stanie dokładnie ocenić pozycji oczu. Tak więc, jeśli dane wydają się być niskiej jakości, eksperymentator powinien ...

Materiały

Lista materiałów użytych w tym artykule

Nazwa	Firma	Numer katalogowy	Komentarze
Urządzenie do sakkadometru	Ober Consulting Poland
Komputer z oprogramowaniem środowiska
, miernik opóźnień do pobierania surowych danych z sakkadometru

Windows