Wykorzystanie sakadometrii z głęboką stymulacją mózgu do badania prawidłowych i patologicznych funkcji mózgu

Summary

Ten artykuł opisuje wykorzystanie ilościowego pomiaru ruchów gałek ocznych w połączeniu ze stymulacją ogniskowych obszarów głębokiego mózgu w celu zbadania fizjologii, patofizjologii i mechanizmów głębokiej stymulacji mózgu.

Abstract

Układ okoruchowy obejmuje dużą liczbę obszarów mózgu, w tym części zwojów podstawy, a różne choroby neurodegeneracyjne, w tym choroba Parkinsona i Huntingtona, mogą go zakłócić. Na przykład osoby z chorobą Parkinsona mają tendencję do zwiększonego opóźnienia sakkadowego. W związku z tym ilościowy pomiar wychylnych ruchów gałek ocznych zyskał dużą uwagę jako potencjalny biomarker chorób neurodegeneracyjnych. O wiele więcej można dowiedzieć się o mózgu zarówno w zdrowiu, jak i chorobie, obserwując, co dzieje się z ruchami gałek ocznych, gdy funkcja określonych obszarów mózgu jest zaburzona. Głęboka stymulacja mózgu to interwencja chirurgiczna stosowana w leczeniu szeregu schorzeń neurologicznych, w tym choroby Parkinsona, w której elektrody stymulujące są umieszczane w określonych obszarach mózgu, w tym w kilku miejscach w zwojach podstawy. Następnie można dokonywać pomiarów ruchu gałek ocznych przy wyłączonych i włączonych systemach stymulacyjnych, a wyniki można porównać. Przy odpowiednim projekcie eksperymentalnym podejście to może być wykorzystane do badania patofizjologii leczonej choroby, mechanizmu, za pomocą którego DBS wywiera korzystne skutki, a nawet aspektów normalnej neurofizjologii.

Introduction

W ostatnich latach wzrosło zainteresowanie wykorzystaniem pomiarów czasu reakcji jako ilościowego i nieinwazyjnego sposobu pozyskiwania informacji o mechanizmach wysokiego poziomu neuronalnego podejmowania decyzji ¹. Jednym z rodzajów czasu reakcji, który został szeroko zbadany, jest czas potrzebny do zainicjowania sakkady po prezentacji bodźca wzrokowego, znany jako opóźnienie sakkadowe. Sakkady to szybkie ruchy gałek ocznych, które występują, gdy szybko przenosimy wzrok z jednego miejsca na drugie. Są to najczęstsze ruchy gałek ocznych, jakie wykonujemy, występujące z częstotliwością zwykle dwóch lub trzech na sekundę. Każda sakkada jest w efekcie decyzją, aby spojrzeć na jedną wskazówkę w świecie wizualnym, a nie na ^{kolejne dwa}.

Ścieżki neuronowe kontrolujące ruchy gałek ocznych zostały dokładnie zbadane i są dość dobrze udokumentowane ³. Korzystając z czułego sprzętu elektronicznego, można precyzyjnie i obiektywnie określić ilościowo aspekty funkcji okoruchowych. Ułatwia to szczegółowe badanie samych ruchów gałek ocznych, ale także pozwala na wykorzystanie ich jako narzędzia do badania innych obszarów neurofizjologii i patofizjologii.

Pomiar ruchu gałek ocznych może dostarczyć użytecznych informacji o stanach chorobowych. Na przykład ostatnio wiele uwagi poświęca się wychylnym ruchom gałek ocznych jako potencjalnym biomarkerom w chorobach neurodegeneracyjnych, w tym w chorobie Huntingtona ^4,5 i Parkinsona ^6,7, i dobrze wiadomo, że czas reakcji sakkadowej jest zwykle wolniejszy niż normalnie w tych stanach. Potencjalne zastosowania pomiaru sakkad obejmują pomoce w diagnozowaniu i śledzeniu chorób. Zadania sakkadowe obejmują zarówno prostą prosakadę (patrzenie tak szybko, jak to możliwe w kierunku nagle pojawiającego się bodźca wizualnego w lewo lub w prawo), jak i bardziej złożone zadania, takie jak antysakada (patrzenie tak szybko, jak to możliwe w przeciwną stronę do bodźca wzrokowego) lub sakkada sterowana pamięcią (patrzenie w kierunku zapamiętanej lokalizacji celu, którego już tam nie ma).

Głęboka stymulacja mózgu jest skutecznym sposobem leczenia wielu schorzeń neurologicznych. Jest najczęściej stosowany w leczeniu objawów motorycznych choroby Parkinsona, w tym drżenia, sztywności, bradykinezji i dyskinezy. Jest również stosowany w przypadku innych zaburzeń ruchowych, w tym dystonii i drżenia samoistnego, a rzadziej w przypadku bólu neuropatycznego, epilepsji i stanów psychicznych, takich jak zaburzenia obsesyjno-kompulsywne. Jest to jedyne środowisko, w którym naukowcy mają bezpośredni dostęp elektryczny do głębokich struktur ludzkiego mózgu in vivo, a tym samym oferuje cenną okazję dla eksperymentalnej neurologii. W zależności od leczonego schorzenia stymulowane są różne cele, w tym kilka lokalizacji w zwojach podstawy, z których wiele jest zaangażowanych w szlaki okoruchowe. Oznacza to, że można przeprowadzić szeroki zakres badań z wykorzystaniem systemu DBS do dostarczania stymulacji do danego miejsca w mózgu oraz urządzenia śledzącego ruch gałek ocznych do rejestrowania i analizowania jej efektów. W zależności od paradygmatu eksperymentalnego, takie badania mogą dostarczyć informacji o fizjologii stymulowanego regionu, skutkach choroby lub mechanizmie, za pomocą którego DBS działa w tym konkretnym otoczeniu. W artykule opisano ogólne podejście do badania sakkadowych ruchów gałek ocznych u pacjentów z głęboką stymulacją mózgu.

Dostępnych jest kilka różnych typów sprzętu do śledzenia ruchu gałek ocznych. Do badań opisanych w niniejszym protokole wykorzystano przenośny sakkadometr do rejestrowania poziomych wychylnych ruchów gałek ocznych. Przenośne sakkadometry mają tę zaletę, że nie wymagają zagłówka (patrz ryc. 1), co oznacza, że sesje są bardziej komfortowe dla pacjentów z chorobą Parkinsona, zwłaszcza dla osób cierpiących na ciężkie dyskinezy. Zastosowany tutaj sakkadometr jest lekki i ma około 5 cm szerokości i 10 cm wysokości. Sakkadometr mierzy ruchy gałek ocznych za pomocą bezpośredniej okulografii w podczerwieni: źródło podczerwieni i czujnik umieszczony przed kantem przyśrodkowym wykorzystują światło odbite od rogówki do ustalenia pozycji obrotowej gałki ocznej w odstępach milisekundowych. W celu uzyskania dobrej jakości danych do analizy, sakkadometr powinien próbkować z częstotliwością co najmniej 1 kHz z rozdzielczością co najmniej 12 bitów. W zastosowanym tu sakkadometrze bodźcami wzrokowymi były trzy czerwone plamki światła o średnicy 13 cd ^m-2 wytwarzane przez wbudowane lasery małej mocy, z których każda miała kąt około 0,1 stopnia, przy czym jedna plamka znajdowała się w linii środkowej, a dwie pozostałe pod kątem ± 10 stopni (tj. w prawo i w lewo).

Rysunek 1. Sakkadometr. Sakkadometr montowany na głowie przymocowany do gumki i spoczywający na grzbiecie nosa. Cztery miniaturowe lasery rzutują cele wizualne na matową powierzchnię, a ruchy gałek ocznych uczestnika są mierzone przez różnicowe przetworniki odbicia podczerwieni po nosowej stronie każdego oka. Ponieważ tarcze laserowe poruszają się wraz z głową, zagłówki nie są wymagane. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

Protocol

Lokalna komisja bioetyczna zatwierdziła to badanie i uzyskano od uczestników świadomą zgodę, jak opisano poniżej w sekcji 1.

1. Zgoda uczestnika

1. Przekaż uczestnikom arkusz informacyjny, który szczegółowo wyjaśnia, co będzie obejmować sesja testowa.
2. Po tym, jak uczestnicy będą mieli możliwość przeczytania i omówienia wszelkich pytań, wątpliwości lub innych kwestii związanych z ich udziałem w badaniu, zapoznaj się z nimi przez formularz zgody, wyjaśniając każdy punkt formularza zgody i dając im możliwość zadawania wszelkich pytań, które mogą się mieć. Poproś uczestnika o wypełnienie formularza.

2. Ustawianie sakkadometru

1. Umieść urządzenie na głowie pacjenta, zabezpieczone regulowanym elastycznym paskiem i spoczywające na grzbiecie nosa. Ponieważ bodźce poruszają się dokładnie wraz z głową, nie jest konieczne zagłówek, a urządzenie jest wygodne w noszeniu.
2. Poproś pacjenta, aby usiadł w odległości 1,5 m od płaskiego, matowego ekranu.
3. Upewnij się, że oświetlenie otoczenia jest przyciemnione, aby bodźce (czerwone punkty świetlne) były wyraźnie widoczne.

3. Nagrywanie sesji sakkadowej

Uwaga: Jako przykład opisany jest tutaj standardowy protokół, który testuje zarówno protekady, jak i antysakkady ⁸. Protokół ten składa się z pięciu bloków: 60 prosakad, 40 antysakad x 3 i 60 prosakad z przerwą 1 minuty między blokami. Sesja trwa około 40 minut.

1. Ustaw sakkadometr tak, aby dla każdej próby centralny cel fiksacji był wyświetlany przez losowy okres początkowy 1,0 - 2,0 sekundy, po czym jest gaszony i pojawia się jeden z celów peryferyjnych, losowo w prawo lub w lewo ⁹,
   Uwaga: Trzy cele to plamki czerwonego światła wyświetlane na ekranie przed uczestnikiem (patrz 2.2) przez lasery o małej mocy wbudowane w sakkadometr. Sakkadometr automatycznie włącza i wyłącza lasery, aby wyświetlić/zgasić cele w wymaganej kolejności.
2. Poinstruuj uczestnika, że test składa się z pięciu bloków z jednominutową przerwą między blokami.
3. Przed pierwszym blokiem poinstruuj uczestnika, aby poruszał oczami tak szybko i dokładnie, jak to możliwe, aby podążać za czerwoną kropką skaczącą ze środka na jedną lub drugą stronę i poinstruuj go, aby zrobił to 60 razy.
4. Ustaw sakkadometr tak, aby wygenerował sekwencję 60 prób. Naciśnij przycisk na sakkadometrze, aby rozpocząć pierwszy blok prób (prosakad).
5. Po zakończeniu pierwszego bloku pozostaw minutę przerwy przed drugim blokiem. Zresetuj sakkadometr, aby wygenerować sekwencję 40 prób, a pod koniec jednominutowej przerwy poinstruuj uczestnika następnego bloku, aby poruszał oczami tak szybko, jak to możliwe w kierunku przeciwnym do czerwonej kropki i wyjaśnij, że będzie musiał to zrobić 40 razy. Rozpocznij drugi blok prób (antysakady).
6. Po zakończeniu drugiego bloku pozostaw kolejną 1 minutę przerwy, powtórz instrukcję z kroku 3.5 i rozpocznij trzeci blok prób (antysakkady).
7. Po zakończeniu trzeciego bloku pozostaw kolejną 1 minutę przerwy, powtórz instrukcję z kroku 3.5 i rozpocznij czwarty blok prób (antysakkady).
8. Po zakończeniu czwartego bloku pozostaw kolejną 1-minutową przerwę i wyjaśnij, że w ostatnim bloku testów poproś uczestników, aby poruszali oczami tak szybko i dokładnie, jak to możliwe, aby podążać za czerwoną kropką przeskakującą ze środka na jedną lub drugą stronę, dokładnie tak, jak zrobili to w pierwszym bloku.
9. Zresetuj sakkadometr, aby wygenerować sekwencję 60 prób i rozpocznij ostatni blok prób (prosakad).

Rysunek 2. Zadania związane z ruchem gałek ocznych. Schematyczna ilustracja przedstawiająca dwa przykłady zadań sakkadowych. Ciągła niebieska plamka reprezentuje cel, a kropkowane niebieskie kółko reprezentuje obszar fiksacji. LEFT pokazuje zadanie prosakkadowe, w którym badany jest proszony o spojrzenie w kierunku celu. PO PRAWEJ pokazuje antysakadę, w której badany jest proszony o odwrócenie wzroku od bodźca wizualnego. Wymaga to zahamowania bardziej naturalnej reakcji prosakkady i wytworzenia sakkady w przeciwnym kierunku. Kliknij tutaj, aby zobaczyć większą wersję tego rysunku.

4. Ustawienia głębokiego stymulatora mózgu

Uwaga: Dla uczestników z głębokimi stymulatorami mózgu przeprowadzamy dotychczasowe testy z systemem stymulatorów działającym normalnie, tzn. uzyskano zestaw danych 'po stymulacji'. Testy należy teraz powtórzyć przy wyłączonym systemie stymulatora (dla zdrowych uczestników kontrolnych bez systemów DBS ta sekcja nie będzie miała zastosowania).

1. Wyłącz system DBS. Robi to przeszkolony personel kliniczny. Odczekaj 30 minut przed testem.
2. Powtórz badanie sakkadowe (kroki 3.2 - 3.9), aby uzyskać pełny zestaw danych "poza stymulacją".
3. Ponownie włącz system DBS (również w tym przypadku powinien to zrobić odpowiednio przeszkolony personel kliniczny).

5. Analiza danych

Uwaga: Dla uczestników z głębokimi stymulatorami mózgu przeprowadzaj dotychczasowe testy z systemem stymulatorów działającym normalnie, tj. uzyskano zestaw danych "po stymulacji". Testy należy teraz powtórzyć przy wyłączonym systemie stymulatora (dla zdrowych uczestników kontrolnych bez systemów DBS ta sekcja nie będzie miała zastosowania).

1. Pobierz surowe dane z sakkadometru do komputera w celu analizy.
2. Użyj oprogramowania sakkadometru, aby wykluczyć sakkady zniekształcone przez mrugnięcia i ruchy głowy oraz obliczyć zmienne, w tym opóźnienia sakkadowe, prędkości szczytowe i amplitudy.
   Uwaga: Zapisy zanieczyszczone nadmiernymi ruchami głowy lub mrugnięciami są automatycznie usuwane przez oprogramowanie.
   1. Usuń sakkady z opóźnieniem mniejszym niż 80 ms lub większym niż 1 000 ms.
      Uwaga: Opóźnienie sakkady jest obliczane automatycznie przy użyciu algorytmu wykrywania sakkad na podstawie prędkości i przyspieszenia. Początek sakkady określa się jako punkt, w którym prędkość oka przekracza próg 5 stopni/sek.

Results

Rysunek 3 pokazuje przykład torkadowych trajektorii ruchu gałek ocznych od pacjenta z chorobą Parkinsona z wszczepionym systemem DBS jądra podwzgórzowego. Dwa wykresy przedstawiają protekady pacjenta z wyłączonym i włączonym systemem stymulatora (wykres dolny). Każdy ślad na wykresach pokazuje trajektorię pojedynczej sakkady, tj. jak zmienia się pozycja oka w stopniach od linii środkowej (oś y) w funkcji czasu (oś x). Zarówno sakkady w lewo, jak i w prawo są poka...

Discussion

Najważniejszym czynnikiem w uzyskaniu dobrej jakości danych sakkadowych jest upewnienie się, że instrukcje przekazywane uczestnikowi są jasne i precyzyjne. Na przykład, jeśli instrukcje dotyczące zadania antysakkadowego nie są całkowicie jasne, uczestnik prawdopodobnie zamiast tego wykona proskady. Nagrania mogą również ulec zniszczeniu, jeśli uczestnik nie widzi wyraźnie bodźców lub sakkadometr nie jest w stanie dokładnie ocenić pozycji oczu. Tak więc, jeśli dane wydają się być niskiej jakości, eksperymentator powinien ...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Urządzenie do sakkadometru	Ober Consulting Poland
Komputer z oprogramowaniem środowiska
, miernik opóźnień do pobierania surowych danych z sakkadometru